El documento describe los principales fármacos antifúngicos disponibles, incluyendo anfotericina B, formulaciones lipídicas de anfotericina B, triazoles como fluconazol e itraconazol, y equinocandinas como caspofungina. Anfotericina B y sus formulaciones lipídicas actúan uniéndose al ergosterol de la membrana fúngica, mientras que otros fármacos inhiben enzimas involucradas en la síntesis de componentes de la pared celular fúngica. Estos fárm

1. FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS
El tratamiento antifúngico ha sufrido una radical transformación a lo largo de los últimos años.
Durante mucho tiempo, este tratamiento ha sido propiedad exclusiva de los fármacos anfotericina
B y 5-fluorocitosina (flucitosina, 5-FC), los cuales eran tóxicos y resultaban difíciles de utilizar. En la
actualidad, el tratamiento de las micosis ha evolucionado gracias a la introducción de nuevos
fármacos con actividad sistémica y nuevas formulaciones de compuestos anteriores que aportan
una eficacia comparable, si no superior, y una toxicidad significativamente menor.
El capítulo actual revisará los fármacos antifúngicos disponibles, tanto sistémicos como tópicos
(tabla 1). Se describirán diversos aspectos, como su espectro, su potencia, su modo de acción y sus
indicaciones clínicas de utilización como agentes terapéuticos. Asimismo, se explicarán los
mecanismos de resistencia y los métodos de determinación in vitro de la sensibilidad y la
resistencia de los hongos a los compuestos comercializados.
La terminología empleada se resume en el cuadro 1 y la figura 1.
ANTIFÚNGICOS CON ACTIVIDAD SISTÉMICA
POLIENOS
Anfotericina B y sus formulaciones lipídicas son antifúngicos del grupo de los macrólidos polienos
y se emplean en el tratamiento de las micosis graves potencialmente mortales (véase tabla 1).
Otro polieno, nistatina, se emplea como agente tópico. Se ha desarrollado una formulación lipídica
de nistatina de su uso sistémico, si bien se encuentra aún en fase de investigación.
La estructura básica de los polienos se compone de un gran anillo lactónico con una cadena
lipofílica rígida que contiene entre tres y siete enlaces dobles, y una porción hidrofílica flexible
que porta un número variable de grupos hidroxilo (figura 2).
Anfotericina B contiene siete enlaces dobles conjugados y se inactiva por el calor, la luz y los pH
extremos. Presenta una baja solubilidad en agua y no se absorbe por vía oral ni intramuscular.
La formulación convencional de anfotericina B por vía intravenosa es anfotericina B desoxicolato.
El desarrollo de nuevas formulaciones lipídicas de anfotericina B obedeció al propósito de eludir la
nefrotoxicidad asociada a anfotericina B convencional, y estas formulaciones han sustituido a la
forma desoxicolato en muchos casos.
Anfotericina B y sus formulaciones lipídicas llevan a cabo su acción antifúngica por medio, al
menos, de dos mecanismos.
El mecanismo primario implica la unión de este compuesto al ergosterol, el principal esterol de
membrana de los hongos. La unión produce canales iónicos que destruyen la integridad osmótica
de la membrana de la célula fúngica y provocan la pérdida de constituyentes intracelulares y la
muerte celular (figura 3). Anfotericina B se une también al colesterol, el principal esterol de
membrana de las células de mamífero, aunque lo hace con menor afinidad que al ergosterol. La
unión de anfotericina B al colesterol origina la mayor parte de la toxicidad asociada a su
administración en el ser humano.
Otro mecanismo de acción de anfotericina B consiste en el daño directo a nivel de membrana
producido por una cascada de reacciones oxidativas desencadenada por la oxidación del fármaco.
Este proceso podría desempeñar un papel destacado en la rápida actividad antifúngica de
anfotericina B mediada por la generación de radicales libres tóxicos.
El espectro de actividad de anfotericina B es amplio y engloba a la mayoría de las cepas de
Candida, Cryptococcus neoformans, género Aspergillus, los cigomicetos, y los patógenos
dimórficos endémicos (Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum,
Paracoccidioides brasiliensis y Penicillium marneffei) (tabla 2). Algunos hongos, como Aspergillus
terreus, especies pertenecientes al género Fusarium, Pseudallescheria boydii, Scedosporium
prolificans, ciertos patógenos del género Trichosporon y varios dematiáceos pueden ser

2. resistentes a este fármaco. De la misma manera, se ha observado una disminución de la
sensibilidad a anfotericina B en algunas cepas de Candida guilliermondii, Candida glabrata,
Candida krusei, Candida lusitaniae y Candida rugosa. La resistencia a este compuesto se ha
asociado a alteraciones de los esteróles de membrana, generalmente por reducción de la
concentración de ergosterol.
Anfotericina B se distribuye ampliamente en diversos tejidos y órganos, como el hígado, el bazo, el
riñón, la médula ósea y el pulmón. A pesar de que tan sólo alcanza concentraciones insignificantes
en el líquido cefalorraquídeo, el fármaco suele disponer de eficacia en el tratamiento de las
micosis que afectan al sistema nervioso central. Se considera que posee actividad fungicida frente
a casi todos los hongos.
Tabla 1: Fármacos antifúngicos sistémicos y tópicos utilizados actualmente o en fase de desarrollo
Antifúngico Vía Mecanismo de acción Comentarios
Alilaminas
Naftifina Tópica Inhibición de escualeno Terbinafina posee un
Terbinafina Oral, tópica epoxidasa espectro muy amplio y
actúa de forma sinérgica
con otros antifúngicos
Antimetabolitos
Flucitosina Oral Inhibición de síntesis de Se emplea en combinación
ADN y ARN con anfotericina B y
fluconazol; su toxicidad y la
resistencia secundaria son
problemáticas
Imidazoles
Ketoconazol, bifonazol, Oral, tópica Inhibe enzimas lanosterol Ketoconazol tiene un
clotrimazol, econazol, 14-α-desmetilasa espectro relativamente
miconazol, oxiconazol, dependientes de citocromo amplio y se asocia a
sulconazol, terconazol, P-450 problemas de toxicidad
tioconazol
Triazoles
Fluconazol Oral, IV Idéntico a imidazoles, Espectro limitado de
aunque con mayor actividad (levaduras); buena
especificidad de unión a penetración en sistema
diana nervioso central; buena
actividad in vivo; resistencia
primaria y secundaria
observadas en Candida
krusei y Candida glabrata,
respectivamente
ltraconazol Oral, IV Idéntico a imidazoles, Amplio espectro de
aunque con mayor actividad; absorción
especificidad de unión a inconstante; su toxicidad y
enzima diana la resistencia secundaria
son problemáticas
Voriconazol Oral, IV Idéntico a imidazoles, Amplio espectro de
aunque con mayor actividad, incluso levaduras
especificidad de unión a y formas miceliales; activo
enzima diana frente a Candida krusei;
numerosas interacciones
farmacológicas
Posaconazol Oral Idéntico a imidazoles, En fase de investigación
aunque con mayor clínica, amplio espectro, con
especificidad de unión a actividad frente a
enzima diana cigomicetos
Ravuconazol Oral, IV Idéntico a imidazoles, En fase de investigación
aunque con mayor clínica; amplio espectro,
especificidad de unión a con actividad frente a
enzima diana levaduras y formas
miceliales
Equinocandinas
Caspofungina IV Inhibición de síntesis de Se ha aprobado la
Anidulafungina glucanos de la pared celular administración de
Micafungina del hongo caspofungina en el

3. tratamiento de la candidiasis
invasiva y la aspergilosis
invasiva; los restantes
fármacos se encuentran en
fase de investigación
clínica; actividad fungicida
frente a Candida
Polienos
Anfotericina B IV, tópica Se une a ergosterol y Fármaco conocido; amplio
provoca daño oxidativo espectro; tóxico
directo en la membrana
Formulaciones lipídicas IV Idéntico a anfotericina B Amplio espectro; menor
(anfotericina B incluida toxicidad; caro
en un complejo lipídico
o dispersión coloidal,
anfotericina B liposomal)
Nistatina Suspensión oral, Idéntico a anfotericina B Formulación liposomal (IV)
tópica en fase de investigación
Inhibidor de la síntesis
de quitina
Nikomicina Z IV Inhibición de síntesis de Fármaco en fase de
quitina de la pared celular investigación clínica; es
del hongo posible que sea útil en
combinación con otros
antifungicos
Derivados de sordarina Inhibición del factor de Fármaco en fase de
y azasordarina elongación 3 investigación; amplio
Inhibición de síntesis de espectro de actividad,
proteínas incluso frente
a Pneumocystis jiroveci
(carinii)
Otros
Amorolfina Tópica Variados
Butenafina HC Tópica
Ciclopiroxolamina Tópica
Griseofulvina Oral
Haloprogina Tópica
Tolnaftato Tópica
Undecilenato Tópica
Como indicaciones clínicas primarias de anfotericina B cabe citar la candidiasis, la criptococosis, la
aspergilosis, la cigomicosis, la blastomicosis, la coccidioidomicosis, la histoplasmosis, la
paracoccidioidomicosis, la penicilosis por Penicillium marneffei y la esporotricosis. Las
formulaciones lipídicas de
anfotericina B ofrecen un
perfil superior de
eficacia/toxicidad y se
recomiendan
fundamentalmente como
tratamiento de micosis
documentadas sin
respuesta a anfotericina B
convencional o en sujetos
con insuficiencia renal.
Entre los principales
efectos secundarios de
anfotericina B se
encuentran la
nefrotoxicidad y los
efectos relacionados con
Figura 1: Lugares de acción de los antifungicos.

4. la infusión del fármaco, como fiebre, escalofríos, mialgias, hipotensión y broncoespasmos. La
ventaja más importante de las formulaciones lipídicas radica en asociación a
una significativa reducción de los efectos secundarios, en especial en lo que se refiere a la
nefrotoxicidad. La eficacia de estas formulaciones no supera la de anfotericina B convencional y su
coste es notablemente mayor.
Figura 3: Mecanismos de acción de anfotericina B.
CUADRO 1: Terminología
Espectro antifúngico: rango de actividad de un compuesto
antifúngico frente a los hongos. Un antifúngico de amplio
espectro inhibe diversos hongos, como hongos
levaduriformes y formas miceliales, mientras que un
antifúngico de espectro estrecho posee actividad frente a
un número limitado de hongos
Actividad fungostática: nivel de actividad antifungica que
inhibe la proliferación de un microorganismo. Se determina
in vitro al estudiar una concentración estándar del
microorganismo frente a una serie de diluciones del
fármaco antifúngico. La menor
concentración del fármaco que inhiba el crecimiento del
hongo se denomina concentración mínima inhibitoria (CMI)
Actividad fungicida: capacidad de un antifúngico de
destruir un microorganismo in vitro o in vivo. La menor
concentración del fármaco que destruye el 99,9% de la
población estudiada se conoce como concentración
fungicida inhibitoria (CFI)
Combinaciones de antifúngicos: combinaciones de
fármacos antifúngicos que pueden emplearse para: 1)
potenciar la eficacia del tratamiento de una micosis
resistente; 2) ampliar el espectro de un tratamiento
antifúngico empírico; 3) prevenir la aparición de
microorganismos resistentes; y 4) lograr un efecto
sinérgico de destrucción
Sinergia antifungica: combinaciones de fármacos
antifúngicos que poseen una mayor actividad antifungica
cuando se emplean combinados en comparación con la
actividad de cada uno de los compuestos
Antagonismo antifúngico: combinación de fármacos
antifúngicos en las que la actividad de un compuesto
interfiere en la actividad del otro
Bombas de expulsión: familias de transportadores de
fármacos que expulsan de forma activa los antifúngicos
hacia el exterior
de la célula fúngica, con lo que reducen la cantidad de
fármaco intracelular disponible para unirse a su diana
Figura 2: Estructuras químicas de compuestos
representativos de los cinco grupos de antifúngicos.

5. TABLA 2. Espectro y actividad relativa de antifúngicos con actividad sistémica
Microorganismo AMB FC KTZ ITZ FCZ VCZ CAS
Género Candida
C. albicans ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++ ++++
C. glabrata +++ ++++ ++ ++ ++ +++ ++++
C. parapsilosis ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++ +++
C. tropicalis +++ ++++ +++ +++ ++++ ++++ ++++
C. krusei ++ + + ++ 0 ++++ ++++
Cryptococcus ++++ +++ + ++ +++ ++++ 0
neoformans
Género ++++ 0 0 ++++ 0 ++++ +++
Aspergiltus
Género +++ 0 0 + 0 +++ 0
Fusarium
Cigomicetos ++++ 0 0 0 0 0 +
Blastomyces ++++ 0 ++ ++++ + ++++ ++
dermatitidis
Coccidioides ++++ 0 ++ ++++ ++++ ++++ ++
immitis
Histoplasma ++++ 0 ++ ++++ ++ ++++ ++
capsulatum
Penicillium ++++ 0 ++ ++++ ++ ++++
marneffei
Sporothrix ++++ 0 ++ ++++ ++
schenckii
Hongos ++++ + ++ ++++ + ++++ 0
miceliales
dermatiáceos
AMB, anfotericina B; CAS, caspofungina; FC, flucitosina; FCZ, fluconazol; ITZ, itraconazol; KTZ, ketoconazol; VCZ, voriconazol; 0, inactivo
o no recomendado; +, actividad ocasional; ++, actividad moderada con descripciones de resistencia; +++, actividad fiable con resistencia
ocasional; ++++, muy activo, resistencia infrecuente o no descrita.
AZOLES
Los antifúngicos azoles se dividen en dos grupos estructurales: los imidazoles (dos moléculas de
nitrógeno en el anillo azol) y los triazoles (tres moléculas de nitrógeno en el anillo azol) (véase
figura 2). Dentro del grupo de los imidazoles, únicamente ketoconazol posee actividad sistemica.
Todos los triazoles presentan actividad sistemica; en este grupo se incluyen fluconazol, itraconazol
y voriconazol (véase tabla 1). Posaconazol y ravuconazol pertenecen también a esta categoría y se
encuentran en fase de evaluación clínica (tabla 1).
Tanto los imidazoles como los triazoles actúan inhibiendo la enzima lanosterol 14-α-desmetilasa
dependiente del citocromo fúngico P-450 (figura 4). Esta enzima participa en la conversión de
lanosterol en ergosterol y su inhibición altera la síntesis de la membrana celular del hongo.
Dependiendo del microorganismo y el azol administrado, la inhibición de la síntesis de ergosterol
comporta la inhibición de la proliferación de la célula fúngica (fungostático) o bien la muerte
celular (fungicida).
En general, los azoles presentan actividad fungicida frente a hongos levaduriformes, como las
levaduras del género Candida y C. neoformans; sin embargo, itraconazol, voriconazol, posaconazol

6. y ravuconazol parecen actuar de manera fungicida frente a hongos pertenecientes al género
Aspergillus.
Ketoconazol es una molécula lipofílica por vía oral del grupo de los imidazoles. Su espectro de
actividad engloba los patógenos dimórficos endémicos, el género Candida, C. neoformans y
especies del género Malassezia, si bien posee generalmente una actividad inferior que los
antifúngicos pertenecientes a la clase de los imidazoles (véase tabla 2). Este fármaco tiene una
actividad variable frente a P. boydii y una actividad escasa o nula frente a los cigomicetos, el
género Aspergillus, S. prolificans y ciertas especies del género Fusarium.
La absorción de ketoconazol por vía oral es inconstante y requiere un pH gástrico ácido. Su
lipoficidad garantiza su
penetración y concentración en
los tejidos adiposos y los exudados
purulentos; no obstante, su
elevado grado de asociación a
proteínas (>99%) dificulta su
penetración en el sistema nervioso
central.
Ketoconazol puede provocar
diversos efectos secundarios
graves, como gastrotoxicidad,
hepatotoxicidad, náuseas, vómitos
y exantema. Las dosis elevadas
comportan la aparición de efectos
secundarios endocrinos como
consecuencia de la reducción de
las concentraciones de
testosterona y cortisol.
FIGURA 4. Ruta metabólica de síntesis de ergosterol que indícalos
pasos de inhibición por antifúngicos pertenecientes a las alilaminas, los
azoles o los polienos.
Las indicaciones clínicas de ketoconazol son limitadas debido a la existencia de otros fármacos de
mayor potencia y menor toxicidad. En el mejor de los casos, constituye un fármaco de segunda
línea en el tratamiento de las formas no meníngeas ni potencialmente mortales de la
histoplasmosis, la blastomicosis, la coccidioidomicosis y la paracoccidioidomicosis en sujetos
inmunocompetentes. Igualmente, puede emplearse como tratamiento de la candidiasis
mucocutánea y la esporotricosis linfocutánea.
Fluconazol es un triazol de primera generación caracterizado por una excelente biodisponibilidad y
una baja toxicidad.
Se emplea de forma frecuente y posee actividad frente a la mayoría de las especies del género
Candida, C. neoformans, los dermatofitos, el género Trichosporon, Histoplasma capsulatum,
Coccidioides immitis, y Paracoccidioides brasiliensis (véase tabla 2). Dentro del género Candida, se
ha observado una reducción de la sensibilidad en C. krusei y C. glabrata. La primera especie
presenta una resistencia intrínseca a fluconazol, mientras que las infecciones por la segunda se
pueden tratar de forma satisfactoria utilizando dosis elevadas de este compuesto (p. ej., 800
mg/día). Puede aparecer resistencia cuando se emplea como tratamiento de la histoplasmosis; el
fármaco dispone de una actividad limitada frente a Blastomyces dermatitidis. Fluconazol carece de
actividad frente a los patógenos de los géneros Aspergillus y Fusaríum, y a los cigomicetos.
Fluconazol es una molécula soluble en agua cuya administración se efectúa por vía oral o
intravenosa. Su grado de asociación a proteínas es bajo y se distribuye a todos los órganos y

7. tejidos, entre ellos el sistema nervioso central. Son infrecuentes los efectos secundarios graves,
como la dermatitis exfoliativa o la insuficiencia hepática.
Fluconazol desempeña una destacada función en el tratamiento de la candidiasis, la criptococosis
y la coccidioidomicosis como consecuencia de su baja toxicidad, facilidad de administración y
actividad fungostática frente a la mayoría de los hongos levaduriformes. Se administra como
tratamiento primario de la candidemia y la candidiasis mucocutánea, además de como profilaxis
en ciertas poblaciones de alto riesgo.
Se usa como tratamiento de mantenimiento de la meningitis criptocócica en sujetos aquejados de
SIDA y constituye el fármaco de elección en el tratamiento de la meningitis por Coccidioides
immitis. Por otra parte, es un fármaco de segunda línea frente a la histoplasmosis, la blastomicosis
y la esporotricosis.
Itraconazol es un triazol lipofílico que puede administrarse por vía oral en cápsula o solución o
bien por vía intravenosa.
Posee un amplio espectro de actividad antifúngica que cubre el género Candida, C. neoformans,
género Aspergillus, los dermatofitos, los hongos miceliales dermatiáceos, P boydii, Sporothrix
schenckii y los patógenos dimórficos endémicos (véase tabla 2). Dispone de actividad frente a
algunas, aunque no todas, cepas resistentes a fluconazol de C. glabrata y C. krusei.
Se han descrito algunas cepas de Aspergillus fumigatus resistentes a itraconazol, aunque son
infrecuentes. Los cigomicetos, Fusaríum y S. prolificans son resistentes a este fármaco.
Al igual que sucede en el caso de ketoconazol, la absorción oral de itraconazol es inconstante y
precisa de un pH gástrico ácido. La absorción se potencia cuando la solución oral se administra
en ayunas. Itraconazol se caracteriza por un alto grado de unión a proteínas; presenta actividad
fungostática frente a los hongos levaduriformes y actividad fungicida frente al género Aspergillus.
No se ha evaluado adecuadamente la eficacia de este antifúngico en el tratamiento de la
candidiasis hematógena, aunque resulta de utilidad en el tratamiento de las formas cutánea 3'
mucosa de la candidiasis. Se ha administrado de manera frecuente en el tratamiento de las
infecciones dermatofíticas y es el fármaco de elección frente a la esporotricosis linfocutánea y las
variantes sin afectación meníngea ni potencialmente mortales de la histoplasmosis, la
blastomicosis y la paracoccidioidomicosis.
Puede ser útil frente a la coccidioidomicosis no meníngea, como tratamiento de mantenimiento
de la meningitis criptocócica, y frente a algunas formas de feohifomicosis (véase tabla 2). Se
considera un fármaco de segunda línea frente a la aspergilosis invasiva, aunque carece de utilidad
como tratamiento de infecciones causadas por hongos pertenecientes al género Fusaríum, los
cigomicetos o S. prolificans.
A diferencia de lo observado en el caso de fluconazol, las interacciones farmacológicas son
frecuentes en el caso de itraconazol. La hepatotoxicidad grave es un efecto secundario
infrecuente, al igual que otras reacciones adversas, como la intolerancia gastrointestinal,
hipopotasemia, edema, exantema y elevación de las transaminasas.
Voriconazol es un nuevo triazol de amplio espectro con actividad frente a algunas especies del
género Candida, C. neoformans, género Trichosporon, género Aspergillus, género Fusaríum, los
hongos dermatiáceos y los patógenos dimórficos endémicos (véase tabla 2). En lo que se refiere al
género Candida, voriconazol dispone de actividad frente a C. krusei y la mayoría, aunque
no todas, de las cepas de Candida albicans y C. glabrata con una menor sensibilidad a fluconazol. A
pesar de que carece de actividad frente a los cigomicetos, es activo frente a los hongos resistentes
a anfotericina B, como Aspergillus terreas, y P. boydii.
Voriconazol se comercializa en formulaciones tanto orales como intravenosas. Su penetración en
el sistema nervioso central y otros tejidos es excelente. Muestra actividad fungostática frente a los
hongos levaduriformes y actividad fungicida frente al género Aspergillus.

8. La indicación primaria de este fármaco es el tratamiento de la aspergilosis invasiva y la candidiasis
masiva. También sena aprobado su administración frente a infecciones causadas por P. boydii y
especies del género Fusarium en pacientes con intolerancia a antifúngicos o aquejados de
infecciones resistentes a estos. Se ha demostrado su eficacia como tratamiento de diversas formas
de candidiasis y ha obtenido resultados satisfactorios como tratamiento de diversas infecciones
causadas por patógenos emergentes o resistentes, como los abscesos cerebrales provocados por
diversos aspergilos y P. boydii.
Aunque alrededor de un 30% de los pacientes sufre alteraciones visuales transitorias, voriconazol
disfruta generalmente de una buena tolerancia. Otros efectos secundarios son diversas anomalías
de las enzimas hepáticas, reacciones cutáneas, y alucinaciones o confusión. Son frecuentes las
interacciones con otros fármacos metabolizados por el sistema enzimático hepático P-450.
EQUINOCANDINAS
Las equinocandinas constituyen una nueva clase muy selectiva de lipopéptidos semisintéücos
(véase figura 2) que inhiben la síntesis 1,3 β-glucanos, unos importantes componentes de la pared
celular del hongo (véase tabla 1 y figura 1). Dado que las células de mamífero no contienen 1,3 β-
glucanos, esta clase de fármacos se asocia a una toxicidad selectiva para los hongos, en los que los
glucanos desempeñan una destacada función en el mantenimiento de la integridad osmótica de la
célula. Además, los glucanos son importantes en los procesos de división y proliferación celular. La
inhibición de la enzima encargada de la síntesis de estas moléculas tiene
una acción fungicida frente a Candida y fungostática frente a Aspergillus. En la actualidad existen
tres equinocandinas en distintas fase de desarrollo (véase tabla 1): se ha autorizado la
administración de caspofungina en pacientes afectados por candidiasis y aspergilosis, mientras
que anidulafungina y micafungina se encuentran en fase de investigación clínica.
El espectro de actividad de las equinocandinas se limita a aquellos hongos en los que los 1,3 β-
glucanos constituyen
el principal
componente de la
pared celular. Como
tales, son activos
frente a los géneros
Candida y Aspergillus,
y muestran una
actividad variable
frente a los hongos
dermatiáceos y los
patógenos dimórficos
endémicos (véase
tabla 2). Carecen de
actividad frente a C.
neoformans, el
género Tiichosporon,
el género Fusarium,
otros hongos
miceliales hialinos y
los cigomicetos.
Mecanismo de acción de la equinocandinas

9. Las equinocandinas presentan una actividad excelente frente a las cepas del género Candida
resistentes a fluconazol.
La resistencia primaria a este grupo de compuestos parece ser infrecuente en las cepas clínicas
pertenecientes a los géneros Candida y Aspergillus.
Las equinocandinas se administran por vía intravenosa y se asocian en un grado elevado a
proteínas (>95%). Se distribuyen a los principales órganos, aunque alcanzan unas concentraciones
bajas en el líquido cefalorraquídeo. Todas las equinocandinas disfrutan de una tolerancia buena y
provocan escasas interacciones farmacológicas.
De las tres equinocandinas enumeradas, tan sólo se ha aprobado la utilización terapéutica de
caspofungina en el ser humano. Se ha autorizado su administración como tratamiento de la
candidiasis invasiva, incluyendo la candidemia, y de pacientes con aspergilosis invasiva resistente a
otros antifúngicos autorizados o de sujetos con intolerancia a estos.
ANTIMETABOLITOS
Flucitosina (5-fluorocitosina, 5FC) es el único antifúngico comercializado que actúa como un
antimetabolito. Se trata de un análogo fluorado de la pirimidina que ejerce una actividad
antifüngica al interferir en la síntesis de ADN, ARN y proteínas en la célula fúngica (véase figura 1).
El fármaco penetra en la célula fúngica a través de una citosina permeasa y se desamina para
transformarse en 5-fluorouracilo (5-FU) en el citoplasma. La molécula de 5-FU se convierte en
ácido 5-fluoro-uridílico, que compite con el uracilo en la síntesis del ARN y da lugar a errores de
codificación en el ARN e inhibición de la síntesis de ADN y proteínas.
El espectro antifúngico de flucitosina se restringe a especies de Candida, C. neoformans,
Saccharomyces cerevisiae y ciertos hongos dermatiáceos (véase tabla 2). Aunque la resistencia
primaria frente a flucitosina es infrecuente en las cepas del género Candida, durante la
monoterapia con flucitosina puede aparecer resistencia tanto en las especies de este género como
en C. neoformans. Este fármaco carece de actividad frente al género Aspergillus, los cigomicetos u
otros hongos miceliales hialinos.
Flucitosina es soluble en agua y presenta una excelente biodisponibilidad cuando se administra
por vía oral. Puede alcanzar unas elevadas concentraciones en suero, líquido cefalorraquídeo y
otros fluidos corporales. Se observan toxicidades importantes, como mielosupresión,
hepatotoxicidad e intolerancia gastrointestinal, cuando sus concentraciones séricas superan 100
µg/ml. Para evitar la toxicidad es importante monitorizar las concentraciones séricas de
flucitosina.
Flucitosina no se administra en monoterapia debido a la tendencia a la aparición de resistencia
secundaria. Se ha demostrado que la combinación de flucitosina con anfotericina B o fluconazol es
eficaz en el tratamiento de la criptococosis y la candidiasis.
ALILAMINAS
El grupo de antifúngicos formado por las alilaminas engloba a terbinañna, la cual posee actividad
sistémica, y naftifina, un compuesto tópico (véase tabla 1). Estos fármacos inhiben la enzima
escualeno epoxidasa, lo que origina una disminución de la concentración de ergosterol y un
aumento de la de escualeno en la membrana celular del hongo (véanse figuras 1 y 4).
Terbinafina es un fármaco antifúngico lipofílico que cuenta con un amplio espectro de actividad
que cubre los dermatofitos, las levaduras del género Candida, Malassezia fúrfur, C. neoformans,
especies de los géneros Trichosporon y Aspergillus, S. schenckii, y Penicillium marneffei (véase
tabla 2). Se comercializa en dos formulaciones, oral y tópica, y alcanza unas altas concentraciones
en los tejidos adiposos, la piel, el cabello y las uñas.
Terbinafina es un tratamiento eficaz de casi todas las formas de dermatomicosis, como la
onicomicosis, y se asocia a un pequeño número de efectos secundarios. Ha demostrado su eficacia
clínica en el tratamiento de la esporotricosis, la aspergilosis y la cromoblastomícosis; por otra

10. parte, ha obtenido unos resultados prometedores como tratamiento de infecciones causadas por
especies de Candida resistentes a fluconazol cuando se combina con este fármaco.
GRISEOFULVINA
Griseofulvina es un compuesto oral que se emplea en el tratamiento de infecciones producidas
por los dermatofitos. Se cree que inhibe la proliferación del hongo mediante su interacción con los
microtúbulos de la célula fúngica, lo que conlleva la inhibición de la mitosis (véanse tabla 1 y figura
1).
Se considera que constituye un fármaco de segunda línea en el tratamiento de las dermatofitosis.
Ciertos fármacos nuevos, como itraconazol y terbinafina, presentan una acción más rápida y
disponen de una eficacia superior. Asimismo, griseofulvina se asocia a diversos efectos
secundarios leves, como náuseas, diarrea, cefalea, hepatotoxicidad, exantema y reacciones
neurológicas.
Antifúngicos tópicos
En la actualidad existe un amplio abanico de preparaciones antifúngicas tópicas para el
tratamiento de las micosis cutáneas y mucosas (véase tabla 1). Se han comercializado
preparaciones tópicas de casi todas las clases de antifúngicos, como los polienos (p. eji,
anfotericina B, nistatina, pimaracina), alilaminas (p. ej., naftifina y terbinafina), y numerosos
imidazoles y fármacos pertenecientes a otros grupos (véase tabla 1). Se dispone de cremas,
lociones, pomadas, polvos y pulverizadores para el tratamiento de las micosis cutáneas y la
onicomicosis, mientras que las infecciones mucosas se tratan más adecuadamente por medio de
suspensiones, comprimidos, pastillas o supositorios.
La elección de un tratamiento tópico o sistémico frente a una micosis cutánea o mucosa suele
depender del estado del paciente y del tipo y extensión de la infección. La mayoría de las
infecciones dermatofíticas cutáneas y la candidiasis oral o vaginal responde al tratamiento tópico,
mientras que la naturaleza resistente de otras entidades, como la onicomicosis o la tina del cuero
cabelludo, suele precisar de un tratamiento sistémico a largo plazo.
Antifúngicos en fase de investigación clínica
Varios antifúngicos se encuentran actualmente en fase de evaluación clínica. Entre estos fármacos
en “fase de investigación” se incluyen algunos con modos de acción conocidos junto a nuevas
clases de antifúngicos, como una formulación liposomal de nistatina, nuevos Mazóles (p. ej.,
posaconazol y ravuconazol), equinocandinas (p. ej., anidulafungina y micafungina), un inhibidor de
la síntesis de quitina (p. ej., nikomicina Z) y derivados de sordarina y azasordarina (véase tabla 1).
Los mecanismos de acción y el espectro de actividad de la nistatina liposomal, los nuevos Mazóles
y las equinocandinas son prácticamente idénticos a los de los fármacos comercializados
pertenecientes a esos grupos (véanse tablas 1 y 2). En cierta medida, los nuevos fármacos de cada
clase ofrecen unos perfiles farmacocinético y farmacodinámico posiblemente más favorables, una
reducción de la toxicidad o las interacciones farmacológicas, o bien una posible mejora de la
actividad frente a algunos patógenos resistentes a los compuestos comercializados hasta ahora.
Por el contrario, los fármacos completamente nuevos, como las sordarinas y las azasordarinas,
interaccionan con una nueva diana, el factor de elongación 2, el cual reviste una enorme
importancia para la síntesis de proteínas. La inhibición de la síntesis de quitina en la pared celular
del hongo por la nikomicina Z supone un novedoso abordaje que podría resultar útil en
combinación con otros inhibidores de la pared celular o la síntesis de la membrana celular. El
desarrollo de fármacos con nuevos mecanismos de acción es una apuesta necesaria, al tiempo que
prometedora, para la evolución de los tratamientos antifúngicos.

11. Combinaciones de fármacos antifúngicos en el tratamiento de las micosis
La elevada mortalidad asociada a las micosis oportunistas ha impulsado el desarrollo de nuevos
antifúngicos, entre los que se encuentran algunos con novedosos mecanismos de acción (véase
tabla 1). Junto a la utilización agresiva de nuevos fármacos antifúngicos, como voriconazol y
caspofungina en monoterapia, la administración de combinaciones basadas en azoles,
equinocandinas y polienos frente a las micosis de tratamiento más complejo, como las infecciones
por hongos miceliales oportunistas, está siendo objeto de un intenso debate.
El fundamento teórico del tratamiento combinado es la posibilidad de obtener un desenlace
clínico superior mediante la administración de combinaciones de antifungicos en comparación con
la monoterapia. El interés en utilizar politerapia antifúngica es especialmente destacado en
aquellas infecciones, como la aspergilosis invasiva, cuya mortalidad asociada es excesiva.
Al plantear un posible tratamiento combinado, el médico ha de perseguir la sinergia y evitar el
antagonismo de los fármacos empleados. La sinergia se alcanza cuando el desenlace obtenido con
la combinación de fármacos es significativamente mejor que el correspondiente a cualquiera de
ellos por separado. De forma inversa, el antagonismo se da cuando la combinación es menos
activa o eficaz que cualquiera de los antifúngicos por separado. En el ámbito del tratamiento
antifúngico existen algunos mecanismos a tener en cuenta en el diseño de una estrategia
combinada eficaz:
1. Inhibición de distintas fases de la misma ruta metabólica. Se trata de un abordaje clásico para
lograr la sinergia de los fármacos antimicrobianos. Un ejemplo es la combinación de terbinafina y
un azol, en la que ambos compuestos actúan sobre la ruta de los esteróles a distintos niveles
(véase figura 4) y provocan la inhibición de la síntesis de ergosterol y la alteración de la membrana
celular del hongo.
2. Aumento de la penetración de un compuesto en la célula como consecuencia de la acción
permeabilizadora del otro en la pared o la membrana celular. La combinación de anfoterícina B
(alteración de la membrana celular) y flucitosina (inhibición intracelular de la síntesis de ácidos
nucleicos) representa un ejemplo conocido de esta interacción.
3. Inhibición del transporte de un fármaco al exterior de la célula gracias a la acción del otro
compuesto. Muchos hongos utilizan bombas de expulsión dependientes de energía con el fin de
expulsar de forma activa los antifungicos. La inhibición de dichas bombas por compuestos como
reserpina se ha asociado a un aumento de la actividad de los azoles frente al género Candida.
4. Inhibición simultánea de distintas dianas de la célula fúngica. La inhibición de la síntesis de la
pared celular por un fármaco como caspofungina acoplada a la alteración de función de la
membrana celular por anfoterícina B es representativa de este tipo de combinación.
Aunque el tratamiento antifúngico combinado resulta atractivo, se asocia a algunas posibles
desventajas. El antagonismo de distintos antifungicos cuando forman parte de un tratamiento
combinado también constituye una posibilidad clara que puede producirse a través de diversos
mecanismos: 1) la acción del primer compuesto comporta una disminución de la diana del
segundo; la acción de los azoles reduce enormemente la concentración de ergosterol en la
membrana celular, el cual es la diana principal de anfoterícina B; 2) la acción de un fármaco
modifica la diana del otro compuesto; la inhibición de la síntesis de ergosterol por los azoles
conlleva la acumulación de esteróles metilados, a los que anfoterícina B se une con una afinidad
menor, y 3) el sitio de la diana de un fármaco puede verse inhibido por el otro compuesto. Las
moléculas lipofílicas, como itraconazol, pueden adsorberse a la pared celular del hongo e inhibir la
unión de anfoterícina B a los esteróles de membrana.
A pesar de estas posibles ventajas y limitaciones, son pocos los datos que respaldan la obtención
de sinergia mediante la administración clínica de diversas combinaciones. De igual modo, aunque

12. el antagonismo puede demostrarse en el laboratorio, no se ha observado un antagonismo
significativo en la clínica al emplear combinaciones de antifungicos.
Al considerar todos los datos analíticos y clínicos de estas combinaciones tan sólo se puede
identificar un número limitado de casos en los que el tratamiento combinado haya obtenido
resultados beneficiosos frente a las micosis invasivas (tabla 3).
Los datos más fiables proceden del tratamiento de la criptococosis, en el que la combinación de
anfotericina B y flucitosina ha demostrado ser beneficioso frente a la meningitis criptocócica. Los
datos relativos a la combinación de flucitosina con fluconazol o anfotericina B con triazoles son
menos convincentes, aunque estas combinaciones también parecen ser beneficiosas en el
tratamiento de la criptococosis.
En general, la candidiasis se trata correctamente con un único fármaco antifúngico, como
anfotericina B, caspofungina o fluconazol; sin embargo, el tratamiento combinado puede ser útil
en ciertos casos. La combinación de anfotericina B y fluconazol es ventajosa en el tratamiento de
la candidemia.
Igualmente, la combinación de terbinafina junto a un azol ha obtenido unos resultados
prometedores como tratamiento de la candidiasis bucofaríngea resistente. La flucitosina
combinada con anfotericina B o algún triazol tiene efectos positivos en la supervivencia y la carga
rústica de la infección en los modelos animales de la candidiasis. En la actualidad, el tratamiento
combinado de esta entidad ha de reservarse a ciertas variantes, como la meningitis, la
endocarditis, la infección hepatoesplénica y la candidiasis recurrente o resistente a la
monoterapia.
TABLA 3 Resumen de posibles combinaciones útiles de antifungicos en el tratamiento de micosis frecuentes
Infección Combinación de antifungicos Comentarios
Candidiasis AMB + FCZ Buenos resultados clínicos en sujetos
AMB + FC aquejados de candidiasis
Resultados clínicos satisfactorios en
pacientes con peritonitis
Criptococosis AMB + FC Buenos resultados clínicos en
AMB + FCZ pacientes con meningitis criptocócica
FC + FCZ Resultados clínicos satisfactorios en
pacientes con meningitis criptocócica
Resultados clínicos satisfactorios en
pacientes con meningitis criptocócica
Aspergilosis AMB + FC Efectos beneficiosos in vivo (modelo
AMB + azoles animal); ningún dato en el ser
AMB + equinocandinas humano
Triazoles + equinocandinas Ningún efecto beneficioso en
modelos animales
Efectos beneficiosos in vivo (modelo
animal); ningún dato en el ser
humano
Efectos beneficiosos in vivo (modelo
animal); ningún dato en el ser
humano
AMB, anfoterícina B; FC, flucitosina; FCZ, fluconazol.
Aunque el tratamiento combinado resulta extremadamente atractivo en el marco de la
aspergilosis invasiva, en este momento no existen datos que respalden su utilización. No se ha
publicado aún ningún ensayo clínico de evaluación del tratamiento combinado frente a este
trastorno. Los estudios in vitro y en modelos animales han arrojado unos resultados variables.

13. Las combinaciones de equinocandinas con azoles o anfotericina B han obtenido desenlaces
favorables. De igual modo, la asociación de anfotericina B a rifampicina parece ser sinérgica.
Los trabajos centrados en flucitosina o rifampicina junto a anfotericina B o azoles se han asociado
a resultados inconsistentes.
A pesar de la necesidad urgente de mejores alternativas terapéuticas frente a la aspergilosis
invasiva, son escasos los indicios sobre la mejora del desenlace asociada al tratamiento
combinado. Este tratamiento debe administrarse de forma cautelosa hasta la publicación de datos
clínicos adicionales.
Mecanismos de resistencia a Los fármacos antifúngicos
A la vista del señalado papel que ocupa el género Candida en la etiología de las micosis invasivas,
no resulta sorprendente que la mayoría de los datos relativos a los mecanismos de resistencia a
los antifúngicos proceda de estudios sobre C. albícans y otras especies de este género. La
comprensión de los mecanismos de resistencia en el género Aspergillus y C. neoformans es más
deficiente y apenas se dispone de información sobre estos mecanismos en otros patógenos
fúngicos oportunistas.
A diferencia de los mecanismos de resistencia a los fármacos antibacterianos, no se ha presentado
ningún indicio que señale la adquisición de resistencia mediante la destrucción o modificación de
los fármacos antifúngicos. De la misma manera, los genes de resistencia antifúngica no se
trasmiten de una célula a otra de modo semejante a lo que sucede en un gran número de genes
de resistencia bacteriana. Se sabe, no obstante, que las bombas de expulsión de múltiples
fármacos, las alteraciones de la diana y la restricción del acceso a la diana del fármaco son algunos
mecanismos importantes de resistencia a los compuestos antifúngicos, de forma análoga a lo
observado en la resistencia a los antibacterianos (tabla 4). En contraposición a las rápidas
aparición y diseminación de multirresistencia de alto nivel registradas en las bacterias patógenas,
la resistencia a fármacos antifúngicos suele desarrollarse de forma progresiva e implica la
aparición de especies con resistencia intrínseca o bien una alteración gradual de las estructuras o
funciones celulares, que se traduce en la adquisición de resistencia frente a un fármaco al que la
célula fúngica se ha expuesto previamente.
TABLA 4. Mecanismos implicados en la aparición de resistencia a antifúngicos en hongos patógenos
Hongo Anfotericina B Flucitosina Itraconazol Fluconazol Caspofungina
Aspergillus • Alteración
fumigatus enzima diana
(14adesmetilasa)
• Disminución de
acumulación de
azoles
Candida albicans Disminución de Pérdida de Sobrexpresión o Mutación del gen
ergosterol actividad mutación de 14 FKS1
Sustitución de permeasa α-desmetilasa
esteróles de Desaparición de Sobrexpresión de
unión a polienos actividad citosina bombas de
Enmascaramiento desaminasa expulsión, genes
de ergosterol Pérdida de CDR y MDR
actividad uracil-
fosforribosil
transferasa
Candida glabrata Alteración o Desaparición de Sobrexpresión de
disminución de actividad bombas de
contenido en permeasa expulsión (genes
ergosterol CgCDR)
Candida krusei Alteración o Expulsión activa Mutación del gen

14. disminución de Reducción FKS1
contenido en afinidad por
ergosterol enzima diana (14
α-desmetilasa)
Candida Alteración o
lusitaniae disminución de
contenido en
ergosterol
Producción de
esteróles
modificados
Cryptococcus Defectos en la
neoformans síntesis de
esteroles.
Reducción del
ergosterol
Producción de
esteroles
modificados
POLIENOS
La resistencia a los polienos, y especialmente a anfotericina B, continúa siendo infrecuente a pesar
de su utilización generalizada durante más de tres décadas. Se ha comunicado la disminución de la
sensibilidad a anfotericina B en cepas de C. lusitanie, C. glabrata, C, krusei, y C. guilliermondii.
Aunque puede observarse una resistencia primaria, la mayor parte de la resistencia a anfotericina
B en las especies de Candida se debe a la exposición previa a esta molécula. De forma global, el
género Aspergillus es sensible a anfotericina B; sin embargo, la especie A. terreus destaca por su
aparente capacidad de resistencia in vitro e in vivo. Se ha descrito la aparición de resistencia
secundaria a anfotericina B en C. neoformans, si bien se trata de un hallazgo infrecuente.
Los mecanismos de resistencia a anfotericina B parecen deberse a modificaciones cuali y
cuantitativas de la célula fúngica. Los mutantes resistentes a anfotericina B del género Candida y la
especie C. neoformans poseen un menor contenido en ergosterol, han sustituido los esteróles de
unión a polienos (p. ej., ergosterol) por otros con menor afinidad por estas moléculas (p. ej.,
fecosterol) o han enmascarado el ergosterolpresente en sus membranas celulares, de modo que
impiden la unión de los polienos a través de diversos factores estéricos o termodinámicos. Se
ignora cuál es el mecanismo molecular de resistencia a anfotericina B; no obstante, el análisis de
los esteroles de distintas cepas pertenecientes al género Candida o a C. neoformans indican que
presentan defectos en los genes ERG2 o ERG3 que codifican las enzimas esterol C-8 isomerasa y la
esterol C-5 desaturasa, respectivamente.
AZOLES
La utilización generalizada de los azoles, en especial de fluconazol, como tratamiento y profilaxis
de las micosis ha originado la aparición de casos de resistencia a este grupo de antifúngicos.
Por suerte, la resistencia primaria a fluconazol es infrecuente en la mayor parte de las especies de
Candida que producen infecciones fúngicas. De las cinco especies de Candida aisladas con una
frecuencia mayor de la sangre de pacientes infectados (a saber, C. albicans, C. glabrata, C.
parapsilosis, C, tropicalis y C. krusei), únicamente C. krusei posee resistencia intrínseca a
fluconazol. En lo que se refiere a las restantes especies, aproximadamente un 10% de las cepas de
C. glabrata presenta resistencia primaria a fluconazol, y menos de un 2% de C. albicans, C.
parapsilosis y C. tropicalis son resistentes a este fármaco. Los nuevos triazoles (voriconazol,

15. posaconazol y ravuconazol) son más potentes que fluconazol frente al género Candida y disponen
de actividad frente a C. krusei y algunas cepas de Candida resistentes a fluconazol; sin embargo, se
ha descrito una intensa correlación positiva entre la actividad de fluconazol y la de otros triazoles,
lo que apunta a la existencia de un cierto grado de reactividad cruzada de los componentes de
este grupo de antifungicos.
Igualmente, la resistencia primaria a fluconazol es infrecuente en las cepas clínicas de C.
neoformans. Se ha referido la resistencia secundaria en cepas procedentes de sujetos con SIDA y
meningitis critpocócica recidivante.
Tan sólo un reducido número de cepas del género Aspergillus es resistente a itraconazol. A
diferencia del género Candida, la reactividad cruzada de itraconazol y los nuevos triazoles no es
completa en estas cepas: se ha descrito la existencia de reactividad cruzada de itraconazol y
posaconazol, pero no voriconazol.
La resistencia a los azoles en el género Candida podría deberse a los siguientes mecanismos: una
modificación de la cantidad o la estructura de las enzimas diana, reducción del acceso del fármaco
a su diana; o alguna combinación de ambos mecanismos.
Por tanto, las mutaciones puntuales del gen (ERG11) que codifica la enzima diana, lanosterol 14 a-
desmetilasa, genera una diana modificada con una menor afinidad por los azoles.
La sobrexpresión de ERG11 produce grandes cantidades de la enzima diana, por lo que su
inactivación requiere la presencia de abundantes moléculas del fármaco en el interior de la célula.
La regulación por aumento de los genes que codifican bombas de expulsión de múltiples fármacos
se traduce en la expulsión activa de los azoles al exterior de la célula fúngica. La regulación por
aumento de los genes que codifican una bomba de expulsión perteneciente a la superfamilia
major facilitator (MDR) confiere resistencia a fluconazol, mientras que la regulación por aumento
de los genes que codifican transportadores con cassette de unión a ATP (CDR) originan resistencia
a varios azoles. Estos mecanismos pueden actuar de forma independiente, secuencial o
simultánea, y crear cepas de Candida con niveles cada vez mayores de resistencia a azoles.
No se han caracterizado detalladamente los mecanismos de resistencia a este grupo de
antimicrobianos en el género Aspergillus como consecuencia del reducido número de cepas con
resistencia comprobada. Al parecer, el aumento de actividad de las bombas de flujo y diversas
alteraciones de la enzima diana 14-α-desmetilasa configuran los mecanismos de resistencia a
itraconazol en las especies de este género.
De manera semejante, la resistencia secundaria a fluconazol en cepas de C. neoformans se ha
asociado a la sobrexpresión de bombas de expulsión MDR y la modificación de la enzima diana.
Asimismo, se ha demostrado que C. neoformans posee una bomba de expulsión de tipo CDR.
EQUINOCANDINAS
Caspofungina, anidulafungina y micafungina disponen de una potente actividad fungicida frente al
género Candida, incluso frente a las cepas resistentes a los azoles. Las cepas clínicas de este
género con una sensibilidad disminuida a las equinocandinas son muy infrecuentes. La creación en
el laboratorio de cepas mutantes de C. albícans con resistencia a caspofungina ha demostrado que
la frecuencia de aparición de estos mutantes es muy baja (1 de 108 células) y parece indicar un
bajo potencial de aparición de resistencia en el marco clínico. De momento no se ha aislado
ninguna cepa clínica perteneciente al género Aspergillus con reducción de la sensibilidad a este
grupo de antifúngicos y tampoco se ha logrado crear cepas resistentes en ningún trabajo de
investigación.
El mecanismo de resistencia a caspofungina que se ha caracterizado en mutantes de C. albicans
generados en el laboratorio se basa en la alteración del complejo enzimático encargado de la
síntesis de glucanos, el cual presenta una sensibilidad notablemente menor a la inhibición por este
fármaco. Estas cepas contienen mutaciones puntuales en el gen FKS1 que codifica una proteína

16. integral de membrana (FKS1), la cual constituye la subunidad catalítica del citado complejo
enzimático. La mutación en FKS1 produce cepas resistentes a todas las equinocandinas, aunque
continúan siendo sensibles a los polienos y los azoles. No se ha detectado ninguna mutación
semejante en el género Aspergillus, aunque el gen FKS1 también desempeña una importante
función en las especies pertenecientes a este género.
FLUCITOSINA
La resistencia primaria a flucitosina es infrecuente en las cepas clínicas pertenecientes al género
Candida o a C. neoformans. Sin embargo, se ha referido la aparición de resistencia secundaria en
especies de Candida y en C, neoformans durante la monoterapia con este fármaco.
La resistencia a flucitosina puede aparecer como consecuencia de una disminución de la captación
del compuesto (pérdida de actividad permeasa) o la desaparición de una actividad enzimática
necesaria para convertir flucitosina en 5-FU (citosina desaminasa) y ácido 5-fluorouridílico (FUMP
pirofosforilasa).
La uracilo fosforribosil transferasa, otra enzima de la ruta de recuperación piridmidinas, también
lleva a cabo una destacada función en la formación de 5-fluorouracilmonofosfato (FUMP) y la
pérdida de su actividad basta para conferir resistencia a flucitosina.
ALILAMINAS
Aunque son posibles los fracasos clínicos durante el tratamiento de las micosis con terbinafina y
naftifina, no se ha logrado demostrar que estén relacionados con la resistencia a estos fármacos.
Se ha observado que la bomba de expulsión de múltiples fármacos CDR1 emplea terbinafina como
sustrato, por lo que podría existir un mecanismo de resistencia a las alilaminas basado en ella.
FACTORES CLÍNICOS QUE INFLUYEN EN LA APARICIÓN DE RESISTENCIA
El tratamiento antifúngico puede fracasar a nivel clínico incluso cuando el fármaco empleado
disponga de actividad frente al hongo causante de la infección. La compleja interacción del
organismo anfitrión, el fármaco y el patógeno fúngico se ve influida por diversos factores, como el
estado inmunitario del anfitrión, la localización y la gravedad de la infección, la presencia de un
cuerpo extraño (p. ej., catéter, injerto vascular), la actividad del fármaco en el foco de la infección,
la dosis y la duración del tratamiento, y el cumplimiento terapéutico. Es preciso recordar que la
presencia de neutrófilos, la administración de fármacos inmunomoduladores, las infecciones
concomitantes (p. ej., por VIH), las intervenciones quirúrgicas, y la edad y el estado nutricional del
sujeto pueden revestir una importancia mayor en el desenlace de la infección que la capacidad del
antifúngico de inhibir o destruir el microorganismo responsable del proceso.
PRUEBAS DE SENSIBILIDAD A ANTIFUNGICOS
Las pruebas de sensibilidad in vitro a los antifúngicos pretenden determinar la actividad relativa de
uno o más fármacos frente al patógeno con el propósito de seleccionar la alternativa terapéutica
más adecuada como tratamiento de la infección. Por tanto, las pruebas de sensibilidad a los
antifúngicos se llevan a cabo por las mismas razones por las que se realizan pruebas con fármacos
antibacterianos. Las pruebas de sensibilidad a antifúngicos permiten: 1) obtener una estimación
fiable de la actividad relativa de dos o más antifúngicos frente al microorganismo estudiado; 2)
determinar la correlación existente con la actividad antifúngica in vivo y predecir el desenlace más
probable del tratamiento; 3) vigilar la aparición de resistencia en una población normalmente
sensible de microorganismos, y 4) predecir el potencial terapéutico de los nuevos fármacos en fase
de investigación.
Los métodos estandarizados de realización de pruebas de sensibilidad a antifúngicos son
reproducibles, precisos y posibles para un laboratorio clínico. En la actualidad, estas pruebas se
utilizan de forma cada vez más frecuente como complemento rutinario al tratamiento de las
micosis. Se han elaborado diversas directrices con el fin de regular la utilización de estas pruebas

17. como complemento de otros estudios analíticos. La aplicación selectiva de las pruebas de
sensibilidad a antifúngicos asociada a la identificación del hongo a nivel de especie es
especialmente útil en las infecciones de tratamiento complejo. Sin embargo, es preciso recordar
que la sensibilidad in vitro del microorganismo causante de la infección al antimicrobiano
representa únicamente uno de varios factores implicados en la probabilidad de éxito del
tratamiento frente a la infección.