Intérêt du gallium 68 en
médecine nucléaire
Application dans les TNE
Rana BEN AZZOUNA
La Rochelle – 31 Mai 2015
BichatClau...
Plan
[68
Ga]-Radioph.
Générateur
Chimie du Ga
DOTANOC
Perspectives
Introduction
Plan
[68
Ga]-Radioph.
Générateur
Chimie du Ga
DOTANOC
Perspectives
Introduction
Introduction
Le choix du radionucléide dépend :
- de la période physique du radionucléide qui doit être assez longue pour
...
Introduction
11
C
13
N
15
O
18
F
52
Fe
62
Zn /62
Cu
64
Cu
66
Ga68
Ge/68
Ga
76
Br
82
Sr/82
Rb
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Y
124
I
44
Ti/44
Sc
110
In...
Introduction
68
Ga
- Période : 67,83 minutes
- Emax(β+
) = 1899 keV
- Emission β+
: 87,94%
- photon γ à 1077 keV : 3,22 %
...
Plan
[68
Ga]-Radioph.
Générateur
Chimie du Ga
DOTANOC
Perspectives
Introduction
Plan
[68
Ga]-Radioph.
Générateur
Chimie du Ga
DOTANOC
Perspectives
Introduction
68
Ga-Radiopharmaceutiques
Indication Radiopharmaceutique
Tumeurs neuroendocrines Analogues de la somatostatine
-DOTATOC
-...
68
Ga-Radiopharmaceutiques
Indication Radiopharmaceutique
Cancer de prostate - PSMA (Prostate Specific Membrane Antigen)
E...
Plan
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Ga]-Radioph.
Générateur
Chimie du Ga
DOTANOC
Perspectives
Introduction
Plan
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Générateur
Chimie du Ga
DOTANOC
Perspectives
Introduction
68
Ge/68
Ga
Générateur 68
Ge/68
Ga
Comportement chimique différent68
Ga 68
Ge
Générateur 68
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Extraction liquide/liquide
Rösch, F., Past, present and future of 68Ge/68Ga generators. Appl.Radiat...
Générateur 68
Ge/68
Ga
Matrice
SPE
Rösch, F., Past, present and future of 68Ge/68Ga generators. Appl.Radiat.Isotopes (2012...
Générateur 68
Ge/68
Ga
Récapitulatif à partir de Rösch, F.. Appl.Radiat.Isotopes (2012), Schumacher et al. Int. J. Appl. R...
Générateur chimique Générateur GMP
Générateur
Rendement d’élution
≥ 70% en début de vie
≥ 45% après 3 ans ou 400
élutions
...
Générateur 68
Ge/68
Ga
Générateur 68
Ge/68
Ga
90
Générateur 68
Ge/68
Ga
Production du 68
Ge
Roesch and Riss. The Renaissance of the 68Ge/68Ga Radionuclide Generator Curren...
Plan
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Ga]-Radioph.
Générateur
Chimie du Ga
DOTANOC
Perspectives
Introduction
Plan
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Générateur
Chimie du Ga
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Perspectives
Introduction
Marquage au 68
Ga
Cible
Vecteur
?
Fixation stable
Transferrine
NOTA
DOTA
Spacer
+ 68
Ga3+
Marquage au 68
Ga
+ 68
Ga3+
HCl 0,1N
Purification
Marquage au 68
Ga
1ère
difficulté du marquage: impretés
Marquage au 68
Ga
Rösch, F., Past, present and future of 68Ge/68Ga generators. Appl.Radiat.Isotopes (2012),
HCl 0,1N
68
Ga3+
 chauffage
Nécessité de se débarrasser
du solvant organique
Etape supplémentaire
avant purification
Puri...
Marquage au gallium 68
< 3< 3 > 7> 7Hydrolyse du GaHydrolyse du Ga pH
(Ga(H2O)6)3+
stable
3 7
pH marquage
Stabilité
vecteu...
Plan
[68
Ga]-Radioph.
Générateur
Chimie du Ga
DOTANOC
Perspectives
Introduction
Plan
[68
Ga]-Radioph.
Générateur
Chimie du Ga
DOTANOC
Perspectives
Introduction
DOTANOC
Protocole 68Ga-DOTANOC et TE-GEP
Essai clinique multicentrique en collaboration avec le CHRU de Nantes
« Etude dia...
DOTANOC
©Trasis
Production
DOTANOCProduction
Etapes préalables au jour de production
- Pureté radioisotopique d’un éluat-contrôle
- Préparation de l’...
DOTANOCProduction
DOTANOCProduction
DOTANOCProduction
DOTANOCProduction
©Trasis
DOTANOCProduction
©Trasis
DOTANOCProduction
DOTANOCProduction
DOTANOCProduction
DOTANOCProduction
DOTANOCCQ
Critères qualité Spécifications
Contrôles libératoires
1 Activité recueillie ≥ 150MBq en fin de fabrication
2 Te...
DOTANOCCQ
Test d’intégrité du filtre
DOTANOCCQ
DOTANOCCQ
DOTANOCCQ
0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20,5
-100
200
400
600
800
1 000 DOTANOC #70 [modified by Administrateur] Ber...
DOTANOCAdministration
- Arrivée du patient 2 heures avant l’injection
- Pas de préparation particulière du patient
-150 MB...
DOTANOCCQ
Pureté radioisotopique / teneur en 68
Ge
100
)'(
48:)(
(%)
68
68
×
>
=
elutiondfinmesuretotaleActivité
hmesureGe...
DOTANOCCQ
Microbiologie
* Endotoxines bactériennes (LAL test)
* Stérilité
* Aérobiocontamination
Une gélose 90 cm de diamè...
DOTANOCCQ
Teneur en éthanol et acétone
[Ethanol] < 79g/L (< 10%V/V)
Par chromatographie en phases gazeuse
[Acétone] < 7,15...
DOTANOC
Cas clinique Bichat-Beaujon
Contexte clinique
- Tumeur neuroendocrine pancréatique opérée et radiofréquence de deu...
DOTANOC
Cas clinique Bichat-Beaujon
DOTANOC
Cas clinique Bichat-Beaujon
Plan
[68
Ga]-Radioph.
Générateur
Chimie du Ga
DOTANOC
Perspectives
Introduction
Plan
[68
Ga]-Radioph.
Générateur
Chimie du Ga
DOTANOC
Perspectives
Introduction
Perspectives
Perspectives
Perspectives
RadioMedix  développement de kit GalioMedix® : pour préparer 68
Ga-DOTATATE
AAA  Kits d’analogues de la som...
Intérêt du gallium 68 en médecine nucléaire
Intérêt du gallium 68 en médecine nucléaire
Intérêt du gallium 68 en médecine nucléaire
Intérêt du gallium 68 en médecine nucléaire
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Intérêt du gallium 68 en médecine nucléaire

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  • Ajouter ici les propriétés physiques d’émission du gallium 68
    A vérifier avec Sébastien
  • 1 – Introduction.
    Parler de la TEP d’une façon générale et de l’intérêt du gallium 68 étant donné qu’il est issu d’un générateur
    2- Générateur de gallium 68: faire un aperçu d’histoire, les différents générateurs actuellement utilisés, les deux utilisés à Bichat
    3- Chimie du gallium 68, difficultés de marquage, exigences de la Ph. Eur; parler des différentes méthodes de marquage (élution fractionnée, cationique, anionique…)
    4- Traceurs galliés: Analogues de la somatostatine, exemple Bichat Claude Bernard, DOTANOC: parler de la méthode de synthèse retenue. Présenter la synthèse
    5- Dotanoc: ici parler de l’expérience de Bichat Claude Bernard
    Paragraphe protocole clinique
    paragraphe prod
    paragraphe CQ
    Contraintes pharmaceutiques (traçabilités, chronophage…), nécessité de poursuivre avec une ATU  ça prend du temps
    6- Perspectives: développement de kits:
    Parler du poster présenté au congrès de Baltimore
    Poster de AAA
  • 1 – Introduction.
    Parler de la TEP d’une façon générale et de l’intérêt du gallium 68 étant donné qu’il est issu d’un générateur
    2- Générateur de gallium 68: faire un aperçu d’histoire, les différents générateurs actuellement utilisés, les deux utilisés à Bichat
    3- Chimie du gallium 68, difficultés de marquage, exigences de la Ph. Eur; parler des différentes méthodes de marquage (élution fractionnée, cationique, anionique…)
    4- Traceurs galliés: Analogues de la somatostatine, exemple Bichat Claude Bernard, DOTANOC: parler de la méthode de synthèse retenue. Présenter la synthèse
    5- Dotanoc: ici parler de l’expérience de Bichat Claude Bernard
    Paragraphe protocole clinique
    paragraphe prod
    paragraphe CQ
    Contraintes pharmaceutiques (traçabilités, chronophage…), nécessité de poursuivre avec une ATU  ça prend du temps
    6- Perspectives: développement de kits:
    Parler du poster présenté au congrès de Baltimore
    Poster de AAA
  • Ajouter le point 0-0
  • La production du germanium se fait par cyclotron, essentiellement en bombardant des cibles de zinc naturel.
    En plus du germanium, d’autres composés sont générés dont certains se retrouvent en faibles quantités après les opérations de purification. Entre autres on cite le cuivre, le zinc, l’aluminium et le fer. Tous risquent de constituer un problème au moment du marquage.
    C’est ce qu’on va voir dans le paragraphe suivant ..
  • 1 – Introduction.
    Parler de la TEP d’une façon générale et de l’intérêt du gallium 68 étant donné qu’il est issu d’un générateur
    2- Générateur de gallium 68: faire un aperçu d’histoire, les différents générateurs actuellement utilisés, les deux utilisés à Bichat
    3- Chimie du gallium 68, difficultés de marquage, exigences de la Ph. Eur; parler des différentes méthodes de marquage (élution fractionnée, cationique, anionique…)
    4- Traceurs galliés: Analogues de la somatostatine, exemple Bichat Claude Bernard, DOTANOC: parler de la méthode de synthèse retenue. Présenter la synthèse
    5- Dotanoc: ici parler de l’expérience de Bichat Claude Bernard
    Paragraphe protocole clinique
    paragraphe prod
    paragraphe CQ
    Contraintes pharmaceutiques (traçabilités, chronophage…), nécessité de poursuivre avec une ATU  ça prend du temps
    6- Perspectives: développement de kits:
    Parler du poster présenté au congrès de Baltimore
    Poster de AAA
  • 1 – Introduction.
    Parler de la TEP d’une façon générale et de l’intérêt du gallium 68 étant donné qu’il est issu d’un générateur
    2- Générateur de gallium 68: faire un aperçu d’histoire, les différents générateurs actuellement utilisés, les deux utilisés à Bichat
    3- Chimie du gallium 68, difficultés de marquage, exigences de la Ph. Eur; parler des différentes méthodes de marquage (élution fractionnée, cationique, anionique…)
    4- Traceurs galliés: Analogues de la somatostatine, exemple Bichat Claude Bernard, DOTANOC: parler de la méthode de synthèse retenue. Présenter la synthèse
    5- Dotanoc: ici parler de l’expérience de Bichat Claude Bernard
    Paragraphe protocole clinique
    paragraphe prod
    paragraphe CQ
    Contraintes pharmaceutiques (traçabilités, chronophage…), nécessité de poursuivre avec une ATU  ça prend du temps
    6- Perspectives: développement de kits:
    Parler du poster présenté au congrès de Baltimore
    Poster de AAA
  • Le but final étant d’avoir un bioconjugué qui reconnaît une cible à caractériser et qui émet des positons.
    Donc il faut fixer le gallium au niveau du vecteur.
    La question est comment cette fixation pourrait être stable in vivo sachant qu’il existe une protéine de transport du fer très affine au gallium qui est la transferrine.
    Il existe des cages, des macrocycles ou des chélatants qui sont capables de fixer le gallium de façon très stables résistant même à la transchélation ou démétallation ou décomplexation du gallium provoquée par la transferrine in vivo.
  • 3 méthodes principales de purification :
    - Cationique : dans ce cas l’éluat est chargé directement
  • Cage NOTA (triazacyclononane)  pas de chauffage
    Purification post-marquage  perte de produit
  • Le pH du marquage est un compromis entre la stabilité du vecteur et la stabilité de la forme 3+ du gallium, la seule capable de se fixer au niveau du NODAGA.
    Plus on s’approche de 3 mieux c’est.
  • 1 – Introduction.
    Parler de la TEP d’une façon générale et de l’intérêt du gallium 68 étant donné qu’il est issu d’un générateur
    2- Générateur de gallium 68: faire un aperçu d’histoire, les différents générateurs actuellement utilisés, les deux utilisés à Bichat
    3- Chimie du gallium 68, difficultés de marquage, exigences de la Ph. Eur; parler des différentes méthodes de marquage (élution fractionnée, cationique, anionique…)
    4- Traceurs galliés: Analogues de la somatostatine, exemple Bichat Claude Bernard, DOTANOC: parler de la méthode de synthèse retenue. Présenter la synthèse
    5- Dotanoc: ici parler de l’expérience de Bichat Claude Bernard
    Paragraphe protocole clinique
    paragraphe prod
    paragraphe CQ
    Contraintes pharmaceutiques (traçabilités, chronophage…), nécessité de poursuivre avec une ATU  ça prend du temps
    6- Perspectives: développement de kits:
    Parler du poster présenté au congrès de Baltimore
    Poster de AAA
  • 1 – Introduction.
    Parler de la TEP d’une façon générale et de l’intérêt du gallium 68 étant donné qu’il est issu d’un générateur
    2- Générateur de gallium 68: faire un aperçu d’histoire, les différents générateurs actuellement utilisés, les deux utilisés à Bichat
    3- Chimie du gallium 68, difficultés de marquage, exigences de la Ph. Eur; parler des différentes méthodes de marquage (élution fractionnée, cationique, anionique…)
    4- Traceurs galliés: Analogues de la somatostatine, exemple Bichat Claude Bernard, DOTANOC: parler de la méthode de synthèse retenue. Présenter la synthèse
    5- Dotanoc: ici parler de l’expérience de Bichat Claude Bernard
    Paragraphe protocole clinique
    paragraphe prod
    paragraphe CQ
    Contraintes pharmaceutiques (traçabilités, chronophage…), nécessité de poursuivre avec une ATU  ça prend du temps
    6- Perspectives: développement de kits:
    Parler du poster présenté au congrès de Baltimore
    Poster de AAA
  • Cette étude a pour but d’étudier les performances diagnostiques de la TEP/TDM au 68Ga-
    DOTANOC dans les tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques (TE-GEP, en la
    comparant prospectivement aux autres techniques utilisées en routine clinique chez des
    patients porteurs de ces tumeurs: scintigraphie à l’OctréoScan® avec TEMP/TDM systématique,
    TDM multiphase, ± IRM ou échoendoscopie selon l’atteinte d’organe. L’impact thérapeutique et
    la tolérance de cet examen seront aussi évalués. Les patients seront recrutés à Nantes et à
    Angers, via les réseaux RENATEN et OncoPL. Les résultats attendus sont une confirmation de
    la supériorité de la TEP au 68Ga-DOTANOC par rapport à la scintigraphie à l’OctréoScan®,
    avec potentiellement un impact sur la prise en charge thérapeutique des patients. De tels
    résultats pourraient conduire à substituer dans un futur proche, ce nouvel examen à la
    scintigraphie à l’OctréoScan® dans l’exploration des TE-GEP.
  • Remercier l’équipe de Nantes
    M. Alain Faivre Chauvet
    Mme Evelyne Cerato
    Mme Aurore.Rauscher
    Mme Ansquer
    Conseils de Valérie Nataf
    L’équipe médicale de Beaujon
    L’équipe médicale de Bichat
    Mme Dominique Le Guludec
  • Remercier l’équipe de Nantes
    M. Alain Faivre Chauvet
    Mme Evelyne Cerato
    Mme Aurore.Rauscher
    Mme Ansquer
    Conseils de Valérie Nataf
    L’équipe médicale de Beaujon
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    Mme Dominique Le Guludec
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  • Remercier l’équipe de Nantes
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  • Remercier l’équipe de Nantes
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  • Ça consiste à appliquer au filtre une pression de 2 bars pendant un certain temps
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  • Ajouter la photo d’une gélose et d’un incubateur
    Ajouter la photo du limulus amoebocite
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    M. Alain Faivre Chauvet
    Mme Evelyne Cerato
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  • 1 – Introduction.
    Parler de la TEP d’une façon générale et de l’intérêt du gallium 68 étant donné qu’il est issu d’un générateur
    2- Générateur de gallium 68: faire un aperçu d’histoire, les différents générateurs actuellement utilisés, les deux utilisés à Bichat
    3- Chimie du gallium 68, difficultés de marquage, exigences de la Ph. Eur; parler des différentes méthodes de marquage (élution fractionnée, cationique, anionique…)
    4- Traceurs galliés: Analogues de la somatostatine, exemple Bichat Claude Bernard, DOTANOC: parler de la méthode de synthèse retenue. Présenter la synthèse
    5- Dotanoc: ici parler de l’expérience de Bichat Claude Bernard
    Paragraphe protocole clinique
    paragraphe prod
    paragraphe CQ
    Contraintes pharmaceutiques (traçabilités, chronophage…), nécessité de poursuivre avec une ATU  ça prend du temps
    6- Perspectives: développement de kits:
    Parler du poster présenté au congrès de Baltimore
    Poster de AAA
  • 1 – Introduction.
    Parler de la TEP d’une façon générale et de l’intérêt du gallium 68 étant donné qu’il est issu d’un générateur
    2- Générateur de gallium 68: faire un aperçu d’histoire, les différents générateurs actuellement utilisés, les deux utilisés à Bichat
    3- Chimie du gallium 68, difficultés de marquage, exigences de la Ph. Eur; parler des différentes méthodes de marquage (élution fractionnée, cationique, anionique…)
    4- Traceurs galliés: Analogues de la somatostatine, exemple Bichat Claude Bernard, DOTANOC: parler de la méthode de synthèse retenue. Présenter la synthèse
    5- Dotanoc: ici parler de l’expérience de Bichat Claude Bernard
    Paragraphe protocole clinique
    paragraphe prod
    paragraphe CQ
    Contraintes pharmaceutiques (traçabilités, chronophage…), nécessité de poursuivre avec une ATU  ça prend du temps
    6- Perspectives: développement de kits:
    Parler du poster présenté au congrès de Baltimore
    Poster de AAA
  • Ajouter une image des kits technétiés
    Direction vers les kits galliés??
  • Intérêt du gallium 68 en médecine nucléaire

    1. 1. Intérêt du gallium 68 en médecine nucléaire Application dans les TNE Rana BEN AZZOUNA La Rochelle – 31 Mai 2015 BichatClaudeBernard
    2. 2. Plan [68 Ga]-Radioph. Générateur Chimie du Ga DOTANOC Perspectives Introduction
    3. 3. Plan [68 Ga]-Radioph. Générateur Chimie du Ga DOTANOC Perspectives Introduction
    4. 4. Introduction Le choix du radionucléide dépend : - de la période physique du radionucléide qui doit être assez longue pour permettre la production et l’utilisation du radiotraceur, et pas très longue par rapport à la demi-vie biologique afin d’éviter une irradiation inutile du patient. - Le mode de désintégration - La radiochimie du traceur - La disponibilité et le coût - La cinétique du traceur.
    5. 5. Introduction 11 C 13 N 15 O 18 F 52 Fe 62 Zn /62 Cu 64 Cu 66 Ga68 Ge/68 Ga 76 Br 82 Sr/82 Rb 86 Y 124 I 44 Ti/44 Sc 110 In (20,4 min) (9,96 min) (2,05 min) (110 min) (67,6 min) (9,74 min) (76 sec) (3.97 h)
    6. 6. Introduction 68 Ga - Période : 67,83 minutes - Emax(β+ ) = 1899 keV - Emission β+ : 87,94% - photon γ à 1077 keV : 3,22 % - photon γ à 1833 keV : 0,137 %
    7. 7. Plan [68 Ga]-Radioph. Générateur Chimie du Ga DOTANOC Perspectives Introduction
    8. 8. Plan [68 Ga]-Radioph. Générateur Chimie du Ga DOTANOC Perspectives Introduction
    9. 9. 68 Ga-Radiopharmaceutiques Indication Radiopharmaceutique Tumeurs neuroendocrines Analogues de la somatostatine -DOTATOC - DOTANOC - DOTATATE Gliome, cancer de la prostate, du sein, du pancréas. - Analogues de la bombésine (ligand du récepteur du peptide stimulant la gastrine: « Gastrin releasing peptide receptor » (GRPr) - Analogues de la Ranatensine pour les récépteurs de la Bombésine Mélanome malin - Analogues de la « mélanocyte stimulating hormon » (α-MSH) Néoangiogenèse tumorale - Cyclo-RGD (affinité pour les intégrines αvβ3 Cancer du sein - Affibody-68 Ga HER2 TEP osseuse - 68 Ga-Biphosphonates (BPAMD) Infection à Aspergillus - FOXE-68 Ga
    10. 10. 68 Ga-Radiopharmaceutiques Indication Radiopharmaceutique Cancer de prostate - PSMA (Prostate Specific Membrane Antigen) Embolie pulmonaire - Microagrégats d’albumine humaine - Système Galligas Imagerie des intégrines (sous types α5β1 et αvβ3 68Ga-Aquibeprin 68Ga-Avebetrin Infection à Staph. Aureus 68Ga-Ubiquicidin
    11. 11. Plan [68 Ga]-Radioph. Générateur Chimie du Ga DOTANOC Perspectives Introduction
    12. 12. Plan [68 Ga]-Radioph. Générateur Chimie du Ga DOTANOC Perspectives Introduction
    13. 13. 68 Ge/68 Ga Générateur 68 Ge/68 Ga Comportement chimique différent68 Ga 68 Ge
    14. 14. Générateur 68 Ge/68 Ga Extraction liquide/liquide Rösch, F., Past, present and future of 68Ge/68Ga generators. Appl.Radiat.Isotopes (2012),
    15. 15. Générateur 68 Ge/68 Ga Matrice SPE Rösch, F., Past, present and future of 68Ge/68Ga generators. Appl.Radiat.Isotopes (2012),
    16. 16. Générateur 68 Ge/68 Ga Récapitulatif à partir de Rösch, F.. Appl.Radiat.Isotopes (2012), Schumacher et al. Int. J. Appl. Radiat. Isot. 32, 31. (1981); R. Chakravarty et al. / Nuclear Medicine and Biology 38 (2011); Borong Bao et al. J.Radioanal.Nucl.Chem.,Letters (1996) Matrices actuelles : * Me IV O2 (Me = Sn, Ti, Zr, Ce…) * Organiques : pyrogallol modifié
    17. 17. Générateur chimique Générateur GMP Générateur Rendement d’élution ≥ 70% en début de vie ≥ 45% après 3 ans ou 400 élutions > 60 % de l’activité nominale Impuretés 68 Ge ≤ 0,005 % ≤ 0,001 % Impuretés métalliques ++++ Fe < 10 μg / GBq Zn < 10 μg / GBq Microbiologie ??? Stérile Endotoxines bactériennes ??? < 30UI/mL Générateur 68 Ge/68 Ga Matrice : TiO2 Eluant: HCl 0.1N
    18. 18. Générateur 68 Ge/68 Ga
    19. 19. Générateur 68 Ge/68 Ga 90
    20. 20. Générateur 68 Ge/68 Ga Production du 68 Ge Roesch and Riss. The Renaissance of the 68Ge/68Ga Radionuclide Generator Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, Vol. 10, No. 15
    21. 21. Plan [68 Ga]-Radioph. Générateur Chimie du Ga DOTANOC Perspectives Introduction
    22. 22. Plan [68 Ga]-Radioph. Générateur Chimie du Ga DOTANOC Perspectives Introduction
    23. 23. Marquage au 68 Ga Cible Vecteur ? Fixation stable Transferrine NOTA DOTA Spacer
    24. 24. + 68 Ga3+ Marquage au 68 Ga + 68 Ga3+
    25. 25. HCl 0,1N Purification Marquage au 68 Ga 1ère difficulté du marquage: impretés
    26. 26. Marquage au 68 Ga Rösch, F., Past, present and future of 68Ge/68Ga generators. Appl.Radiat.Isotopes (2012),
    27. 27. HCl 0,1N 68 Ga3+  chauffage Nécessité de se débarrasser du solvant organique Etape supplémentaire avant purification Purification cationique Purification anionique SPE Résine échangeuse de cations Résine échangeuse d’anions Fixation du 68 Ga3+ Directe Nécessité d’anionisation Eluant Solvant organique Eau / NaCl Marquage au 68 Ga
    28. 28. Marquage au gallium 68 < 3< 3 > 7> 7Hydrolyse du GaHydrolyse du Ga pH (Ga(H2O)6)3+ stable 3 7 pH marquage Stabilité vecteur Stabilité du Ga3+  Utilisation de tampons 2ème difficulté de marquage: le gallium ne se fixe que sous forme Ga3+
    29. 29. Plan [68 Ga]-Radioph. Générateur Chimie du Ga DOTANOC Perspectives Introduction
    30. 30. Plan [68 Ga]-Radioph. Générateur Chimie du Ga DOTANOC Perspectives Introduction
    31. 31. DOTANOC Protocole 68Ga-DOTANOC et TE-GEP Essai clinique multicentrique en collaboration avec le CHRU de Nantes « Etude diagnostique comparative multicentrique et prospective de la TEP/TDM au 68Ga-DOTANOC et des procédures d’imagerie conventionnelle (scintigraphie à l’OctréoScan® et TDM/IRM) dans le bilan des tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques » Investigateur principal : Dr. Catherine Ansquer (CHU de Nantes)
    32. 32. DOTANOC ©Trasis Production
    33. 33. DOTANOCProduction Etapes préalables au jour de production - Pureté radioisotopique d’un éluat-contrôle - Préparation de l’éluant (HCL 0,02M, acétone 98%) et son conditionnement dans le flacon dédié, conservation au réfrigénrateur et à l’abris de la lumière - Préparation du tampon de marquage (acétate de Na 0,2M pH 4) Le jour de production - Préparation de la solution de Dotanoc (50µg dans 2 mL de tampon de marquage) et son conditionnement dans un flacon dédié - Conditionnement de l’éthanol injectable dans un flacon dédié
    34. 34. DOTANOCProduction
    35. 35. DOTANOCProduction
    36. 36. DOTANOCProduction
    37. 37. DOTANOCProduction ©Trasis
    38. 38. DOTANOCProduction ©Trasis
    39. 39. DOTANOCProduction
    40. 40. DOTANOCProduction
    41. 41. DOTANOCProduction
    42. 42. DOTANOCProduction
    43. 43. DOTANOCCQ Critères qualité Spécifications Contrôles libératoires 1 Activité recueillie ≥ 150MBq en fin de fabrication 2 Test d’intégrité du filtre maintien d’une pression de 2 bars 3 Caractères organoleptiques Solution Claire et incolore 4 Volume 10 mL (volume maximal injectable chez l’homme) 5 pH 4,5-7 6 PRC par HPLC >90% Contrôles post-libératoires 7 Stérilité (after release) Stérile (conformément à la méthode de ) 8 Teneur en 68 Ge (after release) < 0,001% de l’activité totale à libération 9 Endotoxines (after release) 175UI/10mL. (volume maximum injectable de 10mL)  17,5UI/mL 10 Ethanol (after release) < 79g/L (< 10%V/V). 11 Acétone résiduelle (after release) < 7,15 g/L (< 50 mg par jour d après ICH guidline on residual solvant ; 1994)
    44. 44. DOTANOCCQ Test d’intégrité du filtre
    45. 45. DOTANOCCQ
    46. 46. DOTANOCCQ
    47. 47. DOTANOCCQ 0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20,5 -100 200 400 600 800 1 000 DOTANOC #70 [modified by Administrateur] Berthold Cpm min 1 - DOTANOC-68Ga - 11,321 CLHP Phase stationnaire : C18 Phase mobile : acétonitrile (ACN) + 0,05% acide trifluoroacétique (TFA) / eau + 0,05% TFA (gradient T0 : TFA/ACN (90/10) – T20 : TFA/ACN (10/90). Longueur d’onde : 220 nm Pureté radiochimique
    48. 48. DOTANOCAdministration - Arrivée du patient 2 heures avant l’injection - Pas de préparation particulière du patient -150 MBq / patient - IV via un filtre stérilisant + rinçage du robinet 3 voies et du filtre par du sérum physiologique - Image 1 heure après injection
    49. 49. DOTANOCCQ Pureté radioisotopique / teneur en 68 Ge 100 )'( 48:)( (%) 68 68 × > = elutiondfinmesuretotaleActivité hmesureGeA GeenTeneur Norme: Teneur en 68 Ge < 0,001 % de l’activité totale à libération
    50. 50. DOTANOCCQ Microbiologie * Endotoxines bactériennes (LAL test) * Stérilité * Aérobiocontamination Une gélose 90 cm de diamètre mise dans l’enceinte tout au long de la synthèse. Incubation 48h à 37°C 1 mL filtré sur Filtre Millipore HAWG047S6 puis incubé sur une gélose TSA pendant 14 jours à 25°C 1 mL filtré sur Filtre Millipore HAWG047S6 puis incubé sur une gélose TSA pendant 14 jours à 35°C 1 mL inoculé directement dans un bouillon Thioglycolate puis incubé à 25°C pendant 14 jours 1 mL inoculé directement dans un bouillon Thioglycolate puis incubé à 35°C pendant 14 jours
    51. 51. DOTANOCCQ Teneur en éthanol et acétone [Ethanol] < 79g/L (< 10%V/V) Par chromatographie en phases gazeuse [Acétone] < 7,15g/L
    52. 52. DOTANOC Cas clinique Bichat-Beaujon Contexte clinique - Tumeur neuroendocrine pancréatique opérée et radiofréquence de deux nodules hépatiques. - TDM et IRM: deux nodules hépatiques, suspicion de métastases hépatiques Octreoscan -La fixation hépatique est homogène sans foyer d’hyperfixation visualisé - Le foyer d’hyperfixation hépatique en tomoscintigraphie semble artefactuel Absence de foyer d’hyperfixation pathologique au niveau du foie et ailleurs
    53. 53. DOTANOC Cas clinique Bichat-Beaujon
    54. 54. DOTANOC Cas clinique Bichat-Beaujon
    55. 55. Plan [68 Ga]-Radioph. Générateur Chimie du Ga DOTANOC Perspectives Introduction
    56. 56. Plan [68 Ga]-Radioph. Générateur Chimie du Ga DOTANOC Perspectives Introduction
    57. 57. Perspectives
    58. 58. Perspectives
    59. 59. Perspectives RadioMedix  développement de kit GalioMedix® : pour préparer 68 Ga-DOTATATE AAA  Kits d’analogues de la somatostatine à marquer au 68 Ga Kit lyophilisé renfermant le peptide Kit lyophilisé renfermant le peptide Elution du 68Ga à partir du générateur Chauffage 10’ à 95 °C CQ G8Ga-DOTATATE prêt à être administré

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