Manejo de las vasculitis ANCAs-Dependientes

Manejo de las vasculitis
ANCAs-Dependientes
Dr. A. Muñoz
H. U. Virgen de Valme (Sevilla).
alejandrogaleno@hotmail.com

Taller de inflamación y autoinmunidad. Jérez. 26 de Octubre del 2012. SAR.

Manejo de la Vasculitis ANCAs-Dependientes.

Introducción Glucocorticoides y Ciclofosfamida: ↓Tasa de
mortalidad (del 80% al 10-25% en 5 años).
Inducción de la remisión

G. de Wegener/PAM

G. de Schurg-Strauss

Tto de mantenimiento

Tto de la loc. especiales

Recaídas

Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas



Introducción Cronicidad y tendencia a las recaídas → toxicidad del
tratamiento inmunodepresor.

G. de Wegener/PAM
Estudios multicéntricos → Esquemas terapeúticos
G. de Schurg-Strauss (formas de presentación de la enfermedad):
Tto de mantenimiento Grave.
Localizada/Generalizada.
Sistémica precoz.
Recaídas

Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas



Introducción Dos fases secuenciales:
Inducción de la remisión Tratamiento de inducción de la remisión.
G. de Wegener/PAM
Tratamiento de mantenimiento de la remisión.

El 75-90% de los pacientes alcanzan la remisión.

Recaídas Sólo alrededor del 50% la mantienen a los cinco años.
Formas resistentes

Tto biológico El resto presentan recaídas.
Pronóstico

Recaídas



Introducción Esquema general:

G. de Wegener/PAM Prednisona + Fármaco inmunodepresor.


Tto de la loc. especiales Ciclofosfamida (oral o i.v)
Otros menos tóxicos (formas no graves):
Recaídas
Azatioprina.
Formas resistentes Metotrexato.
Tto biológico Micofenolato.

Pronóstico

Recaídas



Introducción Evitar la administración de ciclofosfamida en las
formas menos graves
Uso: pulsos mensuales
G. de Wegener/PAM
Reducir toxicidad acumulativa
G. de Schurg-Strauss Eficacia: i.v = oral.
Reducir un 50% la dosis total administrada.


Recaídas

Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas



Introducción Tto de inducción: mantener un mínimo de tres meses
de duración y máximo de 6 meses.
Tras alcanzar la remisión de las manifestaciones
G. de Wegener/PAM
clínicas iniciales se sustituye el inmunodepresor por
G. de Schurg-Strauss otro con menos efectos adversos.


Recaídas

Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas

Poliangeítis microscópica y granulomatosis de Wegener.

Granulomatosis de Churg-Strauss.



Introducción A. Formas localizadas o sistémicas precoces:
Prednisona 1mg/Kg de peso al día, por vía oral +
Inducción de la remisión MTX (0,3mg/Kg de peso al día) por v.o.
Azatioprina (1-2 mg/kg de peso al día) por v.o. (TPMT).
G. de Wegener/PAM

G. de Schurg-Strauss B. Formas generalizadas:
Prednisona 1mg/Kg de peso al día, por vía oral +
Tto de mantenimiento Ciclofosfamida i.v en pulsos mensuales (0,5-1m2 al mes).
Ciclofosfamida v.o. (1-2mg/Kg de peso al día).
Ajuste de dosis en función de los niveles de Cr y edad.
Recaídas MESNA: evita la toxicidad vesical. Antes y después de la Ciclofosfamida.

Formas resistentes
C. Formas graves:
Tto biológico Pulsos de metilprednisolona (15mg/Kg de peso al día, 3-5 días)
+ Prednisona + Ciclofosfamida.
Pronóstico Asociar:
Plasmaféresis (5-7 sesiones). Hrr alveolar pulmonar y fallo renal grave.
Recaídas Igs i.v. (200-400mg/Kg de peso/día durante 5 días).
Terapia biológica (Rituximab).



Introducción Glucocorticoides:
3 meses: 15-30mg/día.
6 meses: 7,5-10mg/día.
G. de Wegener/PAM

G. de Schurg-Strauss Efectos adversos más frecuentes (Cyc):
Tto de mantenimiento Mielotoxicidad.
Infecciones.
Infertilidad.
Recaídas Cistitis hemorrágina.
Formas resistentes Neoplasias hematológicas.
Neoplasias vesicales.
Tto biológico

Pronóstico “Más frecuentes con la Ciclofosfamida oral”

Recaídas



Introducción No siempre es necesario administrar inmunosupresor
(sólo corticoides), sobre todo en pacientes sin
afectación:
G. de Wegener/PAM Renal.
G. de Schurg-Strauss Intestinal.
Neurológica.
Cardiaca.

Recaídas Resto de casos:
Igual que G. de Wegener y PAM.
Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas



Introducción Mantener tto inmunodepresor: 18-24 meses.

G. de Wegener/PAM
Formas generalizadas o graves: suprimir Cyc a los seis
G. de Schurg-Strauss meses e iniciar otro inmunosupresor menos tóxicos
Tto de mantenimiento (Ej. Azatioprina).
Tasa de recaídas con AZA=Cyc.
Recaídas

Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas



Introducción Otras posibilidades:
MTX.
Inducción de la remisión Es menos eficaz que la Cyc para inducir la remisión.
Una vez alcanzada la mantiene en uno 80%
G. de Wegener/PAM Pero un 50% recidiva tras su interrupción.




Recaídas

Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas Leflunomida.
Micofenolato de mofetilo.



Introducción Estenosis traqueal subglótica (G. de Wegener).
7-23%.
No siempre responde al tratamiento inmunosupresor.
G. de Wegener/PAM Infiltración local de glucocorticoides + dilatación endoscópica.



Recaídas

Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas



Introducción Pseudotumor orbitario.
Cirugía descompresiva.

G. de Wegener/PAM




Recaídas

Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas



Introducción Menores.
Aumentar la dosis de prednisona (30mg/Kg/día) con
disminución progresiva.
G. de Wegener/PAM

G. de Schurg-Strauss Mayores.
El mismo esquema terapéutico que se recomienda al inicio de
la enfermedad.

Recaídas

Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas



Introducción Resistencia en primera línea de tratamiento 5-15%.
Inducción de la remisión Formas más resistentes:
Intolerancia al tratamiento inmunodepresor habitual.
G. de Wegener/PAM
Enfermedad prolongada.
G. de Schurg-Strauss Formas sensibles a la disminución de inmunosupresores.
Si fracasa el tratamiento con Prednisona y bolos de
Cyc:
Recaídas Primer paso: Cyc oral (2mg/kg al día).
Formas resistentes Otras posibilidades:
Igs i.v.
Tto biológico Plasmaféresis.
Tto biológico.
Pronóstico

Recaídas Asociados al tratamiento convencional.



Introducción Inmunogobulinas i.v.
Inducción de la remisión Anti-TNF-alfa:
Infliximab.
G. de Wegener/PAM
Etanercept.
G. de Schurg-Strauss Anti-IL5.
Tto de mantenimiento Mepolizumab

Tto de la loc. especiales Anti-CD52.
Alentuzumab.
Recaídas
Moduladores de la función linfocitaria.
Formas resistentes Rituximab.
Tto biológico 15-Desoxispergualina.

Pronóstico

Recaídas



Introducción INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS.
Dos posibilidades:
400mg/Kg/día durante 5 días.
2g/Kg en dosis única.
G. de Wegener/PAM
Tasa de respuesta: 50% en pacientes con enf. resistente.



Recaídas

Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas



Introducción INFLIXIMAB.
G. de Wegener.
Dosis: 5mg/kg en cuatro infusiones (0, 2, 6 y 10 semanas)
G. de Wegener/PAM seguido de tratamiento inmunodepresor de mantenimiento.
Tasa de respuesta: 70-80%.
Número de pacientes tratados es escaso.
Tto de mantenimiento Sin trabajos aleatorizados.

Recaídas

Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas



Introducción ETANERCEPT:
Inducción de la remisión No ha mostrado beneficios respecto al tratamiento
G. de Wegener/PAM inmunodepresor convencional.
Aumento en la incidencia de neoplasias.



Recaídas

Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas



Introducción RITUXIMAB (anti-CD20).
Tasa de respuesta: 50-80%.
Dos estudios aleatorizados y controlados
G. de Wegener/PAM RAVE.
RITUXVAS.
G. de Schurg-Strauss RTX=Cyc oral (inducción de la remisión de la enfermedad).
RTX>Cyc oral (recidivas).
Fármaco de elección en las formas resistentes.
Tto de la loc. especiales Ciclos cada 4 meses (remisión parcial y ↑↑ inmunosupresores.)
Dosis:
Recaídas 4 dosis semanales de 375mg/m2
2 infusiones de 1g separadas 15 días.
Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas



Introducción MEPOLIZUMAB:
Anticuerpo monoclonal anti-IL5.
G. de Churg-Strauss.
G. de Wegener/PAM Tasa de remisión completa 100% aprox.
G. de Schurg-Strauss Recidivas frecuentes tras la retirada.
Dosis: 4-9 infusiones i.v mensuales (750mg).
No en otras vasculitis ANCAs-Dependientes.

Recaídas

Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas



Introducción GLOBULINA ANTITIMOCÍTICA:
Anticuerpo policlonal anti-linfocito T.
G. de Wegener muy resistentes.
G. de Wegener/PAM Buena inducción de la remisión.
G. de Schurg-Strauss Alta tasas de recaídas tras su retirada.
↑ Efectos adversos:
Tto de mantenimiento Inmunodepresión
Edema pulmonar.
Tto de la loc. especiales Uso limitado.

Recaídas

Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas



Introducción 15-DESOXISPERGUALINA:
Derivado del Bacillus Laterosporus.
Inhibe la proliferación de neutrófilos y la función linfocitaria y
G. de Wegener/PAM macrofágica.
G. de Wegener (formas resistentes).
Tasa de remisión completa de hasta 50%.
Tto de mantenimiento Alta tasa de recidivas.
Tto de la loc. especiales Dosis: 6 ciclos de 0,5mg/Kg/día s.c. (21 días).

Recaídas

Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas



Introducción ALENTUZUMAB:
Fármaco anti-CD52.
Suprime los linfocitos y macrófagos.
G. de Wegener/PAM G. de Wegener muy resistente.
G. de Schurg-Strauss Tasa de respuesta de hasta 85%.
Problema: alta tasa de infecciones.


Recaídas

Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas



Introducción Dos escalas:
Birmingham Vasculitis Activity Index (BVAS).
Actividad de la enfermedad.

G. de Wegener/PAM Vasculitis Damage Index (VDI).
Daño residual.



Recaídas

Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas



Introducción FIVE-FACTOR SCORE (FFS).
Valora el pronóstico de las vasculitis asociadas a ANCA en el
momento del diagnóstico.
G. de Wegener/PAM Manifestaciones clínicas y alteraciones analíticas (presentes al
inicio de la enfermedad).
G. de Schurg-Strauss Insuficiencia renal. (creatinina sérica>1.58mg/dL).
Proteinuria>1g/día.
Afectación del SNC.
Cardiomiopatía.
Afectación gastrointestinal severa (hrr, pancreatitis, isquemia intestinal,…).
Recaídas Supervivencia a los 5 años.
0: 88%.
Formas resistentes 1: 74%.
>/= 2: 54%.
Tto biológico

Pronóstico Independencia:
Tratamiento.
Recaídas Recidivas.
PAM y Churg-Strauss (no G. de Wegener).



Introducción FACTORES DE MAL PRONÓSTICO:
Edad.
Creatinina en el momento del diagnóstico.
G. de Wegener/PAM Resistencia al tratamiento convencional.
Afectación cardiaca.
Afectación intestinal.

Tto de la loc. especiales FACTORES DE BUEN PRONÓSTICO:
Afectación OTR .
Recaídas

Formas resistentes
No relación entre los parámetros inflamatorios (VSG y
Tto biológico PCR) y la gravedad de la enfermedad.
Pronóstico

Recaídas



Introducción CAUSAS DE MUERTE:
Primeros 6 meses:
Actividad de la propia enfermedad.

G. de Wegener/PAM Seguimiento:
Infecciones.
G. de Schurg-Strauss PAM>Churg-Strauss/Wegener.


Recaídas

Formas resistentes

Tto biológico

Pronóstico

Recaídas



Introducción Son frecuentes.
Inducción de la remisión G. de Wegener>PAM
G. de Wegener/PAM
Menos graves que las manifestaciones iniciales.
Detección precoz.
G. de Schurg-Strauss Tratamiento precoz y optimizado.
Tto de mantenimiento Al menos 1 recaída durante el curso de la enf.
Tto de la loc. especiales Mayor riesgo:
Afectación pulmonar.
Recaídas
Afectación de vías respiratorias altas
Formas resistentes PR3-ANCAs.
Tto biológico Sin relación con:
Persistencia/negativización de ANCA positivos.
Pronóstico
No asociación entre positividad de c-ANCA y brote de G. de
Recaídas Wegener.
Asociación entre positividad p-ANCA y brote de PAM.



Introducción Mayor riesgo de recidiva es la retirada del tratamiento
inmunosupresor.
Cuanto mayor es la dosis de Cyc recibida, menor es el
G. de Wegener/PAM
riesgo de recidiva.
G. de Schurg-Strauss La supresión precoz de glucocorticoides se asocia a
Tto de mantenimiento mayor riesgo de recidiva.
Años (2-3 años): dosis mínima de glucocorticoides e
inmunodepresor.
Recaídas TMP-SFX se asocia con < tasa de recidivas en la
Formas resistentes granulomatosis de Wegener.
Tto biológico

Pronóstico
SEGUIMIENTO MUY PROLONGADO.

Recaídas


CONCLUSIONES.

Tratamiento habitual: glucocorticoides + ciclofosfamida. Excepción: SChurg-Strauss (leves).

Remisión es fácil. El mantenimiento más dificultoso.

La tasa de recaídas es alta. El esquema terapeútico volvería al inicio del algoritmo (casos
graves) o subir corticoterapia (casos leves).

Posibilidades con terapia biológica en formas resistentes (RTX, Igs, mepolizumab,
alentuzumab,…).

Enf de Wegener.
IFX>RTX>ETN.

Seguimiento/tratamiento muy prolongado.

Escalas de valoración (FFS, BVAS, VDI).

Peor pronóstico PAM.

No relación entre los parámetros inflamatorios (VSG y PCR) y la gravedad de la enfermedad.

Muchas gracias por vuestra atención…

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