Capitulo 30

30
Farmacología de los movimientos anormales.
Fármacos antiespásticos
A. Pazos y J. Pascual

I. PRINCIPIOS GENERALES de la sustancia negra sean fundamentalmente de carácter GABAérgico,
inhibidor, aunque también se han identificado diversos neuropéptidos,
como la sustancia P y los péptidos opioides. Las principales vías desde
Entre las diversas funciones que tienen los ganglios ba- el globo pálido y la sustancia negra hacia el tálamo y el tronco del en-
sales, no todas bien definidas, destaca su capacidad de céfalo son también de carácter GABAérgico. De esta forma, la efe-
controlar la actividad motora; por lo tanto, sus enfer- rencia directa da lugar a un circuito de dos vías inhibidoras consecuti-
medades se expresan por una pobreza de movimientos vas que resulta finalmente en una acción activadora cortical. En cambio,
la vía indirecta genera una acción final inhibidora, debido al circuito in-
con rigidez muscular, síndromes acinético-rígidos, o bien termedio del núcleo subtalámico, que es excitador. Por su parte, las vías
por un exceso de movimientos involuntarios anormales, estrionígricas controlan las neuronas dopaminérgicas de la zona com-
síndromes discinéticos. Entre los síndromes acinético-rí- pacta, ejerciendo así un feedback de control nigro-estrío-nígrico.
gidos se encuentran la enfermedad de Parkinson y los El 1 % de las neuronas del estriado son de naturaleza colinérgica.
Las neuronas colinérgicas estriatales son interneuronas, esto es, no se
diversos tipos de parkinsonismo (sintomático o yatrogé- proyectan. Una parte de estas neuronas al parecer están intercaladas
nico), las atrofias multisistémicas, la parálisis supra-
nuclear progresiva, la enfermedad de Wilson y otras en-
fermedades degenerativas. Los síndromes discinéticos Corteza
comprenden los temblores (no parkinsonianos), las co-
reas, las mioclonías, los tics y las distonías.
?
Glu Tálamo

1. Morfología funcional de los ganglios basales ?
Dentro de la arquitectura de los ganglios basales, es el neoestriado ?
Estriado
(núcleo caudado y putamen) el que recibe la mayor parte de las afe-
rencias que llegan desde diversas áreas y núcleos (fig. 30-1): funda-
mentalmente, de múltiples áreas de la corteza cerebral (prefrontales, SGPA
GABA/OP
motoras y somatosensoriales), de los núcleos talámicos intralaminares
Ac
de la línea media y de la zona compacta de la sustancia negra; entre las TG
restantes aferencias al estriado se encuentran las que provienen de los Pálido e i
núcleos del rafe en el tronco del encéfalo. A su vez, el estriado emite su GABA
información mayoritariamente hacia los núcleos ventrales del tálamo y
GABA Sustancia negra
diversas regiones de la corteza cerebral. Esta información se canaliza a pc
través de la parte interna del globo pálido y la zona reticular de la sus- NST
tancia negra (ambas áreas similares en estructura y función), bien di- DA
GA

rectamente o bien indirectamente realizando una conexión intermedia
BA

pr
en el núcleo subtalámico. Además, la zona reticular de la sustancia ne-
gra proyecta al tubérculo cuadrigémino superior y a la formación reti-
cular. De este modo, la información motórica que nace en áreas corti-
cales es modulada a su paso por el complejo estriopalidal, merced a sus
proyecciones hacia el tálamo y el tronco cerebral, y a las conexiones de
estas estructuras con la corteza motora y con el aparato espinal. Vía corticoespinal
Desde el punto de vista neuroquímico (fig. 30-1), muchas de las fi-
bras corticoestriadas son de naturaleza glutamatérgica y excitadora, Excitadoras Inhibidoras Mixtas
mientras que la naturaleza de las talamoestriadas no se conoce bien. En Ac: colinérgicas GABA: gabérgicas DA: dopaminérgicas
cuanto a la importante aferencia nigroestriada, es de naturaleza dopa- Glu: glutaminérgicas OP: opioides
minérgica y se origina en las neuronas pigmentadas de la zona com-
pacta. El estriado recibe, además, influencias de carácter serotonérgico Fig. 30-1. Conexiones neuroquímicas de los ganglios de la
desde los núcleos del rafe. base. e: globo pálido externo; i: globo pálido interno; NST: nú-
Dada la enorme riqueza del estriado en GABA, no es sorprendente cleo subtalámico; pc: pars compacta; pr: pars reticulata; SGPA:
que las vías eferentes del estriado al globo pálido y a la zona reticular sustancia gris periacueductal; TG: tegmentum.

513

514 Farmacología humana

entre la vía aferente dopaminérgica nigroestriada y la vía eferente Siendo tan complejo el mecanismo de interacción, no es extraño que
GABAérgica del estriado. Se acepta la existencia en condiciones nor- su manipulación (por bloqueo o por estímulo) origine respuestas muy
males de una función contrapuesta y equilibrada entre la actividad do- variadas. Así, la degeneración de la vía dopaminérgica nigroestriatal
paminérgica y la colinérgica, de manera que la disminución de una se provoca la enfermedad de Parkinson. El bloqueo agudo de receptores
acompaña de hiperactividad de la segunda. Pero hay situaciones pato- dopaminérgicos con fármacos antagonistas o la depleción de dopamina
lógicas en las que no ocurre así. La función que el sistema dopaminér- con reserpina, también pueden provocar un cuadro parkinsoniano pero,
gico cumple en el estriado es compleja y no unívoca. Una parte de a veces, origina otras alteraciones motoras, como movimientos disci-
ella se realiza sobre las neuronas colinérgicas intercalares, pero otra néticos. En todas estas situaciones, caracterizadas por la hipofunción
parte se realiza sobre las neuronas espinosas GABAérgicas. de la vía dopaminérgica, existe un componente de hiperactividad coli-
nérgica, que es parcialmente controlado por fármacos anticolinérgicos,
y de otros sistemas aún no caracterizados. En contraposición, la
2. Transmisión dopaminérgica hiperactividad dopaminérgica provoca alteraciones motóricas en
forma, sobre todo, de discinesias que adoptan características muy va-
La neurona dopaminérgica de la sustancia negra tiene un especial riadas. Esta hiperactividad dopaminérgica puede deberse a la pérdida
protagonismo; su lesión provoca una de las alteraciones más caracte- de la actividad inhibidora que ejerce la vía estrío-nígrica sobre la sus-
rísticas, como es la enfermedad de Parkinson. Actúa a dos niveles: en el tancia negra, como sucede en la corea de Huntington. También se puede
estriado mediante la proyección nigroestriada y en la propia sustancia conseguir por un exceso de dopamina o de agonistas dopaminérgicos o
negra a través de colaterales que actúan sobre neuronas dopaminérgi- con un bloqueo prolongado de receptores dopaminérgicos que origina
cas contiguas y otras neuronas de diverso tipo. En el capítulo 15 se des- un fenómeno de hipersensibilidad.
criben las características de la transmisión dopaminérgica y los tipos de
receptores sobre los que actúa.
En la vía nigroestriada humana, los receptores dopaminérgicos tie- 4. Patología de otros sistemas neuroquímicos
nen una localización sobre todo postsináptica, como mediadores de las
acciones del neurotransmisor, y, en menor grado, presináptica en el No se conocen todavía en detalle las peculiaridades neuroquímicas
soma y las terminaciones de las propias neuronas dopaminérgicas, que acompañan a la mayoría de las enfermedades de los ganglios ba-
donde ejercen una función autorreguladora. La localización presináp- sales. Por ello, no se dispone de elementos para tan siquiera esbozar un
tica y postsináptica es independiente del subtipo de receptor. La acción enfoque terapéutico lógico, sino que continúa utilizándose el empirismo
de la dopamina sobre la actividad bioeléctrica de la neurona en el es- o un enfoque estrictamente sintomático.
triado puede ser variada; se han observado respuestas de estimulación
—despolarización y descarga de potenciales—, de inhibición —hiper-
polarización— y mixtas. 5. Posibilidades terapéuticas
De acuerdo con lo expuesto, las principales posibili-
3. Patología del sistema dopaminérgico dades terapéuticas se centran alrededor de la patología
relacionada con el sistema dopaminérgico. En caso de
Algunas de las enfermedades de los ganglios basales cursan con al-
teración morfológica o funcional de la vía dopaminérgica nigroestriada, hipofunción (parkinsonismo) se recurre a la potencia-
pero esta alteración no es elemento exclusivo. En la enfermedad de Par- ción directa o indirecta de la actividad dopaminérgica o
kinson existe una degeneración de los núcleos pigmentados del tronco; a la administración de fármacos anticolinérgicos. En caso
hay, por lo tanto, una lesión degenerativa de esta vía, con pérdida pro- de hiperfunción (corea de Huntington) se dispone de
funda de dopamina en la sustancia negra y el estriado. Gran parte de
los síntomas parkinsonianos se deben a la pérdida de actividad
antagonistas dopaminérgicos o de fármacos depleciona-
dopaminérgica, si bien no aparecen hasta que la pérdida neuronal al- dores de los depósitos de dopamina. En lesiones tóxicas
canza el 80 %. Pero existen también lesiones de neuronas noradrenér- se recurre a neutralizar el tóxico (p. ej., D-penicilamina
gicas y, en algunos casos, de neuronas colinérgicas en áreas como la sus- que quela el Cu de la enfermedad de Wilson). En las
tancia innominada (núcleo basal de Maynert y núcleo de la banda diferentes distonías, discinesias, temblores y diversos ti-
diagonal de Broca) que proyectan a la corteza. Esto explica los sínto-
mas de demencia que se desarrollan tardíamente en algunos enfermos pos de coreas, la terapéutica es, en parte, empírica y sin-
parkinsonianos, emparentándose su evolución con la enfermedad de tomática.
Alzheimer.
En la corea de Huntington, en cambio, una parte de la lesión dege-
nerativa comprende a la vía eferente estrío-nígrica; como consecuencia
disminuye el control del estriado sobre las neuronas dopaminérgicas y II. FARMACOLOGÍA
aparecen síntomas que son interpretados como expresión de la hiper- DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
actividad funcional dopaminérgica.
Los axones dopaminérgicos terminan en distintos tipos de células
estriatales, actuando sobre los diversos receptores dopaminérgicos (v. Como ya se ha comentado, la lesión fundamental en la
cap. 15). La localización de éstos es tanto postsináptica como presi- enfermedad de Parkinson consiste en una degeneración
náptica (autorreceptores) y su distribución anatómica dentro del es- de la vía dopaminérgica nigroestriada. La hipofunción
triado es diferente. Dada la variedad de respuestas que se originan como dopaminérgica es responsable de los síntomas caracte-
resultado de la interacción de la dopamina con sus receptores, y vista
rísticos de la enfermedad, que son el temblor, la rigidez,
la dispersa y variada localización de éstos, es preferible pensar que la
acción de la dopamina no es simple, sino el resultado de un equilibrio la acinesia y las alteraciones posturales. Los receptores
armónico de varios factores: a) el tipo de receptores activados, sean pre- dopaminérgicos estriatales, mayoritariamente postsináp-
sinápticos o postsinápticos; b) el tipo de respuesta resultante de su ac- ticos, pueden estar aumentados en número como meca-
tivación; c) los mecanismos de autorregulación inmediata o tardía que nismo de hipersensibilidad compensadora en los casos
se originan en la propia neurona dopaminérgica, y d) el estado funcio-
nal de los otros sistemas de neurotransmisión de carácter excitador o de enfermedad de Parkinson no tratados farmacológica-
inhibidor, tanto los intrínsecos como los aferentes de otros núcleos y mente, aunque en líneas generales, puede afirmarse que
áreas. se mantienen en concentraciones normales.

30. Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos 515

La causa última de la enfermedad de Parkinson no se SNC, es decir, queda inutilizada para actuar en el cere-
conoce. En este sentido es interesante reseñar la apari- bro. Esto significa que, si se administra sola, hay que em-
ción de un cuadro neurológico similar en su clínica y ana- plear grandes cantidades que se desaprovechan o que in-
tomía patológica a la enfermedad de Parkinson en indi- cluso perjudican.
viduos drogodependientes que habían ingerido de forma La levodopa se convierte en dopamina; ésta es libe-
accidental un derivado tetrahidropiridínico, el MPTP rada de acuerdo con la actividad neuronal correspon-
(N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina). La adminis- diente y activa los receptores dopaminérgicos, post-
tración de esta toxina a primates también origina un cua- sinápticos o presinápticos, que se encuentren a su alrede-
dro parkinsoniano. El descubrimiento de la capacidad tó- dor. Los receptores del tipo D2 al parecer tienen especial
xica del MPTP, además de plantear la posibilidad de una relevancia en los efectos antiparkinsonianos. En la en-
etiología ambiental para algunos casos de enfermedad de fermedad de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas que
Parkinson, ha permitido profundizar en el conocimiento aún sobreviven captan la levodopa y tratan de compensar
de los posibles mecanismos patogénicos. De acuerdo con la actividad perdida; de hecho, los niveles de dopamina
las acciones moleculares de esta toxina, se ha propuesto llegan a normalizarse.
que en la patogenia de la enfermedad de Parkinson po- Como puede penetrar en otros sistemas no dopami-
dría desempeñar un papel relevante la formación de per- nérgicos, la existencia de levodopa y dopamina se ex-
óxidos y otros productos y radicales de oxidación que se tiende a otras estructuras cerebrales y extracerebrales
generan a partir del metabolismo de la dopamina por la que normalmente no contienen dopamina o la contienen
MAO, fundamentalmente del tipo B. Un exceso de di- en menor cantidad. Su acción en estos sitios no será fi-
chos radicales en la sustancia negra, debido a una defi- siológica, sino que dará origen a reacciones adversas. Por
ciente función de los sistemas enzimáticos encargados de el mismo motivo, puede reducir la actividad neuro-
su eliminación, provocaría la lesión tisular responsable química de otros sistemas a cuyo neurotransmisor su-
de la enfermedad. planta (p. ej., los serotonérgicos).
La estrategia terapéutica en la enfermedad de Parkin-
son se basa, fundamentalmente en la potenciación de la
2. Acciones farmacológicas
actividad dopaminérgica central, ya sea directa (levo-
dopa, agonistas y activadores dopaminérgicos) o indi- En el enfermo de Parkinson mejora sobre todo la bra-
recta (inhibidores de la MAO y de la COMT); en cier- dicinesia y la rigidez, y menos el temblor. Esta mejoría en
tos estadios de la enfermedad se recurre también al los síntomas cardinales de la enfermedad se acompaña de
bloqueo de la función colinérgica con anticolinérgicos mayor capacidad para el desarrollo de habilidades mo-
centrales. toras secundarias (expresión facial, escritura, etc.). La
respuesta inicial es variable: llega a ser óptima, consi-
guiendo una recuperación muy notable, en el 75 % de los
A. LEVODOPA pacientes; el resto experimenta cierta mejoría, con la ex-
cepción del 5 % que no mejora en absoluto. Los pacien-
tes sin respuesta corresponden a parkinsonismos de-
Puesto que la dopamina no atraviesa la barrera he-
generativos, diferentes realmente de la enfermedad de
matoencefálica, se recurre al aminoácido precursor in-
Parkinson, como parálisis supranuclear progresiva o atro-
mediato, la levodopa (o L-dopa) que atraviesa la barrera
fias multisistema. Sin embargo, la levodopa no frena el
por transporte facilitado, propio de aminoácidos aromá-
curso de la enfermedad y su eficacia va reduciéndose a lo
ticos. Este transporte es saturable y está sometido a fe-
largo de los años de tratamiento; al cabo de 5 años o más,
nómenos de competencia entre los aminoácidos que lo
cerca de la mitad de los pacientes sufre una pérdida de
utilizan.
eficacia terapéutica o bien experimenta grandes e im-
previsibles oscilaciones horarias en su sintomatología (v.
1. Mecanismo de acción más adelante).
En el aparato cardiovascular, el aumento de dopamina
La levodopa difunde a las neuronas y se convierte en en el tronco cerebral puede ser responsable de la hipo-
dopamina dentro de aquellas que poseen L-aminoácido tensión postural y supina. A nivel periférico, la activación
aromático-descarboxilasa (LAAD) (v. cap. 15). Esta en- de receptores dopaminérgicos situados en terminaciones
zima es relativamente inespecífica y se encuentra en cé- noradrenérgicas inhibe la actividad simpática, pudiendo
lulas de naturaleza y localización diversas. Dentro del originar bradicardia y vasodilatación. Además, en el co-
SNC, se halla presente por lo menos en neuronas dopa- razón estimula los receptores b-adrenérgicos, originando
minérgicas, noradrenérgicas y serotonérgicas, en parti- taquicardia y arritmias, a dosis elevadas (v. cap. 15).
cular en las terminaciones nerviosas. Fuera del SNC, En la zona quimiorreceptora del bulbo, desprovista
existe en las células de la mucosa intestinal, del capilar de barrera hematoencefálica, la estimulación de recep-
cerebral y del hígado; de este modo, el 95 % de la levo- tores dopaminérgicos provoca náuseas y vómitos (v.
dopa administrada se convierte en dopamina fuera del cap. 44).


La acción dopaminérgica sobre la hipófisis produce un Tabla 30-1. Preparados de levodopa con inhibidores de la
aumento de la liberación de hormona de crecimiento, pero LAAD
este efecto es muy poco marcado en los enfermos de Par- Preparado comercial Levodopa (mg) Inhibidor de la LAAD (mg)
kinson.
Madopar 200 Benserazida, 50
Sinemet 250 Carbidopa, 25
3. Inhibidores de la LAAD: Sinemet plus 100 Carbidopa, 25
carbidopa y benserazida Sinemet retard 200 Carbidopa, 50
Sinemet plus retard 100 Carbidopa, 25
Son sustancias relacionadas estructuralmente con sus-
tratos naturales de la enzima LAAD, a la que consiguen
inhibir (fig. 30-2). Al no atravesar ellas mismas la barrera
hematoencefálica, inhiben la LAAD en los tejidos peri-
féricos: mucosa intestinal, hígado, células endoteliales pamina en tejidos periféricos, responsable de algunas de
de los capilares cerebrales; de este modo impiden que la las reacciones adversas (p. ej., náuseas, hipotensión en su
dopa se convierta en dopamina y, en consecuencia, con- componente periférico o acción cardíaca). Como resul-
siguen aumentar la cantidad de dopa que accede al cere- tado de lo expuesto, la administración de levodopa se rea-
bro y en éste se convierte en dopamina. liza siempre combinando la levodopa con la benserazida
Su administración conjunta con levodopa resulta muy en la proporción 4:1 o con carbidopa en la proporción 10:1
ventajosa porque reducen alrededor del 75 % la cantidad y 4:1 (tabla 30-1).
de dopa que debe administrarse, aumentan la semivida
de la levodopa y contribuyen a mantener niveles cere- 4. Características farmacocinéticas
brales más estables. Por todo ello, su administración con-
sigue mayor eficacia clínica, que se manifiesta en una La levodopa se absorbe principalmente en la parte alta
acción más rápida y mayor número de enfermos benefi- del intestino delgado y muy poco en el estómago; éste ac-
ciados. Al mismo tiempo, disminuye la cantidad de do- túa como válvula que regula la velocidad de vaciamiento.
La absorción varía enormemente de unos individuos a
otros, por varias razones: a) por las características de va-
ciamiento; b) por las diferencias en la capacidad de me-
HO HO HO
NH2 tabolización de la levodopa por parte de la LAAD de la
CH2-NH–NH–CO–CH
mucosa gástrica e intestinal y de las bacterias de la luz in-
HO CH2–CH–NH2 HO
testinal, y c) por las características de absorción, ya que
COOH CH2OH utiliza un transportador que puede ser saturado o con el
Levodopa Benserazida que pueden competir otros aminoácidos de la dieta (me-
tionina y triptófano). El tmáx varía entre 1 y 2 horas, y
HO la Cmáx es enormemente variable. Sin inhibidores de la
NH–NH2
CH3 CH3 LAAD, la biodisponibilidad es del 30 % y con ellos au-
HO CH2–C–CH3 O H CH
OH menta 2 o 3 veces. La semivida de eliminación plasmática
II I O
COOH C—N N es muy rápida, de alrededor de 1 hora, pero el efecto far-
N macológico depende de la cantidad de dopamina formada
Carbidopa O
O y actuante en el SNC.
H CH 2 Se utilizan también preparados de levodopa de libera-
N–CH3 I
CH ción lenta o controlada, consistentes en tabletas con ma-
CH3 CH3 trices poliméricas de las que se libera el fármaco por la
acción erosiva de la secreción gástrica o cápsulas cuya ma-
HN Br triz libera por difusión la levodopa con pH ácido. La du-
CH2–S–CH3 ración de la liberación de la levodopa en este tipo de pre-
Bromocriptina
parados oscila entre 2 y 6 horas. Debe tenerse en cuenta
la posible interferencia que sobre la absorción de estos
N–CH2–CH2–CH3
preparados pueden ejercer factores como el nivel de aci-
CH3 dez gástrica, las variaciones en la ingesta de alimentos,
I
CH2CH–N CH2C=CH etc.
I
CH3 El metabolismo de la levodopa se lleva a cabo funda-
HN
mentalmente por descarboxilación. Más del 80 % se
Pergolida Selegilina descarboxila a dopamina (en intestino, hígado, riñón y
capilares), convirtiéndose después en sus principales me-
Fig. 30-2. Estructura de diversos fármacos antiparkinsonia- tabolitos (AHV, DOPAC y 3-metoxitiramina), y una
nos. pequeña parte en noradrenalina y sus metabolitos. Otras


vías metabólicas de la levodopa son: a) metoxilación por cian también movimientos coreicos y distónicos de tronco
la COMT, para convertirse en 3-O-metildopa, la cual y extremidades, coincidiendo con el momento de máximo
puede competir con la levodopa por los sistemas de trans- efecto antiparkinsoniano del fármaco. Si se reduce la do-
porte, siendo su semivida plasmática de unas 15 horas; b) sis de levodopa para disminuir la incidencia de discine-
oxidación para convertirse en dopaquinona, y c) trans- sias, se agrava la sintomatología parkinsoniana, por lo que
aminación por aminotransferasas, tanto de la levodopa el enfermo suele preferir mantener cierto estado disci-
como de la O-metildopa para originar ácido vanilpirú- nético.
vico, ácido vaniláctico y ácido 2,4,5-trihidroxifenilacético. La intensidad de las discinesias suele agravarse con el
La importancia de algunos de estos metabolitos estriba tiempo.
en la posibilidad de que, a la larga, originen radicales tó- La causa última de estas reacciones no se conoce. No
xicos que agraven el curso de la enfermedad. es válido hablar de hipersensibilidad de receptores do-
La levodopa no se une a proteínas plasmáticas. El paso paminérgicos por desuso, ya que son enfermos sometidos
de la barrera hematoencefálica es por difusión facilitada; a abundante concentración de dopamina. Más bien hay
depende de la concentración plasmática y es altamente que hablar de desequilibrio o disregulación del equilibrio
interferido por los otros aminoácidos que pueden com- entre los distintos receptores dopaminérgicos que inter-
petir por el transporte, incluido el metabolito 3-O-metil- vienen en el eje nigro-estrío-nígrico. Este desequilibrio
dopa. es el resultado, por una parte, del agravamiento progre-
La MAO responsable de la desaminación oxidativa de sivo de la degeneración dopaminérgica que sigue su curso
la dopamina es del tipo B; alrededor del 80 % de la acti- natural y, por la otra, de la desigual evolución que deben
vidad MAO en el cerebro humano es de tipo B, siendo seguir los receptores dopaminérgicos presinápticos y
los sitios de mayor actividad el hipotálamo y los ganglios postsinápticos en respuesta a la presencia de concentra-
basales. Existe un inhibidor de la MAO, la selegilina, que ciones no fisiológicas de dopamina, tanto en el eje ni-
inhibe selectivamente la MAO de tipo B dentro de cierto gro-estrío-nígrico como en neuronas pertenecientes a
intervalo de dosis (v. C). otros sistemas monoaminérgicos. El resultado es una di-
sociación de la actividad de las neuronas responsables de
controlar la sintomatología parkinsoniana, en relación
5. Reacciones adversas e interacciones
con la actividad de las neuronas responsables de provo-
a) Digestivas. Se manifiestan por anorexia, náuseas car el cuadro discinético.
y vómitos; los vómitos se deben principalmente a la ac- El tratamiento de las discinesias, cuya aparición suele
ción de la dopamina en la zona quimiorreceptora del área guardar cierto paralelismo con los fenómenos de fluc-
postrema (v. cap. 44). Estos efectos han disminuido no- tuaciones en la respuesta a la levodopa (v. d), no está re-
tablemente al asociar los inhibidores de la LAAD, ya que suelto.
entonces disminuye la cantidad de dopamina que actúa d) Fluctuaciones en la respuesta de la sintomatología
en el área postrema. Si a pesar de todo persisten, puede parkinsoniana. Se trata de la aparición de bruscas osci-
recurrirse a antieméticos como la domperidona (10- laciones de la sintomatología motórica del paciente, que
20 mg, de media a 1 hora antes de la levodopa) que, al no sobrevienen a partir del segundo o tercer año de trata-
atravesar la barrera hematoencefálica, controla la activi- miento; la incidencia al quinto año alcanza más del 50 %.
dad emetizante de la levodopa sin reducir su actividad so- Las formas clínicas son muy variadas. Pueden iniciarse
bre el estriado. como fenómenos en los que el efecto de una dosis desa-
b) Cardiovasculares. Consisten en hipotensión pos- parece antes de lo previsto (wearing off o esfumación de
tural o estable, por los mecanismos expuestos en 2, y ta- respuesta) y pueden llegar a convertirse en cambios brus-
quicardia auricular y extrasístoles ventriculares por acti- cos e impredecibles en los que se pasa de un estado mo-
vación cardíaca. También estos efectos disminuyen con tórico aceptable, incluso acompañado de fenómenos dis-
la inhibición de la LAAD. Dosis masivas o en presencia cinéticos, a una situación de acinesia y bloqueo motórico
de inhibidores de la MAO pueden originar crisis hiper- total (on-off). Finalmente, es muy frecuente observar una
tensivas. Las arritmias, al igual que ciertos cuadros de pérdida progresiva de la eficacia de la levodopa.
sudoración que aparecen a veces, ceden bien con b-blo- En la fisiopatología de estos fenómenos de fluctuación
queantes. parecen participar diversos mecanismos: a) alteraciones
c) Discinesias y distonías. Pueden aparecer en las pri- relacionadas con la farmacocinética de la levodopa, apa-
meras fases del tratamiento, como consecuencia de un reciendo un acortamiento en la duración del efecto de
desajuste de dosis; en este caso, basta reducir la dosifica- cada dosis; b) alteraciones farmacodinámicas, como pue-
ción para eliminarlas. Pero a medida que la duración del den ser cambios en la sensibilidad y el número de los di-
tratamiento avanza, las discinesias aparecen con dosis versos tipos de receptores dopaminérgicos o la distribu-
que antes no las producían. La incidencia de estas ano- ción irregular de la dopamina en el estriado; g) la propia
malías alcanza el 40-90 % de los pacientes tratados. Las progresión de la enfermedad, en íntima relación con el
discinesias se localizan preferentemente en la muscula- mecanismo anterior, y que se considera actualmente
tura orofacial en los ancianos, pero en los jóvenes se apre- como una causa fundamental de las fluctuaciones en la


respuesta a la levodopa en un alto porcentaje de casos, y porada en el comprimido en forma de levodopa/carbi-
d) fenómenos de competencia entre metabolitos de la le- dopa o en forma de levodopa/benserazida (tabla 30-1).
vodopa y ella misma, por receptores o por sistemas de Aunque ha existido cierta controversia sobre los benefi-
transporte. cios de retrasar al máximo el comienzo de la administra-
Las estrategias de corrección de las fluctuaciones en la ción de levodopa, actualmente se acepta que es oportuno
respuesta a la levodopa comprenden desde la modifi- y beneficioso comenzar la levodopaterapia tan pronto
cación en la cantidad y el ritmo de administración del fár- como los síntomas parkinsonianos se manifiestan de
maco (preparados de liberación sostenida e infusión con- forma clara, si bien se recomienda mantener al paciente
tinua) y la administración conjunta y/o sustitutiva de con dosis bajas de levodopa en estos estadios iniciales. Se
agonistas dopaminérgicos (v. B) hasta la administración comienza con 50/12,5 mg cada 8-12 horas. Esta cantidad
conjunta de levodopa y el inhibidor de la MAO B selegi- puede aumentarse semanalmente hasta conseguir el be-
lina (v. C). neficio terapéutico deseable. Es importante que este au-
e) Alteraciones psiquiátricas. Si hay antecedentes psi- mento progresivo en la cantidad administrada se realice
quiátricos, dichas alteraciones aparecen ya en las fases ini- de forma gradual y cuidadosa, para evitar la aparición
ciales del tratamiento; de lo contrario lo hacen en el curso brusca de efectos secundarios. No se debe superar la do-
del tratamiento crónico, especialmente en ancianos, y se sis total diaria de 2.000/200 mg de la primera asociación
van exacerbando. Toman la forma de alteraciones del o de 800/200 de la segunda. La dosis media de manteni-
sueño, pesadillas nocturnas, sueños vívidos, seudoaluci- miento, en los estadios intermedios de la enfermedad,
naciones y alucinaciones visuales y otros fenómenos psi- está alrededor de 500-750/50-75 mg al día de levodopa-
cóticos de carácter paranoide. Se han descrito también carbidopa y de 400-600/100-150 mg de levodopa-bense-
cuadros de hipomanía, manía, hipersexualidad y desvia- razida, repartidos en 4 tomas diarias. Este régimen puede
ción sexual. La incidencia aumenta en presencia de anti- modificarse mediante una reducción de dosis y un au-
colinérgicos que ocasionan cuadros confusionales, de mento del número de tomas diarias si aparecen cuadros
amantadina, piribedil, etc. Su tratamiento es complejo: su- de fluctuación o esfumación de la respuesta. Inicialmente,
presión de anticolinérgicos y/o disminución de activado- el tratamiento mejora de forma sustancial al 90 % de los
res dopaminérgicos. Si persiste la psicosis, se puede in- enfermos parkinsonianos, en gran parte de los casos de
tentar el manejo de estos cuadros con clozapina a dosis forma completa. Pero al cabo de 5 años o más, la levo-
de 12,5-50 mg en una única toma nocturna. Este neuro- dopa pierde su eficacia de forma paulatina o bien apare-
léptico atípico posee escasa o nula acción parkinsoniana, cen los fenómenos de oscilación ya descritos. Las formas
al ser un antagonista de los receptores D4 y no de los D2. de liberación sostenida de levodopa son de utilidad en el
Tiene el inconveniente de ocasionar raramente aplasias control de los cuadros de fluctuación de la respuesta, dado
medulares, por lo que es necesario someter al paciente a que mantienen un nivel más regular de levodopa durante
estrictos controles hematológicos (v. cap. 31). un mayor período de tiempo. Sin embargo, debido a su
f) Interacciones. De carácter farmacocinético y far- mayor tmáx y su menor Cmáx, la sensación subjetiva de me-
macodinámico, pueden ser importantes. Entre las pri- jora sintomatológica es más pobre y aparece más tarde
meras destacan las producidas por fármacos que acele- que con los preparados de levodopa convencionales, lo
ran o demoran el vaciamiento gástrico. La asociación de que provoca una peor aceptación de estas formas farma-
inhibidores de la LAAD evita las interacciones con sus- céuticas en numerosos pacientes.
tancias que, como la piridoxina, estimulan la descarbo- Estos preparados son muy útiles, tomados antes de
xilación de la dopa. Algunos aminoácidos presentes en acostarse, para mantener al paciente en un estado de es-
dietas ricas en proteínas pueden interferir en el transporte timulación dopaminérgica aceptable durante el sueño
activo en el intestino, la barrera hematoencefálica o, in- nocturno.
cluso, a nivel neuronal. La a-metildopa, que inhibe la
descarboxilación de la dopa, puede incrementar su con-
tenido, mientras que la reserpina y la tetrabenazina de- B. AGONISTAS Y ACTIVADORES
plecionan sus depósitos. Los múltiples bloqueantes DOPAMINÉRGICOS
dopaminérgicos (fenotiazinas, butirofenonas y benzami-
das) interfieren gravemente en la acción farmacológica
1. Derivados ergóticos
de la levodopa. Los inhibidores de la MAO potencian los
efectos de la levodopa, por inhibir el metabolismo de la Son los agonistas más empleados en la terapéutica an-
dopamina. tiparkinsoniana (fig. 30-2). La bromocriptina, el fármaco
más conocido y prototipo del grupo, deriva del alcaloide
natural ergocriptina. La pergolida y la lisurida son ergo-
6. Aplicaciones terapéuticas
linas que mantienen el núcleo fundamental ergótico, pero
La levodopa asociada a un inhibidor de la LAAD con- carecen de cadena peptídica (v. cap. 15). Muy reciente-
tinúa siendo el mejor fármaco para el tratamiento de la mente se ha desarrollado la cabergolina, un derivado de
enfermedad de Parkinson. La asociación se halla incor- acción prolongada.


1.1. Acciones farmacológicas primera dosis (efecto observado con otros a1-bloquean-
y mecanismo de acción tes, como la prazosina) (v. caps. 16 y 39).

La mayor parte de las acciones derivan de su capaci-
1.2. Características farmacocinéticas
dad de activar receptores dopaminérgicos. La activación
de estos receptores en diversas estructuras explica sus ac- Todos se absorben en el tracto gastrointestinal, pero
ciones: a) en el estriado, mejora el cuadro clínico parkin- sufren intensa metabolización hepática, por lo que su bio-
soniano, sobre todo la acinesia, pudiendo llegar a produ- disponibilidad es baja: 6 % para la bromocriptina y 20 %
cir hiperactivación con manifestación de discinesias; b) para la lisurida y pergolida. Se unen intensamente a pro-
en el eje hipotálamo-hipofisario, reduce la liberación de teínas plasmáticas y tisulares. La metabolización varía
prolactina, aumenta la de la hormona de crecimiento en mucho de un individuo a otro, de ahí que existan dife-
individuos normales y la disminuye en individuos acro- rencias de hasta 12 veces en la concentración plasmática
megálicos (v. cap. 49), y c) en la corteza cerebral, puede alcanzada de bromocriptina y que sea necesario ajustar
producir fenómenos psicóticos. la dosis de forma individual en función de la aparición de
Existen diferencias entre los diversos agonistas ergó- efectos terapéuticos y tóxicos. La t1/2e es de 3 horas para
ticos en cuanto a la capacidad de activar los distintos ti- la bromocriptina, 1,7 para la lisurida y 3-4 para la pergo-
pos de receptores dopaminérgicos. La bromocriptina lida. Como ya se ha indicado, la cabergolina presenta un
tiene mayor afinidad por los receptores D2 (y, en menor t1/2e larga, entre 60 y 80 horas.
medida, D3) postsinápticos que por los presinápticos y Las propiedades biológicas no siguen de forma fide-
ejerce cierto antagonismo sobre los D1. La lisurida y, es- digna los niveles plasmáticos, en parte debido a la difi-
pecialmente, la pergolida activan intensamente los re- cultad en atravesar la barrera hematoencefálica (mayor
ceptores D3 y D2, pero también estimulan los D1. El di- para la bromocriptina que para lisurida y pergolida) y qui-
ferente comportamiento de la bromocriptina frente a los zás a que se formen metabolitos activos. La duración de
receptores D2 postsinápticos, D2 presinápticos y D1 ex- la acción es superior a lo previsto por la semivida de eli-
plica su mejor índice terapéutico, pero también su menor minación, lo que sugiere una especial retención o fijación
potencia. Efectivamente, la capacidad agonista de la per- en un compartimiento central que contiene los receptores
golida y la lisurida sobre todos los receptores de la dopa- dopaminérgicos. Esta duración es mayor para producir
mina explica su mayor potencia (10-20 veces superior a reducción de prolactina (8-10 horas para bromocriptina
la de la bromocriptina). y lisurida, hasta 40 horas para la pergolida) que para man-
Para ejercer su actividad, la bromocriptina requiere tener la eficacia antiparkinsoniana (unas 2-3 horas para
la existencia y el funcionamiento de neuronas dopami- lisurida, entre 3 y 6 horas para pergolida y bromocriptina,
nérgicas, es decir, la presencia de dopamina en la termi- y 24-48 horas para cabergolina).
nación sináptica. De hecho, los enfermos resistentes a la
levodopa también lo son a la bromocriptina, y los enfer-
1.3. Reacciones adversas
mos con parkinsonismo grave no responden a la bro-
mocriptina sola, pero la eficacia aumenta si a ésta se aso- Muchas de ellas, dependientes de la activación dopa-
cia cierta cantidad de levodopa. Esto no ocurre con los minérgica, son similares a las descritas para la levodopa:
demás agonistas ergóticos, capaces de ejercer sus efectos las náuseas y los vómitos, controlables con domperidona,
antiparkinsonianos en ausencia de actividad dopami- y la hipotensión, que es producida en menor grado por
nérgica presináptica. Esta diferencia podría deberse a la la pergolida. Las alteraciones psiquiátricas son más fre-
necesidad de que participen varios tipos de receptores do- cuentes que con levodopa, quizá porque comprometan a
paminérgicos, fundamentalmente D2 y D1, o bien a que otros receptores (serotonérgicos y noradrenérgicos); la
la dopamina provoque una modificación en el receptor, lisurida puede producir estos cuadros con mayor fre-
indispensable para su activación por la bromocriptina. cuencia, sobre todo si se administra en infusión continua.
Salvo en los casos anteriormente citados, la eficacia clí- Sin embargo, los agonistas dopaminérgicos ergóticos pro-
nica de todos estos ergóticos es relativamente similar. Sin ducen con menor frecuencia alteraciones discinéticas.
embargo, puede ocurrir que un enfermo no responda a Sin relación con la dopamina, pueden aparecer va-
uno de ellos y lo haga a otro. sospasmo digital, diplopía, cefaleas, congestión nasal,
Por tratarse de fármacos con estructura ergótica, se incremento de crisis de ángor y otros síntomas ergóti-
comprende que también muestren afinidad por recepto- cos; en ocasiones se observa eritromelalgia con eritema,
res noradrenérgicos y serotonérgicos, sobre todo a nivel edema y dolor de extremidades.
central, donde suelen comportarse como agonistas par-
ciales. La activación noradrenérgica central puede ex-
1.4. Utilización clínica
plicar parte de la acción hipotensora que estos fárma-
cos ejercen; el bloqueo de a-adrenoceptores periféricos a) En las fases iniciales de la enfermedad: su admi-
puede ser responsable de la hipotensión postural o de la nistración en este momento es controvertida. Si bien los
reacción hipotensora aguda que a veces aparece con la pacientes tratados exclusivamente con agonistas dopa-


minérgicos presentan menos fluctuaciones a largo plazo, que su eficacia antiparkinsoniana no parece diferenciarse claramente
muy pocos pacientes aceptan este régimen terapéutico de la que presentan los agonistas actualmente en uso. Comparten
también las reacciones adversas dependientes de la activación dopa-
debido a su pobre control sintomático. Lo que se lleva a minérgica (alteraciones psiquiátricas, hipotensión, etc.), aunque ca-
cabo en la práctica, sobre todo en pacientes menores de recen de los síntomas y signos de carácter ergótico.
60 años y, por lo tanto, con muchos años por delante para
fluctuar, es combinar en lo posible dosis bajas de levo-
dopa con dosis moderadas (10-30 mg/día de bromocrip-
3. Amantadina
tina o 1, 5-3 mg/día de pergolida o lisurida) de agonistas Fármaco antivirásico útil para prevenir epidemias de influenza,
dopaminérgicos, en un intento de ahorrar al máximo la con moderada actividad antiparkinsoniana. Ésta se debe a su capa-
cidad de liberar dopamina y de inhibir su recaptación en las termi-
levodopa y prevenir o retrasar la aparición de fluctua-
naciones sinápticas; tiene también ligeros efectos anticolinérgicos. Se
ciones. absorbe por vía oral con un tmáx entre 1 y 4 horas, y una semivida de
b) Para paliar fenómenos de fluctuación y esfuma- 2-10 horas.
ción en la levodoterapia: si no se consigue mejorar con Se elimina por riñón sin metabolizarse en el 90 %, por lo que se acu-
cambios en la dosificación y el ritmo de levodopa, suele mula rápidamente en casos de insuficiencia renal.
Entre sus reacciones adversas destacan el edema y la livedo reticu-
ser útil la administración de agonistas que, por su ciné- laris en el dorso de los pies y las manos, sin trascendencia patológica.
tica, mantienen un nivel más estable de activación de re- En caso de acumulación, provoca estados de confusión, alucinaciones,
ceptores dopaminérgicos. En este momento, las dosis son psicosis tóxica y convulsiones.
más elevadas (30-45 mg/día de bromocriptina o 3-6 mg/día La dosis de amantadina es de 200-300 mg/día. Su eficacia clíni-
ca es ligera, útil en los estadios iniciales de la enfermedad; produce
de pergolida o lisurida).
tolerancia detectable a los 2-3 meses de tratamiento. La duración
del efecto es muy variable, entre 1 y 8 horas, con un máximo de 2 a
4 horas.
2. Derivados no ergóticos

2.1. Apomorfina
C. INHIBIDORES DEL CATABOLISMO
Derivado sintético de la morfina, muy utilizado en DE LEVODOPA Y DOPAMINA
experimentación como prototipo de agonista dopami-
nérgico; carece de acción analgésica, pero tiene intensa 1. Inhibidores de la MAO B: selegilina
actividad emetizante por estimular la zona quimiorre-
ceptora del área postrema. Estimula intensamente los El fármaco de mayor interés dentro de este grupo es
receptores dopaminérgicos D1 y D2; como tiene alta afi- la selegilina (deprenilo). Es un derivado fenilisopro-
nidad por los autorreceptores presinápticos, inicialmente pilamina (fig. 30-2) utilizado desde hace tiempo como
puede producir sedación, y luego ejerce la acción tera- coadyuvante de la levodopa. Recientemente se ha pro-
péutica sobre el temblor y la rigidez. puesto su utilidad terapéutica en los estadios muy preco-
Produce abundantes reacciones adversas en forma ces de la enfermedad de Parkinson, como inhibidor de su
de reacciones vegetativas: náuseas y vómitos, hipoten- progresión.
sión ortostática, palidez, sudoración, mareo, lagrimeo,
salivación, sed y bradicardia. Varios de estos síntomas
son controlables con domperidona. La sedación es bas- 1.1. Mecanismo de acción
tante limitante, pero puede ser útil para controlar las y acciones farmacológicas
discinesias de la levodopaterapia. Hay que adminis-
La selegilina inhibe de forma selectiva, dentro de cierto
trarla por vía parenteral, generalmente subcutánea, y
intervalo de dosis, la MAO de tipo B, isoenzima que ac-
aparece tolerancia con cierta rapidez. A la larga puede
túa sobre la dopamina y no sobre la adrenalina o la sero-
producir nefrotoxicidad. Su derivado N-propilnorapo-
tonina. El mecanismo de la inhibición es de tipo «suicida»,
morfina es más potente, pero también provoca tole-
pues la enzima oxida el grupo propinil de la selegilina
rancia.
dando lugar a una intermediaria que, a su vez, inactiva a
la MAO B. Alrededor del 80 % de la dopamina cerebral
2.2. Otros derivados no ergóticos humana es metabolizada por la MAO B; por lo tanto, la
selegilina eleva la concentración de dopamina cerebral
Se encuentran en avanzado estado de desarrollo, como posibles
antiparkinsonianos, varios agonistas dopaminérgicos de estructura
sin afectar las otras monoaminas. Además, inhibe la pe-
no ergótica. Entre ellos se encuentran el ropirinol, muy similar es- netración de dopamina y tiramina en las terminaciones
tructuralmente a la dopamina, y el derivado benzotiazólico prami- correspondientes, lo que, por una parte, mejora la activi-
pexol. dad dopaminérgica y, por la otra, no produce la típi-
Estos nuevos agonistas presentan una alta afinidad por los recep- ca reacción tiramínica de los inhibidores de la MAO (v.
tores D2-D3-D4 —con cierta predominancia del D3 en el caso del pra-
mipexol— y una muy escasa actividad del D1. Con una t1/2e relativa- cap. 32).
mente corta, de alrededor de 3 horas, y un perfil farmacodinámico Utilizada como coadyuvante de la levodopa en los es-
similar al de los agonistas ergóticos, los resultados iniciales indican tadios avanzados de la enfermedad, la selegilina origina


una mejoría en el nivel de control de la sintomatolo- dicada su administración a los pacientes en las fases más
gía parkinsoniana conseguido por la levodopa y espe- precoces de la enfermedad, anteriores a la aparición de
cialmente cuando se producen cuadros de esfumación una sintomatología incapacitante. Su eficacia a largo
de la respuesta. No es útil en los fenómenos de oscila- plazo aún no se conoce.
ciones al azar. La administración de selegilina a pacien-
tes parkinsonianos en estadios muy precoces retrasa sig-
nificativamente la progresión clínica del cuadro y la b) Para paliar los fenómenos de pérdida
aparición de la sintomatología incapacitante que obliga de respuesta a la levodopa
a comenzar la levodopaterapia. Se ha propuesto que esta
capacidad neuroprotectora se debe a la acción inhi- Es moderadamente eficaz para paliar los fenómenos
bidora de la oxidación, al reducir la generación de radi- de esfumación durante la levodoterapia, comportándose
cales libres y otros productos de oxidación tóxicos, apa- como si convirtiera la levodopa en un preparado de ac-
rentemente responsables de lesión tisular en la sustancia ción mantenida y permitiendo una reducción de la dosis
negra. diaria de levodopa entre el 10 y el 20 %. La eficacia clí-
nica en estos casos se ve significativamente reducida al
cabo de 1-2 años.
1.2. Características farmacocinéticas
Se absorbe rápidamente por vía oral y atraviesa bien 2. Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa
la barrera hematoencefálica. El tmáx varía entre 0,5 y 2 ho-
ras y la t1/2e está alrededor de 40 horas. Aunque este Una estrategia alternativa en el tratamiento sintomá-
valor de t1/2e permitiría una dosificación única diaria, la tico de la enfermedad de Parkinson pudiera ser la in-
experiencia clínica aconseja repartir la dosis diaria en hibición de la enzima responsable mayoritario de la de-
2 tomas. Además, la duración de la acción clínica depende gradación de la levodopa. Si hay un inhibidor de la
fundamentalmente del período de regeneración y susti- descarboxilasa, la mayoría de la levodopa y de la dopa-
tución de la MAO B. mina son catabolizadas, dentro y fuera del sistema ner-
El selegilina es metabolizada en anfetamina, metanfe- vioso central, por la enzima catecol-O-metiltransferasa
tamina y desmetil-deprenilo. Ninguno de ellos posee ca- (COMT), lo que da lugar al incremento de la conversión
pacidad antiparkinsoniana demostrada. de levopoda a 3-O-metildopa. Este hecho reduce la con-
centración de levodopa disponible, disminuyendo el
efecto terapéutico de la levodopa en la enfermedad de
1.3. Reacciones adversas Parkinson.
A dosis terapéuticas, la selegilina tiene escasos efec- Los nitrocatecoles son un grupo de fármacos inhibi-
tos secundarios. Si se administra junto con levodopa, dores selectivos y no reversibles de la enzima COMT, que
suelen observarse reacciones adversas propias de hiper- se encuentran actualmente en estudio como tratamiento
actividad dopaminérgica, pero éstas remiten tras la coadyuvante a la levodopa en la enfermedad de Parkin-
reducción de la dosis de levodopa en el 10-20 %. Tam- son. Los fármacos más representativos de este grupo far-
bién puede producirse la reactivación de úlceras pép- macológico son el entacapone y el tolcapone. Estos ni-
ticas preexistentes. A dosis más elevadas, se pierde la trocatecoles se diferencian casi exclusivamente en su
selectividad por la MAO B, aumentando las reaccio- capacidad de paso de la barrera hematoencefálica, pobre
nes adversas como náuseas, sudoración, dilatación para el entacapone y elevada para el tolcapone. Ambos
pupilar, confusión, alucinaciones, insomnio, vértigo y poseen una vida media relativamente corta, de alrededor
cefaleas. de 2 horas en la especie humana, lo que previsiblemente
requerirá su administración en 3 o 4 dosis al día. Estos
fármacos actúan inhibiendo la degradación de levodopa
1.4. Aplicaciones terapéuticas y dopamina, a nivel periférico —sobre todo en el primer
paso hepático—, con lo que se incrementan los niveles
La dosis de selegilina es de 5 mg, 2 veces al día. Por plasmáticos de levodopa. Por su capacidad de paso de la
encima de esta dosis, pierde la selectividad por la MAO barrera hematoencefálica, el tolcapone también inhibe
de tipo B. la degradación de levodopa y dopamina a nivel cerebral.
Todo ello se traduce en un aumento de la duración del
a) En los estadios muy precoces efecto de las dosis de levodopa aproximadamente en el
de la enfermedad 50 %, y en una menor necesidad de levodopa (entre el
20 y el 30 %), con leve incremento de fenómenos disci-
Ya se ha comentado la capacidad «profiláctica» del de- néticos. Las dosis y el ritmo de administración ideales de
prenilo para retrasar la progresión clínica de la enfer- ambos inhibidores se desconocen, habiéndose utilizado
medad de Parkinson. Por esta razón, y teniendo en cuenta ambos fármacos, en ensayos clínicos, en dosis única en-
la ausencia de efectos secundarios graves, podría estar in- tre 50 y 400 mg, con el fin de obtener los datos farmaco-


cinéticos ya comentados. Los efectos secundarios más fre- ría la disminución de la acción inhibidora de dicho circuito,
cuentes son los gastrointestinales, náuseas, vómitos y do- mientras que la disminución de la actividad colinérgica
lor abdominal, y la hipotensión ortostática. por bloqueo de receptores muscarínicos produciría un
aumento de la actividad inhibidora GABA sobre el cir-
cuito.
D. ANTIMUSCARÍNICOS Algunos anticolinérgicos centrales, en particular la
DE ACCIÓN CENTRAL benzatropina, son también capaces de inhibir la recap-
Durante muchos años constituyeron el eje central del tación de dopamina en los terminales, mejorando así la
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, hasta que se disponibilidad de las moléculas de dopamina liberadas
definió el papel central de la dopamina en el control ni- por las terminaciones aún indemnes.
groestriado. En la actualidad presentan una utilidad res-
tringida, pero bien delimitada, tanto en la enfermedad de 2. Reacciones adversas
Parkinson como en el parkinsonismo yatrógeno secun-
dario al bloqueo de receptores dopaminérgicos. Son frecuentes. Las más leves son: sequedad de boca,
Son fármacos que poseen especial selectividad por re- estreñimiento, ligera borrosidad de la visión por pérdida
ceptores muscarínicos centrales: de la acomodación y midriasis que puede ser peligrosa en
enfermos con glaucoma de ángulo estrecho. Pueden pro-
a) Anticolinérgicos puros: trihexifenidilo, biperide- ducir también retención urinaria en enfermos prostáti-
no, cicrimina y prociclidina. cos, retardo del vaciamiento gástrico que retrasa el paso
b) Anticolinérgicos con actividad antihistamínica: de la levodopa al intestino y su absorción, y retención gás-
benzatropina, difenhidramina y sus derivados clor- trica en enfermos con problemas pilóricos. Pueden cau-
fenoxamina y orfenadrina, y mometazina. sar pequeños movimientos coreicos bucolinguales y agra-
c) Fenotiazina: etopropazina o profenamina. var las discinesias de la levodopa.
La reacción adversa más grave es el estado orgánico
de confusión mental con pérdida de memoria reciente; el
1. Acción farmacológica y mecanismo de acción
peligro de su aparición aumenta con la edad, la dosis de
Parte de las células dopaminérgicas de la sustancia anticolinérgico, la evolución progresiva de la enfermedad
negra proyectan a células colinérgicas; la hipofunción y, sobre todo, la presencia de demencia, que suele apa-
dopaminérgica repercute en hiperactividad colinérgica. recer a medida que avanza la enfermedad en un tercio de
Aunque la relación exacta entre ambos sistemas no es los pacientes. Téngase en cuenta que llegan a afectarse
sencilla, el aumento de la actividad colinérgica en el es- núcleos que, como el basal de Meynert (v. cap. 24), pro-
triado agrava la sintomatología parkinsoniana y el blo- yectan fibras colinérgicas a la corteza cerebral, produ-
queo de receptores muscarínicos mejora algunos de los ciéndose un elemento de relación entre la enfermedad de
síntomas. El temblor y la rigidez son los más beneficia- Parkinson y la de Alzheimer. Agravan los síntomas psi-
dos, no siendo afectadas la acinesia ni la pérdida de re- quiátricos producidos por la levodopa.
flejos posturales. La sobredosis provoca excitación y demás síntomas de
Las neuronas colinérgicas del estriado posiblemente la intoxicación atropínica (v. cap. 14). Los efectos pe-
influyan sobre el llamado circuito tremorogénico retícu- riféricos son controlables con prostigmina, mientras que
lo-talámico-cortical a través de la vía eferente indirecta los centrales requieren el uso de fisostigmina (2-4 mg, IM)
(v. I, 1). El aumento de actividad colinérgica representa- porque atraviesa la barrera hematoencefálica (v. cap. 13).

Tabla 30-2. Fármacos anticolinérgicos activos en el parkinsonismo

Nombres y formas Actividad Actividad Dosis inicial Dosis de mantenimiento
comerciales anticolinérgica antihistamínica (mg/día) (mg/día)

Benzatropina — +++ ++ 4 6-30
Biperideno Akinetón (IV, PO, rectal) +++ – 2 3-12
Cicrimina +++ – 5 20
Clorfenoxamina Disipal (PO) ++ ++ 150 200-600
Difenhidramina Benadryl ++ +++
Etopropazina o profenamina Parsotil (PO) +++ + 40 50-200
Etibenzatropina Ponalid (IV, PO) ++ +++ 3 6-12
Metixeno Tremaril (PO) +++ ++ 7,5 15-30
Orfenadrina Mefeadina (PO) + + 150 200-400
Prociclidina Kemadrén (PO) +++ – 7,5 20-60
Trihexifenidilo o benzhexol Artane (PO, rectal) ++ – 4 6-25


3. Eficacia y utilización clínicas 1. Farmacología en la enfermedad de Hunting-
ton
Se dirigen principalmente al tratamiento de la rigidez
y sobre todo al del temblor; como suelen ser éstos los sín- La enfermedad de Huntington es la más grave y com-
tomas iniciales de los primeros estadios de la enferme- pleja de las que cursan con corea; tiene carácter heredi-
dad, se utilizan al comienzo del tratamiento. En general tario autosómico dominante. En los últimos años se ha
son intercambiables en cuanto a la eficacia clínica, pero avanzado mucho en el conocimiento de la base genética
los enfermos pueden detectar diferencias en cuanto a to- de la enfermedad, cuyo gen está localizado en el brazo
lerancia de reacciones adversas, por lo que será preciso corto del cromosoma 4. Este gen presenta un segmento
cambiar de un preparado a otro; la dosificación se señala de ADN inestable; la enfermedad se origina por la repe-
en la tabla 30-2. Su eficacia dura de 1 a 6 horas, con el tición anómala de un triplete de nucleótidos CAG que
efecto máximo a las 2-4 horas. condiciona un trastorno, aún desconocido, en la proteína
Conviene empezar con dosis pequeñas para que el en- producida por dicho gen, denominada huntingtina. Pre-
fermo se adapte y aumente su tolerancia; la dosis final se senta graves lesiones en la corteza cerebral, el núcleo cau-
ajustará en función de la tolerabilidad y de su eficacia real. dado, el putamen y el globo pálido.
Puede ser necesario asociar amantadina o agonistas do-
paminérgicos, y eventualmente levodopa, teniendo en Las lesiones de la corteza conllevan la pérdida de las neuronas si-
tuadas principalmente en las láminas III, IV, V y VI de los lóbulos fron-
cuenta los problemas que plantea la asociación de estos tales y parietales; en el estriado hay una enorme destrucción de las neu-
productos. ronas pequeñas y medianas espinosas. Como consecuencia de esta
Los anticolinérgicos se emplean también en el control masiva pérdida neuronal, se aprecia una fuerte disminución en el con-
de las discinesias agudas yatrogénicas provocadas por tenido de acetilcolina del estriado, así como de los sistemas neuroquí-
micos que, originados en las células medianas espinosas del estriado,
bloqueantes dopaminérgicos, como los neurolépticos an- proyectan hacia otros núcleos; así ocurre con el sistema GABA, sus-
tipsicóticos y los no antipsicóticos que se utilizan como tancia P, péptidos opioides del sistema encefalina A (met-encefalina y
antieméticos (metoclopramida, cleboprida, etc.). La ad- heptapéptidos) y encefalina B (dinorfina).
ministración suele ser por vía parenteral: biperideno, 2- Este hecho determina que lo que podría ser una terapéutica racio-
5 mg (IV o IM), difenhidramina, 5 mg (IM). Es también nal sustitutiva se convierta en un objetivo imposible: son demasiados
los sistemas neuroquímicos deficitarios y las localizaciones cerebrales
útil el diazepam, 10 mg (IV). Puede ser necesario repetir donde estos sistemas actúan, además del estriado, por lo que la admi-
la dosis al cabo de algunas horas. nistración de fármacos sustitutivos de los neurotransmisores deficita-
rios originaría un elevado número de efectos colaterales. La terapéu-
tica de la enfermedad de Huntington debe seguir otros caminos que
aborden más radicalmente su etiología genética, pero, en tanto llega esa
III. FARMACOLOGÍA DE LAS COREAS solución, la farmacología trata de controlar lo que, dentro de la sinto-
matología motora, aparece como el signo neuroquímico más promi-
La corea es un síndrome caracterizado por movimien- nente: la hiperactividad dopaminérgica de las neuronas nígricas. Queda,
tos espontáneos excesivos, no repetitivos, de aparición asimismo, la patología de la corteza cerebral responsable de la demen-
cia progresiva, inabordable hasta ahora a la terapéutica farmacológica.
irregular, distribuidos al azar y con aparición brusca. Los sistemas eferentes del estriado ejercen funciones sobre diversos
Su intensidad varía desde un estado de inquietud mo- núcleos mesencefálicos y diencefálicos; destaca entre ellos la sustancia
tora con exageración discreta e intermitente de gestos, negra. Dada la variedad de elementos de transmisión con funciones re-
movimientos automáticos y expresiones mímicas, con mo- guladoras contrapuestas sobre la sustancia negra, el desequilibrio en di-
cho núcleo es grande, pero parece predominar la pérdida de la función
vimientos agitados de manos y marcha inestable de tipo inhibidora del GABA y quizá de algunos opioides. La hiperactividad
danzante, hasta un estado de movimiento involuntario dopaminérgica así producida se expresará a través de los restos celula-
anormal, violento e incapacitante. res que vayan quedando en el estriado y, posiblemente, también a tra-
Se admite que las coreas son alteraciones funcionales vés de los sistemas eferentes que salen de la sustancia negra (vía zona
o estructurales del estriado, cuyo dato más característico reticular) hacia otros núcleos.
es la hiperfunción relativa del sistema dopaminérgico ni-
groestriado. Pero estas alteraciones tienen una patogenia La acción farmacológica está dirigida a reducir la acti-
diversa que define los distintos tipos de corea. Además, vidad dopaminérgica mediante:
en algunos cuadros la alteración dopaminérgica se acom-
paña de lesiones o alteraciones en otras estructuras cere- a) Fármacos deplecionadores: tetrabenazina y re-
brales y, por lo tanto, de la alteración de otros sistemas serpina.
de transmisión. b) Fármacos bloqueantes de receptores postsináp-
Las causas de corea son múltiples y comprenden las ticos: neurolépticos.
coreas degenerativas —corea de Huntington o coreas fa- c) Fármacos activadores de receptores presinápticos:
miliares benignas—, las autoinmunes —corea de Syden- apomorfina y bromocriptina.
ham o corea en el lupus eritematoso sistémico—, las me-
tabólicas —degeneración hepatocerebral adquirida—, Se han hecho también intentos, poco afortunados,
las secundarias a patología vascular cerebral —corea se- de incrementar la actividad colinérgica (colina, lecitina
nil— o las yatrógenas, causadas por fármacos y tóxicos. y deanol) y la actividad GABAérgica (progabida, val-


proato sódico, muscimol y baclofeno). medidas terapéuticas complementarias, no siendo la me-
nor las ayudas física y psicológica que el enfermo y su fa-
milia necesitan.
1.1. Tetrabenazina y reserpina
Ambas deplecionan las vesículas que contienen dopa- 1.3. Activadores de receptores presinápticos
mina en las neuronas dopaminérgicas, así como la 5-HT y
la noradrenalina en sus respectivas neuronas. La tetrabe- A dosis bajas, fármacos como la apomorfina, la bro-
nazina, una benzoquinolizina, aventaja a la reserpina en mocriptina, etc., pueden estimular los autorreceptores
dos aspectos: no actúa sobre los sistemas monoaminérgicos presinápticos sin afectar los postsinápticos, reduciendo
periféricos y tiene una acción más rápida, más breve y me- así la actividad de la neurona dopaminérgica. La dosis de
nos intensa. En consecuencia, no produce hipotensión y su bromocriptina es de 10 mg/día (oral), y la de apomorfina
manejo es más cómodo, ya que permite ajustar la dosifi- de 1-4 mg/día (parenteral). La intensa acción emética de
cación en menos tiempo y con menos riesgos. En la actua- la apomorfina puede ser controlada con domperidona.
lidad, la tetrabenazina es preferida claramente.
Se empieza la administración de tetrabenazina con
2. Otros cuadros coreicos
25 mg, 2 veces al día, y se aumenta gradualmente
en 25 mg/día cada 2-4 días, sin exceder los 200 mg/día. Las alteraciones patológicas de la corea de Sydenham,
La dosis habitual es de 100-150 mg/día, en 2 tomas. el lupus eritematoso sistémico, la corea senil, la degenera-
Puede provocar depresión, insomnio, hipotensión y sig- ción hepatocerebral, etc. comprenden también, en mayor
nos de parkinsonismo. o menor grado, al sistema estriado, si bien no presentan
La reserpina ha de emplearse con cautela, a dosis muy la agresividad evolutiva ni la implicación cortical que ca-
variables: de 2,5 a 10 mg/día. En cuanto a las reacciones racterizan a la corea de Huntington. La base del trata-
adversas, véase capítulo 16. miento es idéntica, aceptando la existencia de un predo-
minio dopaminérgico como origen del cuadro coreico.
Los fármacos a emplear son, por tanto, los estudiados en
1.2. Bloqueantes de receptores dopaminérgicos párrafos precedentes. Hay que señalar que en la corea se-
postsinápticos nil se deben utilizar dosis más bajas en razón de la gran
Son los fármacos neurolépticos descritos en el capítu- sensibilidad de los ancianos; se puede empezar con 1 mg
lo 31. Unos enfermos responden mejor a un determinado de haloperidol, 1-2 veces al día, o con 25 mg de clorpro-
tipo de neuroléptico que a otro, sin que sea posible pre- mazina, 2 veces al día o con tiaprida, 100 mg 2-3 veces al
decir el resultado terapéutico con antelación. La actual día, aumentando cuidadosamente la dosis hasta que los
preferencia se dirige a las butirofenonas y las benzami- síntomas mejoren.
das, ya que actúan más específicamente sobre receptores En las coreas yatrogénicas (anfetaminas y anorexian-
D2 y, por lo tanto, tienen menos acción sedante e hipo- tes en administración crónica, anticonceptivos hormo-
tensora que las fenotiazinas. El haloperidol es el más nales y difenilhidantoína), es imprescindible establecer el
utilizado a dosis de 2-3 mg/día; conviene empezar con diagnóstico etiológico exacto como paso obligado para
0,5 mg, 3 veces al día, y aumentar 0,5 mg cada 3 días hasta suprimir la causa retirando la medicación.
obtener el resultado apetecido. Con la pimozida se em-
pieza con 2 mg/día, aumentando en 2 mg cada 3 días hasta
llegar a los 6-8 mg/día. La tiaprida se utiliza a la dosis de IV. FARMACOLOGÍA DE LOS BALISMOS
100 mg, 3-4 veces al día. Entre las fenotiazinas, las más
empleadas son la perfenazina (de 12 a 32 mg/día), la tri- El término balismo designa un movimiento anormal
fluoperazina (15 mg/día) y el tiopropazato (15-30 mg/día). de las extremidades, brusco, rápido y violento, con un pa-
Las dosis de los neurolépticos son más bien pequeñas trón motórico prácticamente constante y estereotipado;
si se comparan con las que se prescriben como antipsi- da la impresión de que la extremidad que lo sufre se dis-
cóticos; a pesar de ello pueden producir reacciones ex- para como un proyectil. La etiología más frecuente es la
trapiramidales distintas de las de la corea, sedación, hi- secundaria a accidentes cerebrovasculares (hemorragias
potensión, pérdida de eyaculación, signos de bloqueo o infartos); causas más raras son la levodopaterapia y
colinérgico muscarínico y aumento de peso. No siempre otras lesiones cerebrales.
es fácil distinguir entre los síntomas propios de la enfer- La lesión patológica es variable. Con mucha frecuen-
medad original y los que puedan ser secundarios al tra- cia alcanza el núcleo subtalámico, el pálido y el neoes-
tamiento. triado, pero estas lesiones pueden acompañarse de lesio-
La enfermedad es progresiva, por lo que se irá apre- nes en otros ganglios basales e, incluso, en áreas como la
ciando una pérdida constante en la eficacia de la tera- cápsula interna o la corteza sensitivomotora; la lesión del
péutica que, por otra parte, es estrictamente sintomática. núcleo subtalámico no es esencial.
La incapacidad motora, intelectual y psicológica exige Existen argumentos indirectos para afirmar que en el


hemibalismo-hemicorea hay hiperactividad dopaminér- Aunque el papel preponderante de los receptores b2
gica: la enfermedad mejora con la administración de an- en la eficacia tremorolítica está fuera de duda, no se puede
tagonistas y deplecionadores dopaminérgicos y empeora descartar una acción b no selectiva central, ya que blo-
con la administración de agonistas. Pero más que pensar queantes con selectividad predominante por b1-recepto-
en una alteración primaria del nigroestriado hay que su- res, como el metoprolol, son también eficaces en algunos
poner un desequilibrio en los mecanismos que regulan la casos de temblor intencional.
expresión de dicha actividad en el pálido, el núcleo sub- Los b-bloqueantes son particularmente eficaces en las
talámico, etc. siguientes formas de temblor esencial: a) el temblor fi-
Los fármacos utilizados son los descritos para el tra- siológico exagerado, de 8-12 Hz, en el que predomina el
tamiento de las coreas. Cuando el síntoma es leve, se refuerzo del reflejo miotático periférico, el cual es acti-
puede prescindir de tratamiento farmacológico; en el he- vado por catecolaminas endógenas o exógenas, tirotoxi-
mibalismo y la hemicorea graves, el tratamiento se inicia cosis y fármacos diversos, y b) el denominado temblor pa-
con clorpromazina (75-200 mg/día) y, si no se obtiene be- tológico benigno, de preferencia familiar, 5-7 Hz, en el
neficio, se ensaya la perfenazina (3-32 mg/día), el halo- que participan alteraciones del circuito central tremo-
peridol (2-8 mg/día), la tetrabenazina (de 75 a 300 mg/día) rigénico y refuerzo periférico. No son activos en el tem-
y la reserpina (2,5 mg/día); estas dos últimas son las de blor esencial patológico grave, en el que también partici-
mayor potencia terapéutica. En algunos casos, los fár- pan componentes centrales y periféricos.
macos antidopaminérgicos no son eficaces y hay que re- El fármaco más utilizado es el propranolol, que reduce
currir al tratamiento quirúrgico. la amplitud, pero no la frecuencia del temblor. Responde
mejor el temblor de brazos y manos que el de la cabeza;
puede mejorar el temblor de las cuerdas vocales. La do-
V. FARMACOLOGÍA DEL TEMBLOR sis necesaria suele ser elevada; se inicia con 10-20 mg/día,
ESENCIAL que se duplican cada 3 o 4 días hasta un máximo (si es ne-
cesario) de 240 mg/día repartidos en 3 tomas. En casos de
Es un temblor fundamentalmente de actitud que no contraindicación para el propranolol, por bloquear re-
tiene base patológica demostrable. La oscilación tremó- ceptores b2, puede recurrirse al metoprolol, bloqueante
rica puede ser consecuencia de la inestabilidad en cual- más selectivo de receptores b1, que atraviesa la barrera
quiera de los servomecanismos de control motor; desde hematoencefálica y que, por lo tanto, actúa sobre meca-
un determinado circuito de los ganglios basales y sus nismos centrales; la dosis es de 25 a 60 mg cada 12 horas.
conexiones (vía dento-rubro-tálamo-cortical) hasta el En cuanto a las reacciones adversas de estos com-
servomecanismo que los receptores musculares ejercen puestos, véase capítulo 16.
sobre las motoneuronas del asta anterior, mediante el clá-
sico reflejo monosináptico o a través de las vías trans-
2. Antiepilépticos
corticales de reflejos de larga latencia. Se comprende,
pues, que las alteraciones de sistemas diferentes ofrezcan La primidona es también eficaz en un importante por-
una causa fisiopatológica distinta y respondan de manera centaje de casos de temblor esencial. Su farmacología ge-
diferenciada a la terapéutica. neral ya ha sido estudiada (v. cap. 29). El mecanismo de
La farmacología del temblor esencial es eminente- la acción terapéutica de este fármaco en el temblor no se
mente empírica; se dispone de algunos grupos farmaco- conoce, aunque es de carácter central. La eficacia y la me-
lógicos: los bloqueantes b-adrenérgicos y algunos anti- joría clínica provocadas por la primidona en el control del
epilépticos, como la primidona y el fenobarbital. Ade- temblor esencial son similares a las de los b-bloqueantes
más, es conocida la capacidad del alcohol etílico para en los casos con respuesta terapéutica. La dosis tremo-
reducir el temblor esencial. rolítica es de 125-500 mg/día, debiendo iniciar el trata-
miento con dosis pequeñas. La mayor limitación para el
uso de la primidona es la incidencia de reacciones adver-
1. Bloqueantes b-adrenérgicos
sas, fundamentalmente digestivas (náuseas y vómitos),
Actúan probablemente a un doble nivel: periférico y que obligan a suspender la medicación en algunos casos.
central. Es bien conocida la acción tremorígena de las ca- De forma similar a la primidona, también puede utilizarse
tecolaminas con actividad b2, que activan receptores b2 el fenobarbital (v. cap. 29), a dosis de 50-200 mg/día, me-
situados en los husos musculares, los cuales reciben iner- nos eficaz, pero mejor tolerado.
vación simpática. La isoprenalina y la adrenalina agravan
el temblor fisiológico al aumentar la velocidad de con-
3. Alcohol etílico
tracción muscular; así, incrementan la tendencia a oscilar
cuando las unidades motoras descargan a 8-12 Hz. Ade- Su acción se ejerce sobre el SNC por un mecanismo
más, sensibilizan los husos neuromusculares con lo que desconocido, y no a nivel periférico, ya que dosis pe-
refuerzan el papel de los reflejos de estiramiento. queñas por vía intraarterial no reducen la actividad tre-
morigénica. Por vía oral, es eficaz a dosis de 0,15-0,20 g


por kg, lo que produce niveles de alcoholemia inferiores siones mejora con fármacos anticolinérgicos y empeora
a 25 mg/100 ml. con fisostigmina.
Son muchos los enfermos que comprueban por sí mis- Como consecuencia de esta indefinición, la terapéu-
mos la eficacia del alcohol, pero es preciso desaconsejar tica es eminentemente sintomática y empírica. Los prin-
su uso para no caer en el círculo vicioso que lleva a la adic- cipales fármacos utilizados son: a) anticolinérgicos, b)
ción y al alcoholismo crónico. benzodiazepinas, c) toxina botulínica, d) antagonistas y
deplecionadores dopaminérgicos y e) agonistas dopami-
nérgicos.
VI. FARMACOLOGÍA DE LAS DISTONÍAS
Y LAS DISCINESIAS 1.1. Anticolinérgicos
Se ha empleado principalmente el trihexifenidilo o
1. Distonías benzhexol (v. II, D), que puede mejorar la distonía gene-
ralizada o segmentaria rebelde a otra medicación. Las do-
El término distonía engloba las discinesias caracteri- sis han de ser altas, superiores a las utilizadas en la en-
zadas por movimientos involuntarios anormales, bizarros fermedad de Parkinson, por encima de los 30 mg/día; a
y ajustados por lo general a un patrón motor estereoti- veces se llega a 100 mg/día. Su principal limitación la cons-
pado, que pueden distorsionar cualquier parte de la eco- tituyen las reacciones adversas.
nomía. La distonía ocurre como consecuencia de la ten-
sión muscular originada por la contracción simultánea de
músculos antagonistas.
1.2. Benzodiazepinas
La mayoría de las distonías no tienen una base fisio- La más útil es el diazepam, que es el fármaco más em-
patológica establecida, desconociéndose también la base pleado en la distonía de torsión, si bien sus efectos tera-
anatomopatológica. péuticos no son muy llamativos. Es posible que su efica-
Las distonías pueden ser generalizadas o focales. La cia se deba a su especial capacidad de producir relajación
distonía generalizada se conoce con los epónimos de muscular como consecuencia de su actividad inhibidora
distonía de torsión o distonía muscular deformante y espinal y supraspinal (v. cap. 26). Se requieren en gene-
acaba afectando toda la economía. El 80 % de los ca- ral dosis altas, ya que su mayor eficacia se consigue con
sos son familiares. Para muchos de estos casos se ha lo- dosis superiores a los 50 mg/día. Esto representa una ad-
calizado el gen mutante en el cromosoma 9. Las disto- ministración en que se incrementen las dosis muy lenta-
nías focales no son familiares y pueden afectar cualquier mente, para que aparezca el mayor grado posible de to-
grupo muscular corporal. Las más frecuentes son el tor- lerancia a la sedación y somnolencia.
tícolis espasmódico, que afecta el cuello, el síndrome de
Meige, que afecta la cara con aparición de blefaros-
pasmo y distonía oromandibular, y la disfonía espas- 1.3. Toxina botulínica
módica. Es un potente inhibidor de la conducción neuromus-
Al carecer de datos neuroquímicos, fisiopatológicos y cular actuando a nivel presináptico sobre la liberación de
neuropatológicos, la terapéutica farmacológica se ha di- acetilcolina, cuya frecuencia es intensamente reducida (v.
rigido a aliviar los mecanismos básicos del síndrome, es cap. 13). Se produce así una disminución muy acusada de
decir, la contracción simultánea de músculos agonistas y la actividad motora en el territorio muscular donde actúa
antagonistas y la activación excesiva de músculos que se la toxina. Existe cierto período de latencia entre la ad-
va difundiendo ampliamente. Sin embargo, la informa- ministración de la toxina y la aparición de la mejoría clí-
ción lograda con el estudio de las distonías sintomáticas nica, debido probablemente a la persistencia de libera-
sugiere lesiones de los ganglios basales. Por otra parte, se ción espontánea de acetilcolina.
han descrito algunos casos de distonía de torsión idiopá- La inyección local de toxina botulínica es en la actua-
tica que cursan con aumento de dopamina-b-hidroxilasa; lidad el tratamiento de elección en ciertos tipos de dis-
son clásicos los fenómenos distónicos producidos por la tonías focales, especialmente en las de tipo craneal (ble-
levodopaterapia en enfermos parkinsonianos y son útiles farospasmo y distonía espasmódica) y, en menor medida,
en algunos casos los inhibidores de la actividad dopami- en la distonía focal cervical. La inyección local en el te-
nérgica. La hipersensibilidad de receptores dopaminér- rritorio muscular afectado, si se realiza de forma ade-
gicos provocada por el bloqueo crónico de receptores cuada, no suele provocar reacciones adversas de carácter
colinérgicos causa síndromes distónicos superponibles general, aunque son relativamente frecuentes algunos
plenamente a los de la distonía de torsión. Todo ello su- efectos secundarios de tipo local, que dependen de la mus-
giere que en ciertas distonías puede existir un desequili- culatura afectada (ptosis, lagrimeo e hipotonía). La res-
brio con predominio de actividad dopaminérgica. Final- puesta terapéutica en los casos de distonía craneal es
mente, en la distonía de torsión puede haber también un buena, aunque su efecto se agota a los 3 meses. La canti-
componente de hiperfunción colinérgica, ya que en oca-

Capitulo 30

Recommandé

Recommandé

Contenu connexe

Tendances

Tendances (20)

Similaire à Capitulo 30

Similaire à Capitulo 30 (20)

Plus de Mi rincón de Medicina

Plus de Mi rincón de Medicina (20)

Capitulo 30