Neurobiologie de l' insomnie

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Cours D.U. Prise en Charge de l'Insomnie 2014 - Joelle ADRIEN

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Neurobiologie de l' insomnie

  1. 1. DU Prise en charge de l'insomnie 2014-2015 Neurobiologie du Sommeil et de l'Insomnie Traitements antidépresseurs Joëlle Adrien Directeur de Recherches à l'Inserm - Centre du Sommeil et de la Vigilance Paris Aphp – Université Paris Descartes
  2. 2. LE SOMMEIL - Quand ? - Comment ? - Pourquoi ?
  3. 3. L’éveil et le sommeil dépendent : - De l’horloge biologique - De mécanismes intrinsèques
  4. 4. Mécanismes intrinsèques Interactions entre 4 principaux systèmes:  Systèmes d'éveil  Systèmes d'endormissement  Réseaux du sommeil lent  Réseaux du sommeil paradoxal Insomnie Bascule primaire veille-sommeil Insomnie de la dépression
  5. 5. Comment l'éveil cède la place au sommeil ? L'endormissement dépend : - d'un processus circadien (horloge biologique) - d'un processus homéostasique ("pression" de sommeil)
  6. 6. La "pression" de sommeil Processus circadien (C) "Pression" de sommeil: Processus homéostasique d'après Borbély, 1982. plus l'éveil dure longtemps, plus l'endormissement est rapide, plus le sommeil est profond (et prolongé) Processus circadien C veille sommeil veille sommeil veille S Pression de sommeil Endormissement: seuil haut du processus C Moment du réveil: seuil bas du processus C Puissance spectrale du rythme EEG lent delta (sommeil lent profond)
  7. 7. Pression de sommeil et somnolence La "pression" de sommeil induit la somnolence Processus circadien C S sommeil somnolence veille sommeil veille sommeil veille Somnolence: accumulation d'adénosine
  8. 8. Somnolence et caféine La somnolence est due, au moins en partie, à l'accumulation d'adénosine. Adénosine caféine Récepteurs Adénosine Systèmes d’éveil somnolence la caféine agit contre la somnolence en bloquant les récepteurs de l'adénosine
  9. 9. Horloges biologiques et sommeil Témoin de l’horloge: la température du corps endormissement 17h 17h réveil fenêtre fenêtre 5h 5h sommeil sommeil jour nuit jour nuit Temps Sommeil : se situe normalement dans la période du minimum de la température corporelle
  10. 10. L’endormissement L'horloge biologique + La pression de sommeil activent la "bascule veille-sommeil"
  11. 11. La bascule veille-sommeil (1) CORTEX CEREBRAL CERVELET THALAMUS noyau caudé APO hypothalamus postérieur substance noire raphé dorsal locus coeruleus formation réticulée adrénaline aire tegmentale ventrale HL NTM antérieur systèmes d’éveil hypothalamus histamine Hypothal Postérieur hypocrétine VLPO GABA galanine acétylcholine noyaux de la Base noradrénaline systèmes d’endormissement ("anti-éveil") adénosine dopamine aire Tegmentale Ventrale glutamate Form Réticulée Tegmentum Pontin Locus Coeruleus Raphé Dorsal sérotonine acétylcholine Hypothal Latéral peptides ? axe HHS CRH cortisol Bascule veille hypocrétine adénosine sommeil 5-HT Adrien et Garma 2007
  12. 12. La bascule veille-sommeil (2) "bistable" hypocrétine adénosine - maintien dans l'une ou l'autre des positions extrêmes, - avec un passage rapide de l'une à l'autre limitation les états de transition rôle privilégié de l'hypocrétine et de l'adénosine ? pour un bon différentiel entre les deux positions veille sommeil
  13. 13. Insomnie Primaire Clinique: Augmentation de la latence d'endormissement Augmentation du nombre et de la durée des éveils (Sommeil de durée et de qualité non satisfaisantes) Neurobiologie: Dérèglement de la bascule veille sommeil par déséquilibre entre les systèmes d'éveil et ceux de l'endormissement
  14. 14. Insomnie: dérèglement de la bascule veille-sommeil dû à: Systèmes d'éveil Systèmes d'endormissement 1- hyperactivité des systèmes d'éveil, et/ou veille sommeil 2- hypoactivité des syst. d'endormissement
  15. 15. 1- Hyperactivité des systèmes d'éveil (1) Activité métabolique modifiée dans les Ganglions de la Base Smith et al. 2002, Deseilles et al. 2008. Activité métabolique accrue lors de l'endormissement dans cortex cingulaire, thalamus, formation réticulée Nozfinger et al. 2004 Activité EEG accrue dans les bandes rapides de l'EEG (beta-gamma: 14-45 Hz) Perlis et al. 2001
  16. 16. Hyperactivité des systèmes d'éveil Eveil: Puissance de la bande spectrale à haute fréquences 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Delta (SL profond) Perlis 0 1 2 3 4 5 6 7 8 et al. 2001 Insomnie: Augmentation de la puissance de la bande EEG Beta Diminution du "différentiel" entre puissances Delta et Beta Normalisation après 8 semaines de TCC Cervena et al. 2004 Beta (Eveil) heures
  17. 17. 1- Hyperactivité des systèmes d'éveil (2) - activation des systèmes à hypocrétine et à dopamine (processus émotionnels) - activation cholinergique non-spécifique origine interne: hyperéveil cognitif origine environnementale: lumière, bruit, etc… - activation de l'axe du stress
  18. 18. systèmes d’éveil histamine Hypothal Postérieur hypocrétine VLPO GABA galanine acétylcholine noyaux de la Base noradrénaline systèmes d’endormissement ("anti-éveil") adénosine dopamine aire Tegmentale Ventrale glutamate Form Réticulée Tegmentum Pontin Locus Coeruleus Raphé Dorsal sérotonine acétylcholine Hypothal Latéral peptides ? axe HHS CRH cortisol Bascule veille hypocrétine adénosine sommeil 5-HT Adrien et Garma 2007 Activation de l’axe du stress
  19. 19. Activation de l'axe du stress dans l'insomnie Vgontzas et al. 2001 Insomnie sévère / moins sévère Augmentation de la secrétion d'ACTH et de cortisol Insomniaques / témoins Corrélation entre les taux de cortisol le soir et le nombre d'éveils nocturnes (Ne concerne que les insomniaques dont la durée du sommeil est objectivement réduite)
  20. 20. 1- Hyperactivité des systèmes d'éveil (concl) systèmes d’éveil Difficultés d'endormissement histamine Hypothal Postérieur hypocrétine VLPO GABA galanine acétylcholine noyaux de la Base noradrénaline systèmes d’endormissement ("anti-éveil") adénosine dopamine aire Tegmentale Ventrale glutamate Form Réticulée Tegmentum Pontin Locus Coeruleus Raphé Dorsal sérotonine acétylcholine Hypothal Latéral peptides ? axe HHS CRH cortisol veille hypocrétine adénosine sommeil 5-HT Le stress augmente l'histamine et l’hypocrétine Hypersensibilité à la caféine dans l'IP Hyper-éveil dans l'Insomnie Primaire A2A Adrien & Garma 2007
  21. 21. Insomnie: dérèglement de la bascule veille-sommeil dû à: Systèmes d'éveil Systèmes d'endormissement 1- hyperactivité des systèmes d'éveil, veille hypocrétine adénosine sommeil 2- hypoactivité des syst. d'endormissement
  22. 22. 2- Hypoactivité des systèmes d'endormissement Au niveau du VLPO: VLPO GABA galanine adénosine - déficit de l'inhibition GABAergique: GABA réduit de 30% dans l'insomnie, et corrélé à la durée de l'éveil intra-sommeil Winkelman et al. 2008 - déficit impliquant la galanine ? - déficit impliquant l'adénosine ou la 5-HT? 5-HT peptides ? Systèmes d'éveil
  23. 23. Dérèglement de la bascule veille-sommeil 2- Hypo-activité des systèmes d'endormissement (VLPO) Fragmentation du sommeil veille Adrien & Garma 2007 1- Hyperactivité des systèmes d'éveil systèmes d’éveil Difficultés d'endormissement Le stress augmente l'histamine et l’hypocrétine histamine Hypothal Postérieur hypocrétine VLPO GABA galanine acétylcholine noyaux de la Base Hypersensibilité à la caféine dans l'IP adénosine Hyper-éveil dans l'Insomnie Primaire noradrénaline A2A Difficultés d'endormissement systèmes d’endormissement dopamine aire Tegmentale Ventrale glutamate Form Réticulée Tegmentum Pontin Locus Coeruleus Raphé Dorsal sérotonine acétylcholine Hypothal Latéral peptides ? axe HHS CRH cortisol hypocrétine adénosine sommeil 5-HT Diminution de la "pression" du sommeil
  24. 24. Insomnie de la dépression Déséquilibre entre: les systèmes d'éveil et ceux de l'endormissement les réseaux du sommeil lent et ceux du sommeil paradoxal Insomnie primaire Insomnie de la dépression
  25. 25. Caractéristiques du sommeil dans la dépression TEMOIN 1 2 3 4 éveil sommeil paradoxal Sommeil lent DEPRIME 0 60 120 180 240 300 360 420 480 Temps (minutes) -Insomnie augmentation de la latence d'endormissement augmentation du temps d'éveil intra-sommeil réveil précoce - Altération de l'architecture du sommeil diminution des taux de SL profond diminution de la latence du SP augmentation des MRY du premier SP Déficit de l’EEG lent delta Augmentation de la "pression" de SP
  26. 26. L'insomnie de la dépression Bande spectrale à haute fréquences Beta1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Delta Perlis et al 2001 0 1 2 3 4 5 6 7 8 On ne retrouve pas d'hyper-éveil de l'insomnie primaire Beta
  27. 27. L'insomnie de la dépression Bande spectrale delta Staner et al 2003 Altération du décours de la puissance delta (déficit) pendant le premier cycle de sommeil La privation de sommeil, en accroissant la pression de sommeil (processus S), augmente la puissance delta au début de la nuit
  28. 28. Sommeil lent - sommeil paradoxal Altération du sommeil dans la dépression systèmes thalamo-corticaux de synchronisation (EEG delta) adénosine Noyaux de la Base n. Pré-Optique Ventro-Lat GABA galanine Sommeil lent sérotonine GABA - glutamate Sommeil paradoxal Locus Coeruleus noradrénaline systèmes « SP-off » Tubéro-Mamm Hypothal Lat histamine hypocrétine PPT-LDT acétylcholine systèmes « SP-on » GABA Lca -FRP glutamate aspartate Raphe Sérotonine Diminution du rythme delta Diminution du sommeil lent profond acétylcholine Altération Réc H1R Augmentation de la "pression" de SP Adrien & Garma 2007
  29. 29. Régulation du sommeil paradoxal au niveau pontique systèmes inhibiteurs du SP systèmes inducteurs du SP acétylcholine noradrénaline sérotonine chez le déprimé: + + - - augmentation de la “pression” de SP
  30. 30. Acétylcholine, dépression et sommeil Humeur: l'arécoline (agoniste muscarinique) induit des symptômes dépressifs chez les volontaires sains ou le patients déprimés. Sommeil: les agonistes muscariniques induisent une facilitation du sommeil paradoxal chez le patient déprimé (pas chez le sujet sain). Il existe une hypersensibilité des récepteurs muscariniques chez le déprimé. Les modifications de l'architecture du SP seraient liées à cette hypersensibilité. Gillin et al. 1991
  31. 31. Sérotonine, dépression et sommeil HUMEUR SOMMEIL SYSTEME SEROTONINERGIQUE Adrien 2002
  32. 32. Sérotonine et Dépression Relation de causalité Inhibition de la synthèse de 5-HT Par une déplétion aigue en tryptophane score HDRS 40 30 20 10 0 Tryp 5-HTP 5-HT (sétotonine) Boisson dépourvue de tryptophane 9:00 9:00 16:00 12:00 jour 1 jour 2 jour 3 Placebo 9:00 9:00 16:00 12:00 jour 1 jour 2 jour 3 Humeur: Effet dépressogène Delgado et al. 1990 Sommeil: Effet de type "dépressif" Latence du SP Taux de SP Taux du S2 Haynes et al. 2007
  33. 33. L'hypofonctionnement du système sérotoninergique est un processus commun aux troubles du sommeil et à ceux de l'humeur dans la dépression Ceci rendrait compte du fait que l'insomnie est souvent un signe précurseur du trouble dépressif, et expliquerait l'intérêt des antidépresseurs (sédatifs) comme traitement de l'insomnie
  34. 34. Effets des antidépresseurs sur le sommeil
  35. 35. Antidépresseurs et sommeil (1) - Initialement, diminution importante du SP - Peut persister pendant plusieurs mois - Apparition d'un rebond de SP au sevrage
  36. 36. Antidépresseurs et sommeil (2) Effets dûs: - à leurs propriétés de recapture de la sérotonine et/ou noradrénaline: diminution du SP - à leur action antagoniste vis-à-vis de divers récepteurs post-synaptiques: muscariniques: diminution du SP noradrénergiques alpha1: augmentation sommeil histaminergiques H1: augmentation du SL sérotoninergique 5-HT2: augmentation du SL
  37. 37. Mode d'action des ISRS Inhibition du transporter 5-HT par l'ISRS Le temps nécessaire à la down-regulation des 5-HTRec explique le délai de l'effet thérapeutique des anti-antidépresseurs ISRS 5-HT TRAITEMENT CHRONIQUE firing 5-HT 5-HT transporteur 5-HT1B autorecepteur 5-HT 5-HT libération 5-HT1A autorécepteur 5-HT1A récepteur Autres récepteurs Down-regulation des autoR 5-HT1A (and 5-HT1B) Désinhibition du firing et de la libération 5-HT Augmentation de la neurotransmission 5-HT
  38. 38. Effet thérapeutique des ISRS Ré-activation de la neurotransmission 5-HT par l’intermédiaire d’adaptations de divers récepteurs de la 5-HT notamment les récepteurs 5-HT1A et 5-HT2 Pourquoi attendre ces phénomènes adaptatifs et non pas cibler d’emblée les récepteurs impliqués?
  39. 39. Association IRS avec autres traitements Chez le déprimé, l'association IRS + 5-HT1A bloquant, ou l'utilisation d'un ISR possédant des propriétés antagonistes des récepteurs 5-HT2 permet d'améliorer - le délai et l'efficacité du traitement sur l'humeur - les caractéristiques du sommeil (insomnie et architecture du sommeil)
  40. 40. Autre effet antidépresseur: La privation de sommeil
  41. 41. Une nuit sans sommeil améliore l'humeur pendant la journée suivante Patient déprimé Privation de sommeil score de Hamilton humeur amélioration nuit jour nuit jour nuit jour nuit jour nuit jour D'après Wu & Bunney1990 L'humeur se détériore à nouveau après la nuit de récupération
  42. 42. La privation de sommeil exerce un effet antidépresseur - chez le patient déprimé 3 nuits par semaine /1 semaine, 2 nuits par semaine/2 semaines, 1 nuit par semaine/3 semaines, etc… ( Benedetti &Colombo 2011) - dans des modèles animaux de dépression
  43. 43. Comme le traitement chronique avec un IRS, la privation de sommeil exerce son effet antidépresseur, par une facilitation de la neurotransmission sérotoninergique (désensibilisation des autorécepteurs 5-HT1A) Adrien. 2002
  44. 44. La privation de sommeil associée à d'autres traitements meilleure efficacité thérapeutique Effet antidépresseur privation de sommeil + ISR 2 nuits à 8 jours d'intervalle Kasper et al. 1990 privation de sommeil + antagoniste 5-HT1A (pindolol) Une nuit sur 2 pendant 6 jours Smeraldi et al. 1999 privation de sommeil + Lithium Une nuit sur 2 pendant 6 jours J. Adrien 2012 Benedetti et al. 2008
  45. 45. Antidépresseurs et privation de sommeil Deux nuits de privation à huit jours d'intervalle Kasper et al. 1990 J. Adrien 2012
  46. 46. patient déprimé altération du sommeil DEPRESSION SOMMEIL effet antidépresseur traitement antidépresseur chronique privation de sommeil augmentation de la neurotransmission 5-HT (désensiblisation des autorécepteurs 5-HT1A) les inhibiteurs de la recapture de 5-HT inhibent le sommeil Hypofonctionnement du système 5-HT SYSTEME SEROTONINERGIQUE
  47. 47. André François Grasse matinée, 1971
  48. 48. Objectif Etudier les effets neurophysiologiques de la TCCi: - puissance spectrale de l'EEG pendant le sommeil lent - paramètres de l'hypnogramme (latence d'endormissement, durée du sommeil, éveil intra-sommeil, efficience)
  49. 49. Krystal & Edinger Sleep 2010 Retrouvent les données de Cervena et al 2004 Puissance spectrale de l'EEG pendant la nuit de sommeil Après versus avant TCCi 0 100 200 300 400 Time after sleep onset (min) 200 160 120 40 Figure 2. Time course of slow wave activity (SWA) in non-REM and REM sleep per non-REM–REM cycle of insomniacs subjects before cognitive behavioural therapy (CBT) (grey triangles, grey line) and after CBT (black circles, black line). Values of SWA are plotted versus time ad cycle midpoints. 100% represents mean SWA during the night. Cervena et al. J Sleep Res 2004 0 SWA (%) 80 Avant TCC Après TCC 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Témoin versus insomniaque Témoin Insomniaque 0 1 2 3 4 5 6 7 8 8 6 2 0 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 10 8 6 4 2 0 Perlis et al. J Sleep Res 1997 Premier pic du delta Pente de décroissance du delta
  50. 50. Krystal & Edinger Sleep 2010 Signification (1)  Les insomniaques ont un déficit de la puissance spectrale de la bande delta de l'EEG au début de la nuit (en relation avec une diminution de la "pression de sommeil" ou processus homéostatique du sommeil)  La privation de sommeil entraîne une augmentation de la puissance du delta (SWA) Nuit de base Nuit de récupération Privation de sommeil  L'amélioration subjective est liée à l'augmentation du temps d'éveil avant le coucher (retard de l'heure du coucher) C'est donc par le biais de la restriction du temps de sommeil que la TCCi augmenterait la puissance spectrale du delta, reflet du processus homéostatique.
  51. 51. Krystal & Edinger Sleep 2010 Signification (2) -Les patients qui ont le plus faible pic et la plus faible pente d'EEG delta sont ceux qui répondent le mieux à la TCCi chez eux, déficit du processus homéostasique? rétabli par essentiellement la restriction du temps de sommeil -Les patients qui ont un pic et une pente d'EEG delta "normale" bénéficieraient peut-être plus - de la partie cognitive de la TCCi (à étudier) - de l'amélioration du fonctionnement circadien: on travaille sur: le processus homéostasique, le processus circadien les cognitions L'analyse de l'EEG delta permettrait d'optimiser le choix du traitement.
  52. 52. Krystal & Edinger Sleep 2010 Signification (3) - Chez les patients qui estiment bien leur TST, l'effet thérapeutique est corrélé à l'amélioration des paramètres polysomno classiques - Chez les patients qui sous-estiment leur TST, l'effet thérapeutique est corrélé à la dynamique de l'EEG delta et pas à la durée réelle du sommeil (polysomnographie) altérations neurophysiologiques différentes? rôle de l'hyper-éveil?
  53. 53. Krystal & Edinger Sleep 2010 Signification (4) - Hypothèse de l'hyper-éveil (rythme ) -Cervena et al. 2004 avaient trouvé sur 9 sujets une diminution de la puissance EEG beta pendant le SL après la TCCi versus avant. - Une augmentation de la puissance EEG beta est liée à une misperception du sommeil (Nozfinger et al 1999, Perlis et al. 1997, 2001) L'effet thérapeutique de la TCCi pourrait être lié à une meilleure perception du sommeil du fait de la diminution de la puissance des fréquences EEG d'éveil (càd une diminution de l'hyperéveil) Delta Beta 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 8 6 4 2 0 10 8 6 4 2 0 Perlis et al. J Sleep Res 1997 80 60 40 20 0 insomnie
  54. 54. Insomnie Primaire - Conclusion Dans le cadre d'une étude de relations insomnie-hypertension Questionnaires: 3.207 hommes, 9.054 femmes Difficultés de sommeil: - insomnie – mauvais sommeil – sommeil normal Enregistrements polysomnographiques: 741 hommes, 1.000 femmes Durée du sommeil: - normal (50% des sujets) - court (25%) - très court (25%) Vgontzas et al. 2009 Résultats: Association hypertension – insomnie (Odd Ratio) Insomnie (subjective) + durée de sommeil (objective) < 5h OR=5,1 Insomnie (subjective) + durée de sommeil (objective) > 6h OR=1,3 Sommeil normal (subjectif) + durée de sommeil (objective) < 5h OR=1,1 Sommeil normal (subjectif) + durée de sommeil (objective) > 6h OR=1,0
  55. 55. Insomnie Primaire – Hypothèse Sur la base de l’étude de Vgontzas et al. 2009 - Insomnie "organique " (sévère, TSO<5h) Augmentation de l'activité axe HHS, hypertension, diabète, mortalité … →Traitement médicamenteux ? - Insomnie "psychophysiologique" (TSO>6h) Hyper-éveil d'origine psychologique , anxiété… →Traitement cognitivo-comportemental ?

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