Par le Dr Lilia Romdhane Maladies rares: Définition Situation des maladies génétiques en Tunisie: Bref rappel historique, propriété démographique et structure familiale, consanguinité et endogamie Méta-analyse des données de la littérature: Particularités phénotypiques des maladies génétiques en Tunisie Particularités épidémiologiques des maladies génétiques en Tunisie Spectre mutationnel des maladies génétiques en Tunisie Vivre avec une maladie rare

1. RARE DISEASE DAY
Le 29 Février 2016
Laboratoire de Génomique Biomédicale et
Oncogénétiques
Institut Pasteur de Tunis
Les maladies génétiques
en Tunisie: entre réalités
et défis
Dr Lilia ROMDHANE

2. PLAN
 Maladies rares: Définition
 Situation des maladies génétiques en Tunisie:
 Bref rappel historique, propriété démographique et
structure familiale, consanguinité et endogamie
 Méta-analyse des données de la littérature:
 Particularités phénotypiques des maladies génétiques en Tunisie
 Particularités épidémiologiques des maladies génétiques en
Tunisie
 Spectre mutationnel des maladies génétiques en Tunisie
 Vivre avec une maladie rare

3. MALADIES RARES: DÉFINITION
 Une maladies est dite rare si elle affecte moins d’une
personne sur 2000 en Europe et moins d’ une
personne sur 200,000 aux USA.
 En Europe, environ 30 millions d’individus sont
touchés par plus de 6000 maladies rares.
 80% de ces maladies rares ont une origine génétique
 50% de ces maladies rares touchent les enfants.
http://www.rarediseaseday.org/article/what-is-a-rare-disease

4. CARACTÉRISTIQUES DES MALADIES RARES
 Plus de 6000 maladies rares différentes
 Diversité des symptômes d’une maladies à une autre mais
aussi d’un patient à un autre souffrant de la même
pathologie
 Souvent mal diagnostiquées, retard du traitement
 Qualité de vie du patient est touchée: manque et/ou perte de
l’autonomie dûs aux aspets de la maladie: chronicité,
progression, dégéneressence.
 L’absence de traitement curatif ajoute une couche de douleur
aux patients et leurs familles
 Manque de connaissances scientifiques engendre un retard
dans le diagnostic, érrance diagnostique
 Inégalités et difficultés à l’accès aux soins: fardeau social et
financier du patient
http://www.rarediseaseday.org/article/what-is-a-rare-disease

5. QU’EN EST-IL DE LA TUNISIE ?

6. PEUPLEMENT DE LA TUNISIE:
LA PRÉHISTOIRE
6
Paléolithique
Civilisation Acheuléenne: Sidi Zin au Nord Ouest, Gaf
Redaief
Civilisation Moustérienne: Homo sapiens archaic
Civilisation Atérienne: Homo sapiens sapiens; la côte
Méditerranéenne, Cap Bon, Monastir
Epi-
paléolithique Civilisation Ibéromaurusienne: Mechta el Arbi
Civilisation Capsienne: Gafsa, Centre et Sud
Néolithique Berbères
Histoire
700milleannées–20mille
annéesav.JC
23milleannées–10
milleannéesav.JC
8500–
3300av.
JC

7. PEUPLEMENT DE LA TUNISIE:
L’HISTOIRE
7
814 Av. JC
146 Av. JC
429-533 après JC
670 après JC
800-909 après JC
909-1048 après JC
1057 après JC
533-553 après JC
1134-1149 après JC
1159-1160 après JC
1230-1574 après JC
15, 16, 17, 18ièmes siècles
19-20 ième siècles
Fondation de Carthage: Phéniciens
Colonisation Romaine
Vandales
Fondation de Kairouan: Omeyyades
Byzantins
Aghlabides
Fatimides
Banu Hilal
Normands et des Siciliens
Almohades
Hafsides, La Peste Noire
Morisques, famines, épidémies, Ottomans
Peste, Début et fin du protectorat Français

8. PROPRIÉTÉS DÉMOGRAPHIQUES
8
• Population: 11 millions habitants:
o 98 % Musulmane
o Minorité ethnique:
o Européens: 15 mille individus à la fin du 19ième siècle
o Berbères: 100 mille individus
o Juifs: 1500 individus
• Amélioration des indicateurs de santé :
o Diminution de la mortalité infantile
o Amélioration de l’espérance de vie
o Diminution des taux de naissances et de mortalités
o Diminution de la fertilité
o Diminution du taux de croissance : 0.98%
• Pays en voie de développement avec contrôle des maladies
infectieuses

9. LA CONSANGUINITÉ EN TUNISIE
9
Localisation
Géographique
Période
d’étude
Taille de
l’échantillon
>1C , 1C Total
Nord 1983-1985 5,767 23 26.9
Monastir 1989-1990 1,741 17.4 24.8
Bizerte 2000-2002 4,860 20.8 39.33
[1C,2C,<2C]
Monastir 2003-2004 1,016 20.1
Légende: [>1C] = Marriage entre doubles cousins; [1C] = Marriage entre cousins de premier degré; [2C] =
Marriage entre cousins de second degré; [<2C] = Marriage entre cousins au-delà du second degré

10. L’ENDOGAMIE EN TUNISIE
 Règle matrimoniale des unions entre individus de la
même région géographique
 Fréquente en Tunisie:
 Nabeul: 87.6 % avec 96.8 % dans les régions rurales
 Douiret: 96%
 Maintien de la consanguinité et de l’endogamie:
facteurs socio-culturels

11. V
2IV 242
III 2 24 2 2
I
II
STRUCTURE FAMILIALE

12. STUCTURE FAMILIALE

13. PROPRIÉTÉS GÉNÉTIQUES
 Guerres, invasions, épidémies: effets fondateurs
multiples et locaux
 Les Arabes et les Berbères se sont mélangés: Absence de
différences génétiques entre Berbères et Arabes
 Exception de quelques villages berbères:
 Hétérogénéité génétique des groupes Berbères de
différentes localités: Sejnane, Takrouna, Ile de Jerba
 Hétérogénéité génétique entre des populations arabophones
et berbérophones: Zriba, Ile de Jerba
• Faible niveau de mélange entre les Juifs de Jerba avec les
Arabes et les Berbères
13

14. PROCESSUS D’INTÉGRATION DES
DONNÉES
14
Données
génétiques
Outil d’aide à la
décision
Présentation des données:
tableaux, graphes, textes….
Structuration et association
des données
Fouille des données
Sélection des
données
Identification des sources
des données
Nettoyage des données
Standardisation des
données
Bases de données: PubMed,
OMIM, LSDB, NEMDB
Web Mining:
Google,
Google Scholar
Littérature grise:
thèse, mastère
Données
cliniques
Données
moléculaires
Mutations germinales:
nucléaires et
mitochondriales
Nomenclature
HGVS
Modélisation en entités et
relations entre elles.
Programmation de la
base de données:
Symphony
Classification
selon le mode de
transmission
Classification
selon CIM-10
Carte de
répartition
géographique
Données
épidémiologiques

15. PAGE D’ACCEUIL DE GDiT
15
15

16. CLASSIFICATION SELON LE MODE DE
TRANSMISSION
62.5 %
22.9 %
5.4 %
3.7 %

17. EXPRESSION DIFFÉRENTIELLE DES MALADIES GÉNÉTIQUES
AUTOSOMIQUES RÉCESSIVES SOUS L’EFFET DE LA CONSANGUINITÉ
Disease Consanguinity
rate (%)
First cousin
union rate (%)
OR (p-value)
Xeroderma
pigmentosum
75.63 55.46 24.41
Dystrophic
epidermolysis
bullosa
63.64 45.46 15.17
Nonsyndromic
retnitis
pigmentosa
60.64 47.87 7.5
Gaucher disease 61.29 48.39 5.53
Fanconi anemia 57.89 45.61 5.07
Glycogenosis type I 73.33 56.66 Not significant
Ichthyosis 51.28 35.90 Not significant
Ben Halim et al., 2015

18. HÉTÉROGÉNÉITÉ GÉNÉTIQUE

19. CLASSIFICATION SELON LA CIM-10
30.5 %
23 %
17 %

20. PARTICULARITÉS ÉPIDÉMIOLOGIQUES
 Données épidémiologiques quasi-inexistantes:
 Fréquentes comme le rapporte le nombre de patients: 390 patients
pour la mucoviscidose
 Sous-estimation: inaccessibilité aux soins pour les patients qui ne
peuvent plus se déplacer, personnes atteintes mais asymptomatiques
 Ne concernent pas toutes les pathologies ou les groupes pathologiques:
o Surdité: prévalence de 2% à 8% dans certains isolats
o Hémoglobinopathies: thalassémie et drépanocytose: 4.9% avec des
différences régionales (10.9% au NO vs 5.3 % au SO) et un foyer à
Nefza (13.3%)
o Xeroderma pigmentosum: 1/10.000 > 1/300.000 en Europe

21. PARTICULARITÉS PHÉNOTYPIQUES
Maladies sensorielles
21
1. Découverte de nouveaux gènes:
Maladie Nouveau
locus
Année
LGMD2C 13q 1992
Ataxie avec déficience en vitamine E 8q 1993
Sclérose latérale amyotrophique 2q33-q35 1994
Neuropathie à axones géants 16q24.1 1997
Maladie de Charcot-Marie-Tooth 11p15 1999
LMG2I 19q13.3 2000
Ataxie cérébelleuse 13q11-12 2000
Charcot-Marie-Tooth type 4 8q21.3 2001
Maladie Gène/Locus Mutation Année
DFNB1 GJB2 - 1994
DFNB2 MYO7A - 1997
DFNB32 1q13.3 - 2003
DFNB66 6q21.2-22.3 - 2005
DFNB31 WHRN c.2423delG 2005
DFNB63 11q13.3-
q13.4
- 2007
DFNA36 TMC1 p.W588X 2008
DNFB1A GJB2 p.A88G 2009
DFNB3 MYO15A p.C1666X
c.9229+1G>
A
2009
USH2A GPR98 p.Y6044C 2009
Maladies neuromusculaires

22. PARTICULARITÉS PHÉNOTYPIQUES
2. Modes de transmission particuliers
 Mal de Meleda: Expression de signes cliniques par des
femmes hétérozygotes pour différentes mutations du gène
ARS
Mokni et al., 2004

23. Classical Mal de Meleda phenotype
2
1 2
1
1
2 3
Famille MdM1
I
II
III
IV
V
155
139
153
149
151
139
151
139
151
139
155
139
151
139
153
149
151
139
153
149
149
149
153
149
D8S1836
(143.747 Mb)
D8S1751
(143.745
Mb)
ARS
PARTICULARITÉS PHÉNOTYPIQUES

24. PARTICULARITÉS PHÉNOTYPIQUES
XPA: Hétérozygote composite:
p.R228X / p.V241G fs X245

25. 4. Description de nouveaux phénotypes et entités
pathologiques et report de rares cas de syndromes:
PARTICULARITÉS PHÉNOTYPIQUES

26. SPÈCTRE MUTATIONNELLE DES MALADIES
GÉNÉTIQUES DANS LA POPULATION TUNISIENNE
25.4 %
18.66 %
18. 14 %
Plus de 670 mutations parmi lesquelles au moins 333 sont des mutations
potentiellement fondatrices

27. MODE DE TRANSMISSION DES MALADIES
GÉNÉTIQUES À EFFET FONDATEUR ET
DISTRIBUTION GÉOGRAPHIQUE
27
22 maladies génétiques:
Mutations fondatrices
spécifiques à la population
Tunisienne
43 maladies génétiques:
Mutations fondatrices
partagées avec d’autres
populations: Afrique du
Nord et Moyen Orient
8 maladies génétiques:
Mutations fondatrices
spécifiques à la
population Tunisienne
et partagées
86 % Autosomique
récessif
11 % Autosomique
dominant
3 % lié au
chromosome X
73 Maladies génétiques

28. DISTRIBUTION GÉOGRAPHIQUE DES MUTATIONS
FONDATRICES SPÉCIFIQUES À LA POPULATION TUNISIENNE
28
Limitées à une région:
• Sud: Dystrophie musculaire congénitale
1C et Paraplégie spastique 15
• Sahel: Mucopolysaccharidose type III
• Souassi: Hypercholestérolémie familiale
Limitées à un groupe ethnique: Anémie
de Fanconi chez les Juifs Tunisiens
Limitées à une région et un groupe
ethnique: Déficience en facteur V et
VIII chez les Juifs Tunisiens de l’Ile de
Jerba
Distribuées à travers le pays: Mal de
Meleda
21 / 34 mutations fondatrices
spécifiques à la population Tunisienne
prouvées par des analyses
haplotypiques

29. RÉPARTITION GÉOGRAPHIQUES DANS
LE MONDE ARABE
29
Drépanocytose (HBB; p.E6V)
Mal de Meleda (SLURP1; c.82delT)
Xeroderma pigmentosum A (XPA;
R228X)
Polypose adénomateuse familiale (MUTYH;
c.1186_1187insGG)
Syndrome de déplétion de l’ADN mitochondrial (DGUOK;
c.444-62C>A)
Atrophie optique AR type OPA7 (TMEM126A; p.R55X)
Syndrome des lymphocytes dénudés type II (RFXANK;
752delG25)
Syndrome myasthénique congénital (CHRNE;
c.1293insG)
Xeroderma pigmentosum groupe C (XPC;
p.V548AfsX25)
Maladie de Crigler-Najjar type 1 (UGT1A1;
p.Q357R)
~ 32 générations: 11ième sicèle : Banu
Hilal
~ 700 années
80 générations ~ 2400
années

30. Co-morbidité: La présence d’une ou de plusieurs maladies en
plus de la maladie primaire. Association de plus de 2
maladies génétiques chez une même personne et/ou chez
différentes personnes de la même famille
o 75 associations comorbides
o Comorbité individuelle (au moins 50 individus)
o Comorbidité familiale
o Comorbidité allélique
o Consanguinité notée dans 55.4 % des associations comorbides
o Associations de maladies au même groupe pathologique:
o Maladies du sang (thalassemie et drépanocytose)
o Maladies neuromusculaires (LGMD2C-LGMD2D;LGMD2A-CMD;
AVED-FRDA-ARSACS)
o Génodermatoses (Xeroderma pigmentosum A-Ichthyosis; Darrier
Disease-Ichthyosis)
La comorbidité en Tunisie:
un phénomène commun ?
Romdhane et al. 201

31. Etiologie moléculaire: 32 mutations différentes:
o 34 maladies primaires et 12 maladies associées
o 21 mutations fondatrices:
o 16 mutations fondatrices partagées avec les populations
voisines
o 5 mutations fondatrices spécifiques à la populations
Tunisiennes
o 11 mutations privées
La comorbidité en Tunisie:
Etiologie moléculaire?
Romdhane et al. 2015

32. CLASSIFICATIONS DES COMORBIDITÉS
Romdhane et al. 2015

33. COMORBIDITÉ DANS LES POPULATIONS
VOISINES CONSANGUINES
Romdhane et al. 2015

34. COMORBIDITÉ ALLÉLIQUE, CONSANGUINITÉ ET
SÉVÉRITÉ D’EXPRESSION DE LA MALADIE
Hyperparathyroïdie primitive sévère néonatale:
Autosomique récessive, CASR, période néotale, hypotonie, hypercalcémie,
taux élevé d’hormone parathyroidienne
Hyperparathyroïdie isolée familiale:
Autosomique dominante: CASR, hypercalcémie asymptomatique, taux
normal de l’hormone parathyroidienne
Nouvelle mutation privée: c.1952_1966del Sfar et al., 2013

35. COMORBIDITÉ, CONSANGUINITÉ
ET EFFET FONDATEUR
Cherif Ben Abdallah et al., 2014
Syndrome Triple A: AAAS: IVS14 + 1G>A /
IVS14 + 1G>A : mutation fondatrice
Hypogonadisme hypogonatrope congénital :
c.244 + 128C>T; dbSNP: rs350129: KISS1R

36. DÉFI FACE À LA DÉTERMINATION
DU PHÉNOTYPE DU PATIENT
Association inhabituelle XP-Ichthyose-Mélanome
Mélanome: SLC45A2: rs254622: C/C : facteur de risque à
la prédisposition au mélanome
Ichthyose: (CERS3: p.W263X) et (TGM1:
p.Glu354_Glu355del) : Absentes
XP-A: XPA: p.R228X/p.R228X
Naouali et al. Unpublished

37. L’APPORT DES NOUVELLES TECHNOLOGIES DE
SÉQUENÇAGE
 Populations consanguines et génotypage à haut
débit: organisation du génome en régions
homozygotes: ROH
 Application le filtre de l’homozygotie: réduction
importante du nombre de variants à analyser
 Approche nouvelle pour identifier la cause
moléculaire de pathologie d’étiologie inconnue

38. PRINCIPALES CONCLUSIONS

39. Consanguinité
et endogamie
Situation actuelle des maladies génétiques
en Tunisie
Dérive
génétique;
Effets
fondateurs
Facteurs
économiques
Sélection des
hétérozygotes
Récurrence des
allèles délétères
Disponibilité du
spectre mutationnel
complet
-Transposition à la
région MENA et la
population migrante
-Puce de diagnostic
39
Compétences dans les
domaines biomédicaux
Identification de
nouvelles entités
pathologiques
Identification des gènes
morbides responsables
Données
épidémiologiques
inexistantes
Augmentation de la
fréquence des
homozygotes pour les
allèles récessifs
Sévérité d’expression de
certaines pathologies
dominantes
Comorbidité
Dépistage
systématique et
registres de patients

40. GDiT: Outil d’aide à la décision
au niveau national et régional
Maladies homogènes sur le plan
phénotypique et hétérogènes sur le
plan génétique: LGMD2C
Plan de
traitement
et de prévention
Identification de
nouveaux loci et
gènes
Etudes
anthropologiques
Diagnostic:
- Rapide
- À moindre
coût
- Simple
- Non invasif
Analyse des
données
épidémiologiques
et spectre
mutationnel
40
Stratégie de diagnostic par
prioritisation de mutations : XPC
Déficience des tests biochimiques
et prévention des complications:
Hypercholestérolémie familiale
Tests biochimiques inexistants
dans le pays et invasifs: GSDIa

41. VIVRE AVEC UNE MALADIE RARE….
EN TUNISIE

42. AUTOPORTRAIT …
 Dystrophie musculaire des ceintures de type 2C:
Myopathie Tunisienne, 521delT
 Parents non apparentés mais issus de la même région
géographique
 Famille modeste: Mon père (Allah Yarhmou) ouvrier et
ma mère sans profession
 Histoire familiale de la maladie du côté paternel
 Frère atteint, expression intrafamilial variable
 Premier fauteuil à l’âge de 20 ans (premier jour à la
faculté après 2 années blanches après le Bac)
 Perte totale de la marche à l’âge de 26 ans

43. SACRIFICES DE MA FAMILLE
 Famille FORMIDABLE: Mes parents, frères et
sœurs se réinventent en: chauffeurs, électriciens,
mécaniciens, aides-soignants et auxiliaires de vie
 Organisation drastique, sacrifices, fatigue, douleur
 Fardeau financier pour la famille:
 Absence de moyens de transport en commun pendant les
études
 Achat et entretien des fauteuils
 Soins médicaux à domicile puisque les cabinets des
médecins sont inaccessibles

44. ET L’ÉTAT ?
 Aucune subvention d’invalidité, aucune aide financière
pendant mes études
 Aucune subvention pour aider aux aménagements de la
maison, (marches, salle de bain, les portes, ….)

45. ET L’ÉTAT ?
 CNAM: prise en charge pour un fauteuil électrique de 2500
DT tous les 5 ans avec conditions: être élève ou étudiant ou
ayant un travail (On n’est plus étudiant au-delà de 25 ans )
!!!!!!
 Sachant que les personnes myopathes cessent d’étudier et
donc n’ont pas la chance de trouver un travail, elles n’ont pas
le droit d’avoir un fauteuil électrique parce qu’il met en danger
leur vie (Je n’invente rien, on me l’a dit) !!!! Où est la dignité
du malade myopathe ?
 Sachant que le prix minimal d’un fauteuil est de 3000 DT et
que sa durée de vie est de 6 mois avec la qualité de nos routes,
je vous laisse le soin de calculer les dépenses pour l’entretien:
 35 x2 DT pour les roues avant, 70 x 2 DT pour les roues arrières,
800 DT la paire de batteries, 900 DT le joystick, 1200 DT le bloc
moteur

46. ET L’ÉTAT ?
 Aucun traitement curatif n’existe pour l’instant
 Inégalité dans l’accessibilité aux soins
 Les corticoides: ralentissent la progression de la maladie
 La vitaminotérapie: prévenir les carences, non remboursés
par la CNAM
 La kinésithérapie: prévenir les malformations
 Après 3 demandes consécutives auprès de la CNAM: refus,
 Maximum de 18 séances par prise en charge (au dessous de la
prescription du médecin)
 « Courir » après le kinésithérapeute pour des séances à domicile
(frais supplémentaire) et qui se barre avec la prise en charge
sans terminer son travail !!!

47. ET LES ASSOCIATIONS ?
 Association des Myopathes de Tunisie créée en
1991
 Premier fauteuil électrique pour mon frère en 1993,
rampe en bois au lycée en 1994
 Premier et dernier téléthon pour collecter des fonds
en 1991
 Plus aucun soutien depuis….: Mes demandes pour
améliorer l’accessibilité des locaux à la FSB et FST ont
été ignorées (entre 2000 et 2005).
 Dernière visite à domicile d’un staff médical
(peunomologues, orthopédistes, neurologues): en 2007
 Aucune mise à jour de leurs données épidémiologiques:
Une famille reçoit encore des lettres de frais
d’inscription pour leur enfant décédé !

48. FINANCEMENT AMÉRICAIN D’UN PROJET

49. DE L’ESPOIR AILLEURS ?

50. DE L’ESPOIR AILLEURS ?
J Clin Invest. 2015 Nov 2; 125(11): 4186–4195.

51. IL EST TEMPS DE BOUGER….
 Assurer l’accéssibilité aux services de conseils avant le
mariage et avant la conception dans l’attente de la mise en
place des programmes de dépistage systématiques des
maladies génétiques les plus fréquentes et les plus
invalidantes
 Etablir un ordre de priorité des maladies à suivre en termes
d’incidence, de prévalence, de gravité, de morbidité, de
handicap et de mortalité
 Poursuivre le développement des registres de patients et de
bases de données génétiques spécifiques de populations
 Définir des outils de surveillance épidémiologique adaptés, et
élaborer, avec les professionnels concernés et les associations
de malades, un cahier des charges épidémiologique des
centres de référence
 Réssusciter les actions comme le téléthon pour aider les
patients dans leurs combats quotidiens et améliorer leurs
qualités de vie

52. AUCUNE MALADIE N'EST TROP RARE
POUR NE PAS MÉRITER ATTENTION