Présentation mémoire m2 scaf

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  • PAVM, BMR, Muco, neutropéniques, PNA femme jeune
  • Modèle de variabilité inter individuel proportionnelle sans covariance
    Modèle d’erreur proportionnel
    Absorption ordre 1
    Elimination ordre 1
  • L’axe des abscisse représente le temps et les ordonnées la concentration
    On voit ici les prédictions (lignes) et les observations (ronds) pour la voie IV (rouge) et la voie orale (bleue)
    Standardisées pour une dose quotidienne médiane de 800mg IV et 1500mgPO
    Ces droites passent bien au milieu des points
  • Effets fixes
    Effets aléatoires
  • Le graphique diagnostique de gauche montre les concentrations observées en fonction des concentrations prédites par le modèle de population. Ils sont majoritairement répartis le long de la droite d’identité. Certains points sont aberrants qui prédominent dans les valeurs observées hautes et peuvent correspondre à un défaut du modèle/à des imprécisions dans le processus de recueil des données (erreur résiduelle) ou à une variabilité inter individuelle (disparaissent sur graph DV/IPRED)
    Graph PC-VPC : Le modèle reproduit correctement la tendance principale et la variabilité observée des données en fonction du temps.
  • Présentation mémoire m2 scaf

    1. 1. Modélisation chez l’adulte de la pharmacocinétique de la Ciprofloxacine à partir de données de suivi thérapeutique SCAF 08 octobre 2015 Officience Olivier Mangin EA7323 Evaluation thérapeutique et pharmacologie périnatale et pédiatrique Service de pharmacologie de l’hôpital Cochin
    2. 2. Ciprofloxacine Anti-infectieux Large spectre & faible barrière génétique Patients graves, fragiles, polymédiqués Grande variabilité PK1: pour une dose de 1 mg/kg AUC0-24h = 3.45 (0.89–16.11) mg/L.h Cible PD connue : AUC0-24h/CMI >1252 1. Pea et al 2006 2. Forrest et al AAC 1993
    3. 3. Aux posologies actuelles, atteint-on des expositions suffisantes chez les patients adultes? Qu’en est-il des insuffisants rénaux?  Un modèle PK était nécessaire chez l’adulte Problématiques et objectifs
    4. 4. Méthodologie 1. Dosage de la cipro par HPLC-UV/Fluo 2. Modélisation par PK pop – 77 patients non dialysés provenant de 3 CHU – 173 dosages 3. Identification des s/s groupes sur/sous dosés 4. Simulation – Posologies recommandées – Nouvelles posologies
    5. 5. Courbe moyenne Ѳ Erreur résiduelle ε, σ² 0 2 4 6 8 10 12 0.00.51.01.52.02.53.0 Sujet i Paramètres individuels Ka i , CL i Vd i Pour le patient i au temps j : ε ij = Cobs ij - Cpred ij Proportionnel : ε ij → N (0,σ²x C(θi, tj)) Paramètres d’un sujet « moyen » Ka , Cl , Vd Temps après administration (h) Concentrationsdumédicament,(mg/L) La pharmacocinétique de population Variabilité inter- individuelle η ,ω² Pour le patient i : θi = μ x e ηi ηi → N (0,ω²)
    6. 6. Médiane Range Age 57 18-96 Poids 63,7 38-111 Dose/Kg/j 23,3 4,88-51,14 n % Sexe Hommes 50 64 Femmes 27 36 Fonction rénale >60mL/min 50 65 30-60mL/min 19 25 <30mL/min 8 10 Voie IV 14 19 PO 63 81 Réanimation 8 10 Caractéristiques de la population
    7. 7. Modélisation Modèle bi-compartimental Intestin Compartiment central Compartiment périphérique ka Q CL V1 V2 IV PO VII exponentielle Erreur proportionnelle
    8. 8. Résultats Concentrations standardisées observées et prédites en fonction de la voie d'administration 0 5 10 15 20 0.20.51.02.05.010.020.0 Temps (h) Concentration(mg/L) IV 400 mg x2/j PO 750 mg x2/j Tmax =1 (0,8-1,3) T1/2β = 4,84 (2,22-12,71)
    9. 9. Paramètre Médiane RSE% θKa (h-1) 0,522 31 θCl (L/h) 33,5 23 θVc (L) 42,9 32,6 θVp (L) 168 39,6 θQ (L/h) 42,9 40,9 θBiodisp (%) 51,2 23 θCockcroft 0,636 17,6 θRéanimation 0,588 25,9 θSexe 0,759 12,1 ωCl 0,437 21,4 σProp 0,433 15,1 Paramètres du modèle 69 +/- 72 28,6 +/- 5,71 174,3 +/- 32 1 Drusano et al AAC 1986 1 2 Drusano et al AAC 1986 2
    10. 10. Graphique diagnostique & PC-VPC 0 2 4 6 8 10 05101520 PRED DV Intpt -0.239, Slope 1.21, r 0.774 10 Intpt -0.239, Slope 0.212, r 0.209 0 2 4 6 8 10 -20246 PRED WRES Intpt 0.365, Slope -0.0989, r -0.108 6 Intpt -0.14, Slope 0.0592, r 0.245 . 0.5 15.0 07 Hour CPmg/L
    11. 11. 020406080100 Probabilité d'atteindre la cible (PTA) pour les posologies recommandées chez l'adulte CMI (mg/L) ProbabilitéAUC0-24/CMI>125(%) 0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4 CMI critique S CMI critique R
    12. 12. 020406080100 Probabilité d'atteindre la cible (PTA) pour les posologies recommandées chez l'adulte CMI (mg/L) ProbabilitéAUC0-24/CMI>125(%) 0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4 CMI critique S CMI critique R
    13. 13. • Exposition insuffisante en IV comme en PO • Exposition la plus importante pour une administration IV • Pas de donnée de toxicité pour une dose supérieure aux recommandations 400 mg x 3 en IV • Exposition de référence : celle obtenue avec 400 mg x 3 en IV >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 recommandations IV AUC[0-24h](mg.h/L) 1200mg/j 800mg/j 400mg/j >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 recommandations PO AUC[0-24h](mg.h/L) 1500mg/j 500mg/j 500mg/j50100150 propositions IV AUC[0-24h](mg.h/L) 1200mg/j 600mg/j 600mg/j 50100150 propositions PO AUC[0-24h](mg.h/L) 3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 recommandations IV 1200mg/j 800mg/j 400mg/j >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 recommandations PO AUC[0-24h](mg.h/L) 1500mg/j 500mg/j 500mg/j 50100150 propositions IV 1200mg/j 600mg/j 600mg/j 50100150 propositions PO AUC[0-24h](mg.h/L) 3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j
    14. 14. >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 recommandations IV AUC[0-24h](mg.h/L) 1200mg/j 800mg/j 400mg/j >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 recommandations PO AUC[0-24h](mg.h/L) 1500mg/j 500mg/j 500mg/j50100150 propositions IV AUC[0-24h](mg.h/L) 1200mg/j 600mg/j 600mg/j 50100150 propositions PO AUC[0-24h](mg.h/L) 3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 recommandations IV 1200mg/j 800mg/j 400mg/j >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 recommandations PO AUC[0-24h](mg.h/L) 1500mg/j 500mg/j 500mg/j 50100150 propositions IV 1200mg/j 600mg/j 600mg/j 50100150 propositions PO AUC[0-24h](mg.h/L) 3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j • Exposition insuffisante en IV comme en PO • Exposition la plus importante pour une administration IV • Pas de donnée de toxicité pour une dose supérieure aux recommandations 400 mg x 3 en IV • Exposition de référence : celle obtenue avec 400 mg x 3 en IV
    15. 15. >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 recommandations IV AUC[0-24h](mg.h/L) 1200mg/j 800mg/j 400mg/j >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 recommandations PO AUC[0-24h](mg.h/L) 1500mg/j 500mg/j 500mg/j50100150 propositions IV AUC[0-24h](mg.h/L) 1200mg/j 600mg/j 600mg/j 50100150 propositions PO AUC[0-24h](mg.h/L) 3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 recommandations IV 1200mg/j 800mg/j 400mg/j >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 recommandations PO AUC[0-24h](mg.h/L) 1500mg/j 500mg/j 500mg/j 50100150 propositions IV 1200mg/j 600mg/j 600mg/j 50100150 propositions PO AUC[0-24h](mg.h/L) 3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 0501001 AUC[0-24h](mg.h/L) >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 0501001 AUC[0-24h](mg.h/L) >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 propositions IV AUC[0-24h](mg.h/L) 1200mg/j 600mg/j 600mg/j >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 propositions PO AUC[0-24h](mg.h/L) 3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j 400 1 2 3 >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 0501001 >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 0501001 AUC[0-24h](mg.h/L) >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 propositions IV 1200mg/j 600mg/j 600mg/j >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 propositions PO AUC[0-24h](mg.h/L) 3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j 400mg x3/j 1 2 3
    16. 16. >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 recommandations IV AUC[0-24h](mg.h/L) 1200mg/j 800mg/j 400mg/j >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 recommandations PO AUC[0-24h](mg.h/L) 1500mg/j 500mg/j 500mg/j50100150 propositions IV AUC[0-24h](mg.h/L) 1200mg/j 600mg/j 600mg/j 50100150 propositions PO AUC[0-24h](mg.h/L) 3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 recommandations IV 1200mg/j 800mg/j 400mg/j >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 recommandations PO AUC[0-24h](mg.h/L) 1500mg/j 500mg/j 500mg/j 50100150 propositions IV 1200mg/j 600mg/j 600mg/j 50100150 propositions PO AUC[0-24h](mg.h/L) 3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 0501001 AUC[0-24h](mg.h/L) >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 0501001 AUC[0-24h](mg.h/L) >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 propositions IV AUC[0-24h](mg.h/L) 1200mg/j 600mg/j 600mg/j >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 propositions PO AUC[0-24h](mg.h/L) 3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j 400 1 2 3 >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 0501001 >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 0501001 AUC[0-24h](mg.h/L) >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 propositions IV 1200mg/j 600mg/j 600mg/j >60mL/min 30-60mL/min <30mL/min 050100150 propositions PO AUC[0-24h](mg.h/L) 3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j 400mg x3/j 1 2 3
    17. 17. 020406080100 Probabilité d'atteindre la cible (PTA) pour les posologies proposées chez l'adulte CMI (mg/L) ProbabilitéAUC0-24/CMI>125(%) 0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4 CMI critique S CMI critique R
    18. 18. 020406080100 Probabilité d'atteindre la cible (PTA) pour les posologies proposées chez l'adulte CMI (mg/L) ProbabilitéAUC0-24/CMI>125(%) 0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4 CMI critique S CMI critique R +15%
    19. 19. 020406080100 Probabilité d'atteindre la cible (PTA) pour les posologies proposées chez l'adulte CMI (mg/L) ProbabilitéAUC0-24/CMI>125(%) 0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4 CMI critique S CMI critique R +15%
    20. 20. 020406080100 Probabilité d'atteindre la cible (PTA) pour les posologies proposées chez l'adulte CMI (mg/L) ProbabilitéAUC0-24/CMI>125(%) 0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4 CMI critique S CMI critique R +15%
    21. 21. Conclusions PK • Biodisponibilité plus faible qu’attendue • Covariables sur la clairance – Fonction rénale – Hospitalisation en réanimation – Sexe • Forte variabilité interindividuelle • Possibilité de modéliser sur les données de TDM
    22. 22. Conclusions PD 1. Faire des dosages + CMI 2. Risque d’échec clinique avec des germes S 3. Modifier les posologies recommandées ?  Jusqu’où peut on augmenter les doses ?

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