Este documento describe los principios básicos de la quimioterapia antineoplásica. Explica que los objetivos son eliminar completamente las células cancerosas mediante métodos quirúrgicos, de radioterapia o farmacológicos. También describe el ciclo celular y cómo los fármacos pueden actuar en fases específicas o a lo largo de todo el ciclo. Finalmente, explica conceptos como el logaritmo de eliminación que mide la capacidad de un fármaco para reducir la población cel

1. 61
Quimioterapia antineoplásica I. Bases fundamentales.
Antimetabolitos, fijadores a la tubulina,
inhibidores de topoisomerasas
J. Flórez
I. PRINCIPIOS GENERALES poso. Precisamente, gran parte de las neoplasias se diag-
nostican cuando ya han llegado a una etapa de creci-
miento desacelerado; esta desaceleración se debe a que
1. Objetivos de la acción farmacológica
presentan problemas de vascularización, competencia
El cáncer se caracteriza por la existencia de células entre células para conseguir los elementos nutritivos, pro-
que han sufrido un cambio en los mecanismos de control blemas de espacio, etc. Estos tumores (en general, tu-
que regulan su capacidad de diferenciación y de prolife- mores sólidos) contienen una fracción muy elevada de cé-
ración. La proliferación excesiva ocasiona la penetración lulas que ya no se dividen o que lo hacen muy lentamente.
en tejidos adyacentes, la compresión de estructuras Puesto que muchos de los fármacos antineoplásicos son
vecinas (nervios, vasos, etc.) y la migración a otros terri- más eficaces contra las células en división rápida, esto
torios donde mantienen su capacidad de crecer y proli- quiere decir que, en principio, gran parte de la población
ferar. celular de un tumor puede ser resistente al agente anti-
El objetivo último de la terapéutica anticancerosa es neoplásico. En estas circunstancias, una reducción inicial
la eliminación completa de toda célula cancerosa, me- del número de células —por métodos quirúrgicos, radio-
diante métodos quirúrgicos, radioterápicos y farmaco- terapia y acción de fármacos que actúen con indepen-
lógicos. Si esta extirpación completa es posible, se habla dencia de la fase del ciclo celular— puede modificar el
de curación o tratamiento radical, pero si la neoplasia no equilibrio intratumoral y estimular a las células que se
está localizada, existen metástasis o no es posible la erra- dividían lentamente para que lo hagan con más rapidez,
dicación por motivos diversos, el objetivo de la terapéu- convirtiéndose en células más sensibles a los fármacos que
tica es paliativo: reducir el tamaño del tumor o el número actúan en las fases de crecimiento rápido.
de células, aliviar los síntomas y prolongar la supervi- Asimismo, cuando un tumor se encuentra sometido a
vencia con una calidad de vida aceptable. La farmacolo- la presión selectiva de un tratamiento farmacológico, las
gía anticancerosa constituye un método terapéutico muy células sensibles son destruidas, pero la subpoblación de
útil que coadyuva, junto con la cirugía y la radioterapia, mutantes que se han hecho resistentes sobrevive y proli-
a mejorar el pronóstico de la enfermedad. fera; es decir, con el tiempo, la destrucción celular pro-
Las células presentes en un tumor no son homogéneas vocada por un fármaco tiende a disminuir a medida que
aunque se hayan originado de un mismo grupo clonal; por se van seleccionando las variantes resistentes.
el contrario, en el transcurso de la proliferación y del cre- De todo lo expuesto se desprende que el tratamiento
cimiento, las células desarrollan características distintas farmacológico de un tumor rara vez va a responder a un
de carácter bioquímico, morfológico e inmunológico, único agente, si se quiere que su acción permanezca un
probablemente como consecuencia de cambios mutáge- tiempo prolongado. Por el contrario, será precisa la ac-
nos. Esta heterogeneidad celular se traducirá, entre otras ción conjunta de varios fármacos; en ocasiones, esta con-
consecuencias, en diferencias de sensibilidad a la acción junción cooperativa podrá hacerse al mismo tiempo, pero
de los fármacos citotóxicos, desde una sensibilidad ele- a menudo se hará de manera sucesiva o en fases, aten-
vada hasta una resistencia total. diendo a las modificaciones bioquímicas y cinéticas que
Además de esta heterogeneidad bioquímica, la po- sufran las células tumorales. La necesidad, pues, de un
blación de células de un tumor presenta diferencias re- tratamiento plurifarmacológico es un principio sólida-
lativas a la fase del ciclo celular en que se encuentran. Así, mente incorporado a la terapéutica antineoplásica, mer-
mientras unas están en fases de elevado crecimiento o ced a sus resultados. Su eficacia será tanto mayor cuanto
proliferación, otras pueden encontrarse en fase de re- mejor cumpla los siguientes requisitos: a) los fármacos
1019

2. 1020 Farmacología humana
han de ser activos frente a más de uno de los tipos de presíntesis. Durante él se sintetizan algunas enzimas, so-
células que forman una población tumoral; b) han de ac- bre todo las implicadas en la síntesis de ADN, pero no
tuar por mecanismos bioquímicos diferentes o en fases hay síntesis de ADN.
celulares distintas; c) han de poseer toxicidad orgánica di- Fase S: comprende la fase de síntesis de ADN, me-
ferente, o al menos, manifestarse con una secuencia tem- diante la cual se reduplica en los diversos cromosomas.
poral distinta, y d) basta con que sus actividades respec- Fase G2: período postsíntesis de ADN durante el cual
tivas se sumen, pero es preferible que presenten sinergia la célula sintetiza ARN y proteínas propias de todas las
o potenciación. organelas subcelulares, en preparación para la división
Finalmente, para que un fármaco antineoplásico actúe mitótica.
es condición indispensable que pueda acceder en con- Fase M: se lleva a cabo la mitosis.
centración suficiente a todas las células sensibles a él. Si
bien es cierto que los fármacos pueden llegar mejor que Una vez terminada la división celular, la célula puede
otros métodos terapéuticos en determinadas situaciones seguir varios caminos: a) entrar en un estado de reposo
(grupos de células no visibles por su tamaño, metástasis proliferativo completo y permanente: fase G0; b) entrar
múltiples e infiltrados en lugares poco accesibles al bis- en el período de reposo relativo posmitótico, antes seña-
turí o las radiaciones), en otras pueden no hacerlo: por- lado como fase G1, y c) perder totalmente su capacidad
que sus características farmacocinéticas se lo impiden, reproductora y sufrir un proceso de diferenciación; en un
porque las células han desarrollado una resistencia con- tejido normal, este proceso de diferenciación es esencial
sistente en dificultar el paso a través de la membrana ce- porque se acompaña de una función de especialización;
lular o porque la concentración eficaz sería tal que im- el final de la célula diferenciada es la muerte, una vez cum-
plicaría una grave toxicidad. plido su ciclo vital.
Las células en fase G0 son particularmente importantes
desde un punto de vista negativo en la terapéutica far-
2. Cinética y población celular macológica: contribuyen a la masa tumoral, a veces en
grandes proporciones; son rebeldes a la acción de los fár-
Las características proliferativas de las células tu-
macos actuales, que operan mejor sobre células en acti-
morales desempeñan un papel importante para deter-
vidad reproductiva; no están diferenciadas y con fre-
minar si su exposición a los fármacos antineoplásicos será
cuencia perduran en tanto las condiciones nutritivas lo
eficaz. Los propios fármacos, a su vez, modifican tempo-
permitan; en determinadas circunstancias pueden «des-
ralmente la conducta proliferativa de las células norma-
pertar» y pasar a la fase G1, contribuyendo a la actividad
les y malignas, lo que influye sobre los resultados de la
proliferativa.
terapéutica ulterior. Por consiguiente, si se quiere aplicar
A la vista de las peculiaridades de evolución de una cé-
un tratamiento racional, es preciso conocer los elemen-
lula y en función de los mecanismos generales de acción
tos de la cinética celular y de la población celular en con-
de los fármacos, se ha elaborado una sencilla clasificación
junto, así como los mecanismos por los que los fármacos
(tabla 61-1):
inciden sobre dicha cinética.
De acuerdo con la experiencia clínica, se puede de-
a) Fármacos específicos del ciclo celular, así denomi-
cir que la velocidad de crecimiento de un tumor humano
nados porque actúan en fases específicas, como la fase de
es el determinante principal de su respuesta terapéu-
síntesis de ADN (caso de muchos fármacos antimetabo-
tica y de su curabilidad. Cuanto más rápidamente crez-
litos) o la fase de mitosis. En general, no serán eficaces
can los tumores, mayor será la probabilidad de que la
frente a células que se encuentren en fase G0.
respuesta al tratamiento sea completa y perdure mucho
b) Fármacos no específicos del ciclo celular, porque
tiempo. En cambio, en los tumores de crecimiento
no actúan en una fase concreta sino que pueden alterar
lento, las frecuencias de respuesta completa son bajas
las funciones celulares en cualquier fase (fármacos al-
y, cuando ocurren, duran poco: el enfermo morirá a
quilantes, antibióticos, etc.).
causa de ese tumor aun cuando su respuesta inicial fuera
buena.
Pero las posibilidades de acción no terminan ahí, por-
que la moderna biología tumoral ha permitido encontrar
2.1. Ciclo celular nuevos métodos de acción: a) fármacos inductores de la
diferenciación, ya que al inducir a las células por dicha
Sólo las células en período proliferativo añaden masa vía les resta capacidad reproductora y potencial neoplá-
al tumor. Cada célula proliferativa atraviesa un proceso sico; b) sustancias radiosensibilizantes; c) agentes mo-
secuencial de crecimiento y división que incluye las si- dificadores de la respuesta biológica, que pueden in-
guientes fases: crementar la respuesta inmunitaria, facilitar la acción
citotóxica de macrófagos y linfocitos, etc. (v. cap. 23 y 62,
Fase G1: la célula recién originada por la división pre- VI), y d) sustancias que provocan condiciones de hipo-
cedente entra en un período de reposo posmitótico o de xia en las células clonales.

3. 61. Quimioterapia antineoplásica I. Bases fundamentales. Antimetabolitos, fijadores a la tubulina, inhibidores de topoisomerasas 1021
Tabla 61-1. Clasificación de los citostáticos en función de su dosis es 2 (una cifra razonable dada la toxicidad de estos
actividad en el ciclo celular fármacos), tres administraciones sucesivas conseguirán lo
Actúan en fases Actúan a lo largo
mismo que una sola dosis con un log de eliminación de 6
específicas del ciclo del ciclo (potencia difícil de alcanzar). Naturalmente, el log de eli-
minación varía no sólo en función del fármaco sino del
Fase G1 Diglicoaldehído Alquilantes
tipo de tumor contra el que actúa.
Corticoides Mecloretamina
Ciclofosfamida
Estos conceptos han resultado válidos en la práctica a pesar de que
Fase S Metotrexato Clorambucilo fueron elaborados en tumores experimentales de células homogéneas,
Citarabina Busulfano en las que se suponía un crecimiento constante y exponencial. En la
5-Fluorouracilo Nitrosoureas práctica, no es así porque, como ya se ha indicado, la población de cé-
6-Mercaptopurina Cisplatino lulas es heterogénea tanto en cuanto a su sensibilidad a fármacos como
Hidroxiurea en cuanto a la fase de ciclo celular en que se encuentran, de manera que
Procarbazina no es igual el log de eliminación con células en división que con células
en reposo. Frente a lo segundo, la respuesta consiste en la aplicación de
Fase G2 Bleomicina Antibióticos una combinación de fármacos. Frente a lo primero se hace necesario
considerar la relación existente entre la velocidad de crecimiento del
Epipodofilotoxinas Doxorrubicina
tumor, el log de eliminación y la probabilidad de curación o de recaída,
Daunorrubicina como se señala en la figura 61-1.
Fase M Vincristina Rubidazona
Vinblastina Dactinomicina
Vindesina Mitomicina C 2.3. Efectos farmacológicos no letales
etc.
La acción de un fármaco sobre la población celular tu-
Fase G0 Alquilantes moral, aparte su acción letal, puede determinar un en-
Busulfano lentecimiento en el avance de las células a lo largo de su
Mecloretamina ciclo o, incluso, un bloqueo en una fase determinada; si
la fase en que se bloquea es común a un gran número de
células, se produce una sincronización de las células tu-
morales. Las consecuencias pueden ser ambiguas. El blo-
2.2. Concepto de logaritmo de eliminación queo parcial o completo implica un enlentecimiento pro-
(log kill) visional del ciclo celular, lo cual significa en ocasiones
El objetivo del tratamiento del cáncer es reducir a cero mayor probabilidad de que un fármaco que actúe en una
la población de células tumorales. A partir de modelos fase determinada pueda afectar a un mayor número de
experimentales, Skipper estableció el siguiente principio: células; sin embargo, también puede significar mayor re-
una concentración determinada de fármaco aplicada du- sistencia frente a otros tipos de fármacos, porque las cé-
rante un período de tiempo determinado eliminará una lulas llegan más lentamente a la fase crítica.
fracción constante de la población celular, con indepen- Asimismo, la reducción de masa tumoral conseguida
dencia del número absoluto de células. Si la fracción ce- inicialmente con un tratamiento, sea del tipo que sea,
lular destruida es 0,99, la fracción de población supervi- puede significar el reclutamiento de células en reposo, que
viente será de 0,01 y su logaritmo es –2. Aplicando la pasen de la fase G0 a la fase G1, con un incremento en la
fórmula: capacidad proliferativa. Si no se tiene en cuenta este fe-
nómeno, el tumor es reactivado y entra en período de
log de eliminación = – log (fracción celular superviviente) crecimiento rápido; pero, si se tiene en cuenta, es el mo-
mento de aplicar fármacos que actúen sobre células en
en este caso, el log de eliminación será 2, es decir, cuanto crecimiento rápido y así conseguir que tumores en fase
mayor sea este valor, menor será la fracción superviviente de crecimiento lento incrementen su sensibilidad a la te-
y mayor será la destruida. Si el número de células de un rapéutica farmacológica.
tumor fuese pequeño, bastaría una sola dosis de fármaco
para eliminarlo prácticamente. Pero téngase en cuenta 3. Clasificación y mecanismos generales
que tumores de sólo 1 g, difícilmente detectables, poseen de la acción antineoplásica y citotóxica
ya 109 células; para eliminarlo haría falta una dosis con
un log de eliminación superior a 9, eficacia muy impro- Resulta útil clasificarlos en función de su origen y de
bable de conseguir. En consecuencia, lo que se hace es su principal mecanismo de acción.
administrar ciclos de terapéutica intensiva repetidos con
tanta frecuencia como la toxicidad y las condiciones del
3.1. Fármacos antimetabolitos
paciente lo permitan; de este modo irá disminuyendo el
número de células supervivientes hasta llegar a cero me- Actúan en la fase de síntesis del ciclo celular porque
diante el efecto multiplicador de la actividad mortal su- interfieren en la síntesis de ADN y ARN. La mayoría son
cesiva. Así, por ejemplo, si el log de eliminación de una análogos estructurales de los metabolitos que normal-

4. 1022 Farmacología humana
A B C
1012
II Muerte
lc
1010
Síntomas
III claros
Tamaño de la población celular
Posibilidad
108 de diagnóstico
IV
lb Estado
106 asintomático
104
102
100
Tiempo
la
Fig. 61-1. Representación esquemática de las interrelaciones entre la velocidad de crecimiento tumoral, el log de eliminación y la
curación o recidiva. A) El crecimiento es exponencial simple; el log de eliminación es independiente del tamaño de la población ce-
lular y de su velocidad de crecimiento; los cursos repetidos de tratamiento provocan la reducción progresiva del tamaño del tumor
hasta que se obtiene la curación. B) Tumor de crecimiento rápido que, en sus últimas fases, se retrasa. El log de eliminación de-
pende de la velocidad de crecimiento de la población. Log de eliminación grandes en las etapas tempranas de la enfermedad pue-
den producir curación completa (Ia) o casi completa (Ib); log de eliminación de tipo intermedio producen recidiva temprana (Ic);
velocidades bajas de crecimiento en fases avanzadas se asocia a log de eliminación pequeños (II). C) Tumor humano de crecimiento
lento, con retraso de crecimiento en fases subclínicas. Log de eliminación pequeños en las fases clínicas de crecimiento se acompa-
ñan de recidivas tempranas (III). Aunque haya un período de supervivencia libre de síntomas, no significa que el log de elimina-
ción sea grande (compárense IV y Ib). (De Chabner, con autorización.)
mente intervienen en los procesos de crecimiento y divi- diferente: intercalarse entre cadenas de ADN, inhibir to-
sión, razón por la que se pueden incorporar a las molé- poisomerasas y alterar la membrana celular. La mayoría
culas de ADN y ARN, y desde allí transmitir falsos men- no son específicos del ciclo celular.
sajes. Otros inhiben enzimas específicas necesarias para d) Enzimas. La L-asparraginasa rompe el amino-
la síntesis de compuestos esenciales. Su eficacia, en ge- ácido asparragina, privando de su actividad a la célula
neral, es máxima cuando la proliferación celular es rá- que no es capaz de sintetizarlo.
pida.
3.3. Agentes alquilantes y formadores
3.2. Productos naturales de enlaces en el ADN
a) Inhibidores de la mitosis. Ejercen su acción cito- Los agentes alquilantes muestran gran afinidad por el
tóxica porque, tras unirse a la tubulina, inhiben la mito- ADN y las proteínas, a los que adicionan sus radicales al-
sis. La acción en los microtúbulos varía: pueden inhibir tamente reactivos. Así, producen enlaces entre cadenas
su formación (alcaloides de la Vinca) o, por el contrario, de ADN y otras transformaciones, impidiendo su repli-
incrementarla y estabilizarla haciéndola poco funcional cación y transcripción de ARN. Su acción tiene lugar en
(taxanos). Son activos en una determinada fase del ciclo cualquier fase del ciclo y su toxicidad puede ser diferida
celular, provocando su cese en metafase. en forma de trastornos gonadales y carcinogénesis.
b) Inhibidores de topoisomerasas. El alcaloide de
planta camptotecina y sus análogos topotecán e irinote-
3.4. Otros compuestos
cán, inhiben la topoisomerasa I. La II es inhibida por los
derivados de la podofilotoxina (etopósido y tenipósido) Diversas hormonas (hipotalámicas, glucocorticoides,
y por antibióticos antraciclínicos (daunorrubicina y do- andrógenos, estrógenos y gestágenos) y sus correspon-
xorrubicina). dientes antagonistas son muy eficaces en tumores hor-
c) Antibióticos. Son de origen y estructura muy di- monodependientes. Existen, además, otras sustancias de
versos y su mecanismo de acción también puede ser muy diverso tipo que actúan por mecanismos muy variados.

5. 61. Quimioterapia antineoplásica I. Bases fundamentales. Antimetabolitos, fijadores a la tubulina, inhibidores de topoisomerasas 1023
3.5. Mecanismos generales Tabla 61-2. Fármacos antineoplásicos con toxicidad gonadal
y carcinógena
La acción de los actuales fármacos antineoplásicos se A. RIESGO DE TOXICIDAD GONADAL
dirige en su totalidad a frenar la proliferación y/o el cre- Con certeza
cimiento celular. Para ello actúan sobre la maquinaria Busulfano
reproductora, sea sobre el ADN, el ARN o la división mi- Ciclofosfamida
tótica; sólo excepcionalmente, el objetivo primordial es Clorambucilo
inhibir la síntesis de proteínas. No siempre, sin embargo, Mostaza nitrogenada
la acción es única ni por un mecanismo único, sino que Mostaza-L-fenilalanina
puede expresarse a varios niveles, en razón de la con- Procarbazina
centración a la que el fármaco se encuentra, o puede ac-
Probable
tuar por varios mecanismos. Citarabina
En cualquier caso, la especificidad por las células tu- Doxorrubicina
morales es escasa y ello ocasiona la abundante, frecuente Vinblastina
y grave afectación de otros órganos y tejidos, dando así
origen a una toxicidad que casi siempre limita las posi- Improbable
bilidades de administrar la dosis total que teóricamente 5-Fluorouracilo
sería conveniente. Como es lógico, las células normales 6-Mercaptopurina
más afectadas son las que presentan mayor velocidad de Metotrexato
división y crecimiento: las células blásticas de la médula Vincristina
ósea, las células gonadales (tabla 61-2) y las de los di-
Pendiente de valoración
versos epitelios (mucosa, piel y órganos dérmicos, como Bleomicina
el folículo piloso y las uñas). Junto a ello existe una to- Cisplatino
xicidad que implica a determinados órganos con cierta Nitrosoureas
especificidad; los más frecuentemente afectados son el
pulmón, el hígado, el riñón y las estructuras nerviosas B. RIESGO DE CARCINOGÉNESIS
(tabla 61-3). Alto
La modificación estructural del genoma, provocada Azatioprina
por los propios fármacos, puede originar otras formas de Ciclofosfamida
toxicidad cada vez más preocupantes: la mutagenicidad Clorambucilo
Melfalán
y la carcinogenicidad. A medida que la expectativa de
Nitrosoureas
vida aumenta al mejorar la sistemática de la administra- Procarbazina
ción, se incrementa la probabilidad de que ciertos anti- Tiotepa
neoplásicos provoquen mutaciones génicas, algunas de
las cuales significan una pérdida del control de creci- Bajo
miento y diferenciación de células hasta entonces nor- Citarabina
males, originando así un nuevo tipo de tumor (tabla 61-2). 5-Fluorouracilo
Finalmente, muchos de los fármacos antineoplásicos Metotrexato
alteran los mecanismos de división y procesamiento de
las células implicadas en la inmunidad celular, de ahí que Desconocido
Bleomicina
con frecuencia surja un estado de depresión inmunitaria
Cisplatino
en el que se facilita la aparición de infecciones por virus, Dactinomicina
hongos y bacterias. Doxorrubicina
Vinblastina
Vincristina
4. Desarrollo de resistencias
Uno de los principales obstáculos para curar la enfer-
medad cancerosa es el desarrollo de resistencia a los fár- lulas inicialmente sensibles, puestas en contacto con el
macos por parte de las células neoplásicas. Como ya se ha fármaco, desarrollen procesos de adaptación utilizando
explicado, un tumor posee células de diversas característi- mecanismos de diversa naturaleza. La adquisición de re-
cas. Es posible que desde el principio del tumor, todas o sistencia no se desarrolla en las células normales, sino sólo
una fracción de las células sean intrínsecamente resisten- en las cancerosas; es una propiedad que acompaña a la exis-
tes al fármaco; es la resistencia de novo. Puede ocurrir, en tencia de un genoma mutable e inestable como es el de las
tal caso, que el factor genético responsable de la resisten- células que se han transformado en cancerosas.
cia sea transferido de las resistentes a las sensibles a lo largo Los principales mecanismos son los siguientes: a) mo-
de la vida del tumor. Pero también es posible que las cé- dificación en las características de la proteína diana so-

6. 1024 Farmacología humana
Tabla 61-3. Presentación de la toxicidad por antineoplásicos
Común a muchos fármacos Se aprecia preferentemente con uno o dos fármacos
1. Inmediata Náuseas y vómitos Cistitis hemorrágica (ciclofosfamida e ifosfamida)
(comienzo en horas-días) Necrosis tisular local Hipocalcemia (mitramicina)
Flebitis Rubefacción facial (mitramicina)
Hiperuricemia Reacción de recuerdo radioterápico (dactinomicina)
Insuficiencia renal Fiebre/escalofríos (bleomicina e interferón)
Anafilaxia
Erupción cutánea
2. Temprana Leucopenia Íleo paralítico (vincristina)
(comienzo en días-semanas) Trombocitopenia Hipercalcemia (estrógenos)
Alopecia Psicosis (corticoides)
Estomatitis Coagulación intravascular (asparraginasa)
Diarrea Retención líquida (estrógenos y corticoides)
Megaloblastosis Síndrome griposo (dacarbazina)
Infiltrados pulmonares (metotrexato y bleomicina)
Ataxia cerebelosa (5-fluorouracilo)
Ototoxicidad (cisplatino)
3. Diferida Anemia Neuropatía periférica (vincristina)
(comienzo en semanas-meses) Aspermia Necrosis cardíaca (adriamicina y ciclofosfamida)
Lesión hepatocelular Estreñimiento (vincristina)
Hiperpigmentación Síndrome de Cushing (corticoides)
Fibrosis pulmonar Masculinización (andrógenos)
Feminización (estrógenos)
Ictericia colestásica (mercaptopurina)
Síndrome addisoniano (aminoglutetimida y busulfano)
4. Tardía Esterilidad Fibrosis hepática (metotrexato)
(comienzo en meses-años) Hipogonadismo Encefalopatía (metotrexato y radiación del SNC)
Carcinogénesis Carcinoma de vejiga (ciclofosfamida)
Leucemia aguda Osteoporosis (corticoides)
Linfomas
Tumores sólidos
Otras malignizaciones
secundarias
bre la que tiene que actuar el fármaco (p. ej., una enzima); cuantos fármacos sean expulsados por ese transportador, lo cual signi-
b) aumento del proceso de inactivación farmacológica (p. fica que si el gen es activado por la existencia de un fármaco concreto,
aparecerá una resistencia cruzada y múltiple. La expresión de este gen
ej., inducción de enzimas metabólicas); c) disminución de puede estar incrementada por oncogenes del tipo ras o el mutante p53.
los mecanismos de penetración del fármaco en la célula; Esto puede ocurrir con los antineoplásicos alcaloides de la Vinca, dac-
d) incremento en la actividad de los mecanismos de sa- tinomicina, antraciclinas y epipodofilotoxinas; no ocurre con los agen-
lida o expulsión del fármaco; e) aumento de la velocidad tes alquilantes, las bleomicinas o los antimetabolitos.
A su vez, existen fármacos de naturaleza y acción también muy dife-
de reparación del ADN alterado, y f) alteración del pro- rente, que comparten la propiedad de bloquear la P170, por lo que pue-
cesamiento. den tener el valor clínico de reducir la expresión de esta resistencia; en-
Se está prestando especial atención a formas de ad- tre ellos se encuentran el verapamilo, la ciclosporina y las fenotiazinas.
quisición múltiple de resistencia, es decir, a varios fár- b) Resistencia múltiple atípica (topoisomerasas). Además de la re-
macos anticancerosos simultáneamente, como fuente de cién descrita, se ha identificado otra forma de resistencia múltiple a fár-
macos que inhiben la topoisomerasa II (v. más adelante); se debe a la
resistencia cruzada que complica la terapéutica antineo- existencia de un gen que expresa la proteína asociada a resistencia múl-
plásica. tiple de fármacos (MRP), también relacionada con las proteínas ex-
portadoras de la superfamilia ABC aunque distinta de la P170. Y puede
a) Resistencia múltiple a varios fármacos. La glucoproteína de mul- ocurrir, además, resistencia múltiple por mutaciones que alteren el ac-
titransporte de fármacos (glucoproteína P, PGP y P170), producto del ceso de los fármacos a la topoisomerasa II, o que modifiquen su acti-
gen MDR-1, es capaz de extraer un variado número de fármacos de es- vidad.
tructura distinta utilizando energía derivada de la hidrólisis del ATP (v. c) Glutatión (GSH) y glutatión-S-transferasa (GST). El GSH es un
cap. 3, I, C, 4). Las células en que este gen sufre una mutación, por la tiol que interviene en múltiples procesos de detoxicación de toxinas
cual se amplifica su actividad, desarrollarán resistencia simultánea a bajo la regulación de la GST. En algunos cánceres se han encontrado

7. 61. Quimioterapia antineoplásica I. Bases fundamentales. Antimetabolitos, fijadores a la tubulina, inhibidores de topoisomerasas 1025
células que poseen aumento de la actividad GST, por encima del nivel
de las células normales, y puesto que este proceso de inactivación puede COOH
afectar varios fármacos, el mecanismo representará la aparición de una I
CH2
resistencia también múltiple. I
OH
O CH2
N5 H II I
N CH2–N 10 C–NH– CH
5. Aplicación de fármacos complementarios I
COOH
H2N N N
A la vista de lo explicado en el epígrafe anterior, se H
comprende la necesidad de atender la salud del enfermo
canceroso mediante aplicación de medidas terapéuticas Ácido dihidrofólico (FH2)
complementarias, muchas de las cuales tienen que ser de
naturaleza farmacológica. COOH
I
La mielodepresión puede ser prevenida o paliada con CH2
NH2 I
los modernos factores de crecimiento hemopoyético (v. CH3 O CH2
cap. 58), transfusiones y trasplantes de médula ósea. Es N
CH2–N
II I
N C–NH– CH
preciso conocer muy bien las modalidades de interven- I
COOH
ción antibiótica, en función de los microorganismos que H2N N N
con mayor frecuencia parasitan. La terapéutica antiemé-
tica (v. cap. 44) adquiere extraordinaria importancia Metotrexato
dado el protagonismo que los episodios de náuseas y vó-
mitos alcanzan como toxicidad inmediata de gran nú- CH3
mero de fármacos antineoplásicos, máxime cuando hay I
O
que repetir la medicación en tandas sucesivas. Estos epi- H3C I
O N NH2
sodios llegan, incluso, a condicionar al paciente de ma-
nera que comienza a sufrir sus efectos aun antes de vol- NH–CH2
N
O
ver a recibir la medicación. Por ello es necesario aplicar H3C I I
CH3 NH2
adecuadamente y elegir el fármaco apropiado en cuanto
a dosis, ritmo y vía; en este sentido, la introducción de Trimetrexato
los modernos antagonistas 5-HT3 (ondansetrón, grani-
setrón, etc.; v. cap. 44) representó un avance muy desta-
cado.
Fig. 61-2. Estructura del metotrexato y del ácido fólico.
Por último, la terapéutica antiálgica alcanza en el can-
ceroso su máxima expresión por la intensidad y la dura-
ción del dolor. Son ya muchos los fármacos utilizables,
las modalidades de administración y las posibilidades de terina y los nuevos derivados (II, 7) tienen gran seme-
combinación (v. caps. 22 y 25). Existen diversas estrate- janza estructural con el ácido dihidrofólico (fig. 61-2).
gias según el origen, la localización, la intensidad del do-
lor y según la fase o estadio del proceso canceroso, en las 2. Mecanismo de acción
que se contempla un escalonamiento progresivo de la ad-
ministración de fármacos (analgésicos antiinflamatorios, El elemento estructural crítico es la existencia de un
opioides menores y mayores, antidepresivos, anestésicos grupo amino que sustituye al grupo hidroxilo en posi-
locales en aplicación regional y neurolíticos) y la aplica- ción 4 del anillo de pteridina; con ello, la molécula de fo-
ción de otras técnicas físicas, quirúrgicas y psicológicas. lato se transforma de sustrato para la dihidrofólico-
Por esta razón, las clínicas o servicios oncológicos deben reductasa en inhibidor, produciendo una potente inhi-
estar coordinados con las clínicas del dolor. bición de la enzima encargada de reducir el ácido
dihidrofólico (FH2) en tetrahidrofólico (FH4). Puesto que
los compuestos de ácido fólico que funcionan como co-
enzimas lo hacen en su forma más reducida, como FH4,
II. FÁRMACOS ANTIMETABOLITOS
la inhibición de la reducción de la dihidrofólico-reductasa
constituye un mecanismo crítico que reduce la disponi-
bilidad de estas coenzimas. En la síntesis de ácido deso-
A. ANÁLOGOS DEL ÁCIDO FÓLICO
xitimidílico (d-TMP) (fig. 61-3) a partir del d-UMP se pro-
duce la transferencia de un monocarbono mediante la
1. Características químicas
acción de la timidilato-sintetasa y la coenzima N5-10-me-
De los varios compuestos obtenidos, el más estudiado tilén-FH4; en la propia reacción, el FH4 es oxidado a FH2,
y utilizado es la ametopterina o metotrexato, que es el de- el cual tiene que volver a ser reducido a FH4 mediante la
rivado N10-metilado del primer compuesto que se obtuvo, dihidrofólico-reductasa. Por consiguiente, la inhibición
la aminopterina. Tanto el metotrexato como la aminop- de esta enzima por metotrexato termina por agotar las

8. 1026 Farmacología humana
reservas de FH4 y, por lo tanto, inhibir la síntesis de interfiera en la acción terapéutica en una primera fase y
d-TMP que es el elemento indispensable del ADN. sea capaz de evitar la toxicidad después (v. II, 5).
Además, otros tetrahidrofolatos son necesarios para la
síntesis de purinas: el N5-10-metenil-FH4 y el N10-formil- FH4 El metotrexato penetra en la célula por un sistema de transporte ac-
tivo que es común al de otros folatos naturales en forma reducida; incluso,
intervienen en la incorporación de los carbonos 8 y 2, res- se ha señalado que la leucovorina podría inhibir en parte la acción del me-
pectivamente, del anillo púrico del ácido inosínico, precur- totrexato compitiendo con él por el sistema transportador. La afinidad del
sor de todos los nucleótidos de purinas, tanto del ADN transportador por el metotrexato es mayor en algunas células tumorales
como del ARN (fig. 61-4). El metotrexato, por lo tanto, que en células normales, lo que puede contribuir a cierta selectividad de
las células neoplásicas por el fármaco y la leucovorina. Además, el pro-
llega también a inhibir la síntesis de estos elementos. ceso de transporte se ve facilitado por la actividad proliferativa de la cé-
lula, siendo mayor cuanto más rápida sea la división celular. A concen-
Sin embargo, la sensibilidad de la síntesis de timidilato a la acción
traciones altas, parece que existe un segundo mecanismo de transporte de
inhibidora del metotrexato (10–8 M) es superior a la de la síntesis de pu-
baja afinidad y, quizá, difusión pasiva que puede explicar el hecho de que
rinas (10–7 M); concentraciones todavía mayores llegan a bloquear tam-
algunas células con escaso transporte activo sean sensibles a dosis altas.
bién la síntesis de proteínas. Esta escalada de reacciones en relación con
Dentro de las células, tanto normales como tumorales, una pequeña frac-
la dosis explica en parte la ampliación del espectro antineoplásico
ción del metotrexato sufre la adición de uno a cuatro grupos glutamilo,
cuando las dosis son altas.
como ocurre con los cofactores naturales; el producto poliglutámico au-
La acción del metotrexato se debe a la intensa fijación del fármaco
menta su afinidad por la dihidrofólico-reductasa y pierde capacidad de
con la enzima, pero esta fijación es reversible, de manera que se nece-
abandonar la célula, prolongando sus efectos terapéuticos y tóxicos.
sita la existencia sobreabundante de moléculas de fármaco a la altura
de la enzima para que ésta permanezca inhibida; de lo contrario, la unión
se disocia y la enzima recupera su actividad. Esto condicionará el régi- 3. Características farmacocinéticas
men de utilización y administración del fármaco.
A dosis inferiores a 30 mg/m2, el metotrexato se absorbe
Lógicamente, la actividad del metotrexato puede ser por completo en el tracto gastrointestinal por medio de
vencida o contrarrestada con moléculas nuevas de te- un mecanismo de transporte, pero a dosis superiores a 80
trahidrofolatos, como es el caso de la leucovorina (citro- mg/m2, la absorción es incompleta debido a fenómenos de
vorum, ácido folínico: N5-formil-FH4), que entra en el ci- saturación de transporte, alcanzándose niveles plasmáti-
clo de los folatos y se transforma en los tetrahidrofolatos cos 10 veces menores que por vía IV, y aumentando la ex-
activos, con lo cual ya no es necesario que el FH2 pase a creción fecal desde el 5 al 30 %; de ahí que para las dosis
FH4 (fig. 61-3). Éste es el fundamento del fenómeno de altas se prefiera la vía IV. El fármaco además puede ser
rescate, que pretende reducir la toxicidad en células nor- inactivado parcialmente en el intestino y en el hígado, con-
males provocada por dosis altas de metotrexato; no obs- tribuyendo así a que la biodisponibilidad sea baja.
tante, tiene un límite, porque la leucovorina puede blo- Se distribuye por todo el organismo y penetra en las
quear también la acción antineoplásica del metotrexato, colecciones líquidas (líquido pleural y ascítico y LCR) con
por lo que es necesario retrasar el comienzo de adminis- dificultad y lentitud, alcanzando concentraciones 30 ve-
tración y dar una dosis suficientemente baja para que no ces inferiores a las del plasma, pero que pueden acumu-
MTX
d-TMP FH2 FH4(Glu)0 N5-metil-FH4
Dihidrofólico-
reductasa
Timidilato-
5-FU 5-FdUMP sintetasa
d-UMP N5-10-metilén-FH4
N5-10-metenil-FH4
Síntesis
de purinas
N5-formil-FH4
N10-formil-FH4 (leucovorina)
Fig. 61-3. Acción inhibidora del metotrexato (MTX) y del 5-fluorouracilo (5-FU) sobre la síntesis de timidilato. Ciclo de los fola-
tos y participación de la leucovorina.

9. 61. Quimioterapia antineoplásica I. Bases fundamentales. Antimetabolitos, fijadores a la tubulina, inhibidores de topoisomerasas 1027
ATP d-ATP
ADP d-ADP
d-AMP
Ácido
Ácido adenil- adenílico
succínico (AMP)
Ácido inosínico
(IMP)
FH4
Ácido
Ácido xantílico guanilico
(GMP)
d-GMP
d-TTP
GDP d-GDP
d-TDP
GTP d-GTP
Ácido
5-Fosforribosil- d-timidílico
1-pirofosfato (d-TMP)
FH4 UTP CTP d-CTP
d-UMP
d-UDP UDP d-CDP d-CDP
d-CMP
Ácido Ácido
Ácido orotidílico uridílico citidílico
(UMP) (CMP)
Fig. 61-4. Síntesis de los ribonucleótidos y los desoxirribonucleótidos.
larse y tardar más en salir, manteniendo concentraciones A medida que aumentan las dosis y el nivel, disminuye la velocidad
que pueden llegar a superar las plasmáticas. Esta reten- de excreción renal; esto explica que no haya una linealidad absoluta en-
tre dosis y nivel plasmático. Con las dosis altas se alcanzan concentra-
ción, en lo que podría considerarse tercer comparti- ciones en orina superiores a 10–3 M que, a pH inferior a 7, superan su
miento, junto con su acumulación intracelular en forma índice de solubilidad y pueden precipitar en el riñón, por lo que se reco-
de poliglutamatos, es la causa de que la semivida termi- miendan la hidratación (3 l/m2/día) y la alcalinización de la orina. Aun-
nal del fármaco se prolongue extraordinariamente. que el metotrexato es ávidamente captado por el hígado y eliminado en
parte por la bilis, es reabsorbido de nuevo de forma que la eliminación
Tras la fase inicial de distribución, que dura unos por heces es muy pequeña. Los metabolitos son el 7-hidroximetotrexato,
45 min, aparecen otras dos fases: una temprana, que tiene metabolito activo menos soluble aún que el metotrexato, y el ácido
una semivida de 2-3 horas, si bien se prolonga cuando hay 2,4-diamino-N10-metilpteroico; su existencia en plasma y orina alcanza
insuficiencia renal, y otra tardía, de 10 horas o más, que mayor importancia cuando se emplea un régimen de dosis altas, ya que
aumenta también cuando hay insuficiencia renal o re- puede contribuir a los efectos terapéuticos y tóxicos.
El salicilato y el sulfisoxazol desplazan al metotrexato de su unión
tención de líquido en forma de ascitis y que se ha rela- a proteínas, y el salicilato y la probenecida reducen su excreción renal,
cionado con la toxicidad hematológica y gastrointestinal. con mayor riesgo de toxicidad.
Con las dosis convencionales de 25-100 mg/m2 se alcan-
zan concentraciones plasmáticas de 1-10 · 10–6 M, mien- 4. Reacciones adversas
tras que con infusión rápida de 1,5 g/m2 o más se alcan-
zan niveles máximos de 1-10 · 10–4 M. La citotoxicidad del metotrexato depende de dos fac-
El fármaco se elimina sin modificar en el 90 % por la tores: la concentración de fármaco alcanzada y el tiempo
orina, tanto por filtración como por secreción activa; de exposición; para una misma dosis, la lesión celular es
la insuficiencia renal prolonga la semivida y es un claro proporcional al tiempo de exposición. Los efectos citotó-
factor de toxicidad. xicos aumentan con la concentración: a 10–8 M se inhiben

10. 1028 Farmacología humana
la timidilato-sintetasa y la síntesis de ADN; a concentra- o IM semanales de 25-50 mg/m2; administración oral de
ciones mayores se inhibe la síntesis de bases púricas. 10 mg/m2, 2 veces a la semana; inyecciones parenterales
Como antes se ha indicado, para mantener la acción intermitentes de 50-100 mg/m2. Por vía intratecal se em-
inhibidora sobre la timidilato-sintetasa es preciso mante- plea para prevenir la infiltración meníngea de leucosis y
ner moléculas de metotrexato libres; pero si esto aumenta linfomas a una dosis total máxima de 12 mg para perso-
la eficacia antineoplásica, también aumenta la actividad nas mayores de 3 años, pero pueden alcanzar concentra-
tóxica. ciones eficaces en el LCR con administración sistémica a
Los principales efectos tóxicos son la mielosupresión, dosis elevadas de 15-30 g/m2.
la mucositis gastrointestinal y la hepatitis. Otros efectos Las dosis altas, seguidas de rescate con leucovorina, se
tóxicos dependen de la forma de administración: cirrosis, emplean en el linfoma maligno, el sarcoma osteogénico,
neumonitis intersticial, osteoporosis, alopecia e inmuno- el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello y el carci-
depresión se han relacionado con la administración cró- noma de pulmón de células pequeñas; existen dos méto-
nica de dosis bajas, mientras que alteraciones renales, vó- dos de administración de dosis altas: infusiones rápidas
mitos y dermatitis descamativa se han observado con altas de dosis muy altas (9 g/m2) en 4-6 horas o infusión lenta
dosis. La mucositis aparece 3-7 días después de la admi- en 20-42 horas. La monitorización plasmática es impres-
nistración y precede a la mielosupresión, siendo ambas cindible cuando se utiliza el régimen de dosis altas, para
reversibles. La mielodepresión, expresada con mayor fre- apreciar la fase tardía de distribución, que es la más im-
cuencia como leucopenia, pero también como anemia y portante en cuanto a la toxicidad.
trombocitopenia, es más común cuando se administra una Terapéutica de rescate. Consiste en interrumpir la ac-
nueva dosis de metotrexato antes que haya desaparecido ción del metotrexato antes que pueda originar efectos tó-
el efecto de la dosis anterior (unas 3 semanas). El trata- xicos, especialmente la mielodepresión. Suele utilizarse
miento crónico (p. ej., en psoriasis o como terapéutica de leucovorina, pero también se han probado otros fárma-
mantenimiento en la terapia de leucemias) produce una cos, como asparraginasa, timidina, hipoxantina o carbo-
alta incidencia de fibrosis portal y cirrosis que puede lle- xipeptidasa, que neutralizan los efectos citotóxicos. La
gar al 25 % tras 5 años de tratamiento. terapéutica de rescate permite utilizar dosis altas, que au-
mentan el espectro, con un moderado riesgo de toxici-
La aparición de efectos tóxicos depende de la concentración extra- dad. Los dos principios básicos son: a) debe instaurarse
celular que se alcance y del tiempo de exposición, existiendo una con-
siempre que los niveles plasmáticos de metotrexato se
centración y un tiempo de exposición umbrales que varían para cada
órgano diana. La toxicidad aparece cuando se rebasan simultáneamente mantengan por encima de 10–8 M más de 48 horas y b) la
ambos umbrales, siendo tanto más grave cuanto mayor es el tiempo de dosis de leucovorina debe aumentarse en proporción a la
exposición por encima de la concentración umbral. Para la médula ósea concentración de metotrexato que se desea neutralizar.
y el epitelio gastrointestinal, las concentraciones plasmáticas y el tiempo La terapéutica de rescate no es necesaria cuando se uti-
de exposición umbrales son de 2 · 10–8 M y de unas 42 horas, respecti-
vamente; para el riñón se requieren 10–4 M durante unas pocas horas;
lizan dosis bajas (15-50 mg/m2), ya que los niveles plas-
para la piel y el cerebro también son necesarias concentraciones relati- máticos descienden por debajo de 10–8 M antes de las
vamente altas (10–5 M), mientras que para el pulmón y el hígado bas- 48 horas. Con dosis intermedias (50-1.000 mg/m2) puede
tan concentraciones más bajas (de 10–8 a 10–7 M). La toxicidad aumenta ser necesaria, en particular cuando la eliminación es lenta
cuando disminuye el aclaramiento renal, ya que dosis relativamente pe-
por alteraciones renales, colecciones líquidas, etc., pero
queñas pueden originar y mantener niveles citotóxicos durante 3-5 días.
Cuando se administra por vía sistémica, es difícil que el metotrexato bastan dosis bajas de leucovorina de 10-15 mg/m2 cada 6
alcance concentraciones altas en el LCR y, por lo tanto, que determine horas. Cuando se utilizan dosis altas de metotrexato (1-
alteraciones neurológicas. No obstante, se ha descrito un cuadro de leu- 30 g/m2), suele acelerarse sistemáticamente la elimina-
coencefalopatía necrosante con afección neurológica grave en casos que ción del fármaco forzando la diuresis con hiperhidrata-
recibieron simultáneamente irradiación cerebral. Más frecuentes son
las alteraciones neurológicas relacionadas con la administración intra-
ción y alcalinización de la orina, pero aun así hay un alto
tecal: cefalea, fiebre y meningismo cuando la concentración que se al- porcentaje de pacientes que requieren rescate. Las dosis
canza en el LCR es alta y un cuadro más grave de disfunción motora, de leucovorina serán de 10-15 mg/m2 cada 6 horas si el
con paraplejía, alteraciones cerebelosas, parestesias de los pares cra- nivel de metotrexato a las 24 horas de la administración
neales y convulsiones cuando las altas concentraciones se mantienen de
es de 1,5 · 10–6 M, de 30 mg/m2 cada 6 horas si está entre
forma persistente. Estos efectos no se evitan con leucovorina.
El metotrexato intratecal pasa a la circulación general y puede dar 1,5 y 5 · 10–6 M y de 60-100 mg/m2 cada 6 horas si está por
niveles suficientemente altos y mantenidos para originar efectos tóxi- encima de 5 · 10–6 M. La administración de leucovorina
cos sistémicos que pueden evitarse con leucovorina. deberá continuarse hasta que los niveles de metotrexato
desciendan por debajo de 5 · 10–8 M.
5. Aplicaciones terapéuticas y métodos
de utilización 6. Resistencias
El metotrexato se puede dar a dosis bajas conven- La sensibilidad de un tumor a una dosis determinada
cionales en la psoriasis, la artritis reumatoidea (v. capí- de metotrexato varía en función de las características far-
tulo 22), el coriocarcinoma, la leucemia linfocítica aguda macocinéticas (que condicionan el nivel plasmático que
y el carcinoma de mama; las dosis varían: inyecciones IV se alcanza), de la localización del tumor (condicionada

11. 61. Quimioterapia antineoplásica I. Bases fundamentales. Antimetabolitos, fijadores a la tubulina, inhibidores de topoisomerasas 1029
por el nivel tisular que se consigue), del acceso a la célula
NH2
(que depende de la afinidad y de la actividad de los me- I
canismos de transporte) y de las características de la cé- N
lula, ya que las células con baja velocidad de prolifera-
ción o en fase S son menos sensibles. Pero, además de O N
estos factores, se han descrito otros mecanismos que pue- O
den originar resistencias naturales o adquiridas a la ac- II HOH2C O
F
HN
ción del metotrexato: a) disminución de la entrada activa
a través de la membrana celular; b) disminución de la afi- O N
nidad de la dihidrofólico-reductasa por el fármaco; c) au- H OH
mento de la cantidad de dihidrofólico-reductasa, por am- 5-Fluorouracilo Desoxicitidina
plificación del gen que controla su síntesis; d) disminución
en la formación de poliglutamatos, y e) disminución de la NH2 NH2
I I
actividad de la timidilato-sintetasa. N N N
O N O N
7. Nuevos derivados
El trimetrexato (fig. 61-2) es un nuevo derivado del ácido fólico que, HOH2C HOH2C
O O
al no ser captado por el transportador de folatos, puede actuar en tu-
mores que hayan desarrollado resistencia a través del sistema trans- OH
portador. Es metabolizado en mayor proporción que el metotrexato,
eliminándose por orina en forma activa en sólo el 6-25 %. Su semivida OH OH OH
es de 11-16 horas. Arabinósido de citosina
Puede producir mielodepresión que puede ser contrarrestada por 5-Azacitidina
Citarabina (ara-C)
leucovorina; mucositis, náuseas y vómitos, erupciones y otras reaccio-
nes dérmicas, aumento de transaminasas, fiebre y malestar. La toxici-
dad aumenta cuando hay hipoalbuminemia.
Se utiliza en infecciones por Pneumocystis carinii (45 mg/m2/día) du- Fig. 61-5. Estructura de fármacos análogos de las pirimidi-
rante 21 días junto con leucovorina; en cáncer de pulmón, de cabeza y nas.
cuello y de colon (8-12 mg/m2/día) durante 5 días, y se repite cada 3-
4 semanas. La administración es por infusión IV en 50 ml de dextrosa
al 5 % durante 60-90 min. 1.2. Análogos de la citosina
El edatrexato es otro derivado del ácido fólico en fase de investiga-
ción, con posible utilización en cáncer de pulmón de células no peque- El arabinósido de citosina, citarabina o ara-C, es nu-
ñas, cáncer de cabeza y cuello, y otros. Se elimina por orina en el cleósido de citosina en el que el azúcar arabinosa susti-
30 %, principalmente por secreción tubular, y su t1/2 es de 12 horas. La tuye a la ribosa; por la existencia de un grupo b-OH en
dosis es de 80 mg/m2/semana, por vía IV. La toxicidad es similar a la del posición 2', resulta análogo de la desoxicitidina (fig. 61-5).
trimetrexato.
El tomudex no es propiamente derivado del ácido fólico sino de uno
La gemcitabina es la 2'-2'-difluorodesoxicitidina (dFdC),
de sus componentes, el ácido glutámico; se encuentra en fase de ensayo análogo de la desoxicitidina y en relación estructural con la
con cierta eficacia en el cáncer colorrectal. Inhibe la timidilato-sinte- citarabina.
tasa. Su semivida de eliminación fluctúa extraordinariamente, entre 8 La 5-azacitidina es un ribósido de la citosina en el que
y 105 horas. Se administra por vía IV a la dosis de 3,4 mg/m2/día cada
hay incorporado un N en posición 5 del anillo heterocí-
3 semanas. Produce fuerte leucopenia (en el 60 %) y trombocitopenia
(en el 25 %), toxicidad gastrointestinal, erupciones cutáneas, malestar clico. Esta sustitución hace químicamente inestable al ani-
generalizado y aumento pasajero de las transaminasas. llo, que se rompe de manera espontánea en N-formil-
amidino-ribofuranosilguanilurea (fig. 61-5).
La fluorocitosina tiene propiedades antifúngicas.
B. ANÁLOGOS DE LAS BASES
PIRIMIDÍNICAS
2. Fluorouracilo
1. Características químicas 2.1. Mecanismo de acción
1.1. Análogos del uracilo El fluorouracilo lesiona las células por dos meca-
nismos: a) inhibición de la timidilato-sintetasa y b) in-
El más sencillo es el 5-fluorouracilo (5-FU), que in- corporación al ARN. Para ello, el fluorouracilo se tiene
corpora un átomo de F en posición 5 en lugar del H; que convertir inicialmente en el desoxirribonucleóti-
de él derivan: su desoxirribonucleósido la floxuridina do correspondiente, el ácido 5-fluorodesoxiuridílico o
(FUdR) y el ftorafur que sustituye a la desoxirribosa con 5-FdUMP, lo que se consigue por las diversas vías resu-
un radical furanilo (fig. 61-5). midas en la figura 61-6.
La 5-yododesoxiuridina (IUdR o idoxuridina) in-
corpora un átomo de I en posición 5; posee propiedades El 5-FdUMP compite con el sustrato natural d-UMP en el sitio ca-
antivíricas (v. cap. 71). talítico de la timidilato-sintetasa, enzima responsable de la transferen-

12. 1030 Farmacología humana
pirimidínico es reducido y abierto, y en el tejido extrahe-
5-FLUORO- pático.
URACILO
2.3. Reacciones adversas
Las más frecuentes se aprecian en el tracto gastroin-
5-Fluorodesoxiuridina testinal y la médula ósea. En el primero, las reacciones
5-Fluorouridina (5-FdUR)
(5-FUR) iniciales son náuseas y vómitos, y las diferidas son esto-
matitis y ulceraciones en diversas localizaciones del tubo
digestivo. En la médula ósea provoca mielosupresión, en
5-FdUMP
Ácido 5-F-uridílico la que predomina la leucopenia. Puede producir también
(F-UMP)
alopecia, conjuntivitis, ectropión y síntomas neurológicos
agudos (somnolencia, parestesias y ataxia cerebelosa).
Como ya se ha indicado, la actividad mielotóxica predo-
5-FUDP 5-FdUDP mina cuando se administra en forma de inyecciones agu-
das diarias, y disminuye si se administra en infusión IV.
5-FUTP 2.4. Aplicaciones terapéuticas
Se emplea principalmente en algunos adenocarcinomas
del tubo digestivo (colon, páncreas y estómago) y de la
ARN mama y, con menor eficacia, en hepatomas y carcinomas
de ovario, próstata, cuello uterino, vejiga urinaria y oro-
faringe. En ocasiones, se ha empleado la infusión intraar-
Fig. 61-6. Transformación y activación del 5-fluorouracilo. terial (p. ej., metástasis hepáticas del carcinoma de colon),
pero la forma más frecuente de administración es la infu-
cia del grupo metilo para formar d-TMP (fig. 61-3): si existe cofactor sión IV continua durante 120 horas (20-30 mg/kg/día); en
N5, 10-metilén-FH4, el 5-FdUMP se une a la enzima mediante enlace co- tumores de cabeza y cuello se asocia al cisplatino en infu-
valente, formándose así un complejo ternario; la existencia de F impide sión de 92 horas.
la transferencia del grupo metilo a partir del folato y la enzima queda Por vía tópica en cremas se utiliza para el tratamiento
inactivada. En consecuencia, las células se deplecionan de d-TMP, nu-
cleótido indispensable para la síntesis de ADN.
de la psoriasis y en queratosis premaligna de la piel.
Además, el 5-FU convertido en 5-FUTP se incorpora progresiva-
mente al ARN, interfiriendo así en su procesamiento y su función es-
pecífica; esta acción es tanto más importante cuanto mayores sean la 2.5. Interacciones
concentración y el tiempo de exposición al fármaco. La contribución de
cada uno de estos mecanismos a la acción citotóxica varía según el tipo La administración previa de metotrexato (v. A) puede
de tumor. La presencia del ribósido natural timidina resta actividad a incrementar la actividad del 5-FU, a pesar de que, al dis-
la acción inhibidora sobre la timidilato-sintetasa y, en cambio, incre- minuir la disponibilidad de tetrahidrofolatos, podría in-
menta su incorporación al ARN. terferirse la formación del complejo ternario. Sin em-
bargo el metotrexato, al bloquear la síntesis de purinas,
2.2. Propiedades farmacocinéticas deja los depósitos de fosforribosilpirofosfato (PRPP) más
disponibles, con lo cual se facilita la transformación de
Su absorción oral es errática, por lo que presenta va- 5-FU en 5-FdUMP, siempre que haya ácido orótico. En
lores bajos de biodisponibilidad; la vía habitual de utili- cambio, si la administración de 5-FU precede a la de me-
zación es la IV. Pasa con rapidez al espacio extracelular, totrexato, se observa un antagonismo porque, al inhibirse
el LCR y el líquido pleural y ascítico. La semivida plas- la reacción de la timidilato-sintetasa, cesa de consumirse
mática inicial es de 20 min, pero existe gran variedad in- y deplecionarse el depósito de folatos, que queda así más
terindividual porque el aclaramiento plasmático es muy asequible para la síntesis de purinas.
variable, pudiendo superar incluso el flujo sanguíneo he- La inhibición de la síntesis de ácido orótico (p. ej., con
pático. Cuando se inyecta por vía IV en forma de bolo, la fosfono-N-acetil-L-aspartato o PALA, un inhibidor de la
concentración alcanzada en plasma y en médula ósea en aspartato-transcarbamilasa), deja más disponible el PRPP
las primeras horas es muy superior a la que se obtiene para la formación de nucleótidos a partir de 5-FU, pero la
mediante infusión IV, llegando a tener efecto citotóxico aplicabilidad clínica de este método es aún discutible.
sobre células normales; esto explica la menor incidencia
de mielosupresión en el régimen de infusión IV.
Se metaboliza en el 90 % mediante procesos que pue- 3. Floxuridina
den ser saturables y el 5 % se elimina por orina. La Es el desoxirribonucleósido del 5-FU. Es transformado directa-
metabolización se produce en el hígado, donde el anillo mente en el producto activo FdUMP por fosforilación; puede ser me-

13. 61. Quimioterapia antineoplásica I. Bases fundamentales. Antimetabolitos, fijadores a la tubulina, inhibidores de topoisomerasas 1031
tabolizado en parte en 5-FU, pero administrado en infusión continua 4.2. Características farmacocinéticas
predomina la transformación activadora. Al igual que el 5-FU, actúa
principalmente sobre la fase S del ciclo celular. Debido a la existencia de concentraciones elevadas de
Es captado con avidez por el hígado (95 %). Por este motivo, se ad- citidín-desaminasa en la mucosa gastrointestinal y en el
ministra sobre todo por vía intraarterial para tratar metástasis hepáti-
cas de tumores gastrointestinales, a la dosis de 0,1-0,6 mg/kg/día; con hígado, el fenómeno de primer paso es muy elevado y la
ello disminuye la toxicidad sistémica (mielodepresión y mucositis), pero biodisponibilidad por vía oral muy baja. Se administra
predomina la toxicidad gástrica y hepatobiliar. por vía IV en inyección rápida o en infusión continua. La
t1/2a es muy corta, de 7-20 min debido a la rápida difusión
y desaminación en ara-U, y la t1/2b es de 0,5-2,6 horas. El
4. Citarabina (ara-C) 70-80 % de una dosis se excreta por el riñón en 36 ho-
ras, principalmente como ara-U. En infusión continua se
Es un análogo de la desoxicitidina, en el que el azúcar tarda en alcanzar un nivel estable adecuado, por lo que
arabinosa, que posee un grupo b-OH en posición 2', sus- se recomienda administrar una dosis de impregnación
tituye a la desoxirribosa (fig. 61-5). que sea 3 veces el valor de lo que después se administre
en una hora de infusión.
Se distribuye ampliamente y alcanza buenas y estables
concentraciones en el LCR, ya que no hay desaminasa en
4.1. Mecanismo de acción
dicho líquido. Sin embargo, en casos de metástasis me-
níngeas se administra por vía intratecal.
La citarabina penetra en las células por un proceso
que requiere transportador, el mismo de la desoxiciti-
dina. En la célula se convierte en ara-CMP, ara-CDP y
4.3. Reacciones adversas
el producto final activo, ara-CTP, por la acción se- Las más importantes son la mielosupresión, que afecta
cuencial de tres enzimas fosforilantes: la desoxiciti- más la serie granulocítica que las demás series sanguíneas,
dín-cinasa (CdR-cinasa), la desoxicitidílico-cinasa y la y la toxicidad gastrointestinal en forma de náuseas, vó-
nucleósido difosfato-cinasa; la primera de ellas puede mitos y diarrea. Cuando se dan cursos de 5-7 días de tra-
constituir el proceso limitante de la velocidad de trans- tamiento, la máxima toxicidad sanguínea aparece en la
formación. Además, la ara-C y la ara-CMP son degra- primera semana y dura 7-14 días, pudiendo ir seguida de
dadas por desaminasas para convertirse en ara-U y trombocitosis y megaloblastosis. También puede produ-
ara-UMP, respectivamente, que son productos inac- cir disfunción hepática reversible. Por vía intratecal pre-
tivos. La ara-CTP inhibe competitivamente la ADN- senta cierta neurotoxicidad en forma de ambliopía o de
polimerasa a, en contraste con su homólogo natural convulsiones.
d-CTP; ambos productos presentan similar afinidad
por la enzima, siendo reversible la inhibición. Puede 4.4. Aplicaciones terapéuticas
también inhibir débilmente la actividad de la ADN-
polimerasa b, responsable de los procesos de repara- Es muy eficaz en el tratamiento de las leucemias, en
ción. particular la leucemia mieloblástica aguda, en los lin-
fomas no hodgkinianos y, por vía intratecal, en las in-
Pero, además, la ara-C se incorpora al ADN; existe una estrecha co- filtraciones meníngeas leucóticas o carcinomatosas. Se
rrelación entre la cantidad de ara-C incorporada al ADN y la citotoxi- administra preferentemente en infusión continua duran-
cidad originada, y esta cantidad es función de la concentración (C) en te 5-7 días, a la dosis de 100 mg/m2/día. En las leucemias
contacto con la célula y el tiempo de exposición (T); por consiguiente,
la citotoxicidad está relacionada con el producto C T. Es posible que
se llega a los 12-36 g/m2, y en los linfomas no hodgkinia-
el ADN portador de ara-CTP sea más susceptible a los procesos de nos a los 6-8 g/m2.
degradación o que el producto exógeno perturbe los procesos de pro-
longación o iniciación de nuevas cadenas u origine fenómenos de rei-
teración patológica de segmentos que den lugar a replicaciones y re-
4.5. Nuevos análogos de la citarabina
combinaciones alteradas. Se han ensayado algunos análogos diseñados para au-
La resistencia a la ara-C puede residir en una deficiencia de la en-
zima limitante CdR-cinasa, en un incremento o expansión del depósito
mentar el acceso de ara-C a las células tumorales o para
del d-CTP endógeno natural o en la incapacidad de retener el ara-CTP reducir la degradación por la desaminasa; por ejemplo, la
ya formado. incorporación de ara-C a liposomas, la combinación de
Como inhibidora que es de la síntesis de ADN, su mayor efecto ci- ara-C con un glucocorticoide y la combinación de ara-C
totóxico se logra durante la fase S del ciclo celular; su acción, por lo
con determinados lípidos.
tanto, depende no sólo de que las células atraviesen dicha fase sino tam-
bién de la velocidad de síntesis de ADN.
Su actividad, pues, será máxima si consigue abordar a células en fase 5. 5-Azacitidina
de síntesis óptima de ADN, como, por ejemplo, en los períodos de re-
cuperación después que las células hayan estado expuestas a otro pro- Es un análogo de la citosina que tiene gran inestabilidad. En el or-
ducto citotóxico. ganismo se transforma en el nucleótido trifosfatado, por acción de las
correspondientes cinasas, y compite con el CTP para incorporarse al
ARN; también lo hace, aunque en menor grado, con el ADN.

14. 1032 Farmacología humana
En el organismo penetra en las células con facilidad y sufre proce- mente, en los que el grupo carbonilo ha sido sustituido
sos de desaminación por la citidín-desaminasa y de rotura del anillo pi- por un grupo tiocarbonilo (fig. 61-7). La azatioprina es
rimidínico. Atraviesa mal la barrera hematoencefálica.
Presenta alta toxicidad: náuseas y vómitos, leucopenia y tromboci- un derivado de la 6-mercaptopurina que se utiliza como
topenia, cuyo máximo se alcanza a los 7-14 días de la administración. inmunodepresor (v. cap. 23).
Produce hepatotoxicidad y neurotoxicidad con dolor muscular, debili- Otros productos están en forma de nucleósido. El azú-
dad, letargia progresiva y confusión. Puede ocasionar fiebre y erupcio- car arabinosa es utilizado para la formación de análogos
nes dérmicas.
Su principal aplicación es la leucemia mielocítica aguda y la fase blás-
de la adenina: la fludarabina (fig. 61-7), con actividad an-
tica de la crónica. También puede ser útil en el tratamiento de la b-talase- tineoplásica, y su análogo no fluorado la vidarabina que
mia (de origen homocigoto); al provocar hipometilación de los genes tiene actividad antivírica. También el antivírico aciclovir
productores de globina, reactiva la expresión de los genes de globina g; es un nucleósido de guanina en el que la ribosa ha sido
aunque son propios de la hemoglobina fetal, son los homólogos de los sustituida por una cadena lateral lineal.
productores de la globina b que es la que falta en esta particular enfer-
medad. Además, ciertos análogos de la adenina son capaces de
inhibir la adenosín-desaminasa, enzima metabolizante de
la adenosina, y así incrementar su concentración intrace-
6. Gemcitabina lular y extracelular; esta acción tiene consecuencias lin-
Es la 2',2'-difluorodesoxicitidina, penetra en las células mejor que fotóxicas e inmunodepresoras. Inhibidores de la desami-
la citarabina y tiene mayor afinidad por las enzimas. En el organismo nasa son la pentostatina o desoxicoformicina (fig. 61-7) y
se convierte en el correspondiente difosfato que inhibe la actividad de la 2-clorodesoxiadenosina o cladribina.
la ribonucleótido-reductasa (al igual que la hidroxiurea) y la produc-
ción de los correspondientes nucleótidos, y en el trifosfato que, al com-
petir con el CTP en la incorporación al ADN, inhibe su síntesis. Se ha 2. 6-Mercaptopurina y 6-tioguanina
aprobado su uso en el carcinoma de páncreas y en el cáncer avanzado
de mama.
Se administra por vía IV. Los varones la eliminan con mayor rapi- 2.1. Mecanismo de acción
dez (t1/2 de 42-79 min) que las mujeres (49-94 min), y los jóvenes que
los ancianos. Se metaboliza en el hígado casi en su totalidad, excretán-
Ambos análogos son activados inicialmente en sus
dose por la orina en sólo el 10 %. correspondientes ribonucleótidos mediante la acción de
Produce de suave a moderada neutropenia, trombopenia y anemia; la enzima hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa
ligeras molestias gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea y muco- (HGFRT). Así se forman el análogo del ácido inosínico,
sitis), erupciones y otros trastornos cutáneos, aumento de transamina- ácido tioinosínico (T-IMP), y el análogo del ácido guaní-
sas, somnolencia y edemas. Se ha descrito la aparición de hipotensión,
fallo cardíaco, broncospasmo con disnea y proteinuria con hematuria. lico, ácido tioguanílico (6-tio-GMP). El T-IMP se acu-
La dosis es de 1 g/m2 IV, una vez por semana durante 7 semanas. mula intracelularmente e inhibe la conversión del IMP
Puede presentar actividad sinérgica con el cisplatino. en adenilsuccinato y ácido adenílico (fig. 61-4), y la oxi-
dación del IMP en ácido xantílico y ácido guanílico; de
este modo interfiere en la síntesis de los nucleótidos de
C. ANÁLOGOS DE LAS BASES PÚRICAS adenina y guanina. De modo similar, el 6-tio-GMP inhibe
la inosinato-deshidrogenasa, interfiriendo así en la pro-
1. Características químicas ducción de ácido xantílico.
La 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina son los análo- Tanto el T-IMP como el 6-tio-GMP inhiben el primer escalón de
gos azufrados de la hipoxantina y la guanina, respectiva- la síntesis de purinas, es decir, la incorporación de un grupo amino al
O S HO H NH2
II II N
N N N
HN HN HN N
N N N F N N
N N H N
O
OH 6-Mercaptopurina II
I HO–P–O–CH2
HO–P–O–H2C O HOH2C O I O
II S OH
O II
N
HN
OH OH OH HO
H2N N
N H
Ácido inosínico
(IMP) 6-Tioguanina Pentostatina Fludarabina
Fig. 61-7. Estructura de fármacos análogos de las purinas.