1. G Model
MEDCLI-2737; No. of Pages 6
Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxx–xxx
www.elsevier.es/medicinaclinica
Original
´
´
Riesgo de interacciones farmacologicas por la coadministracion de
´
estatinas con farmacos metabolizados por la isoenzima 3A4 del
´
´
citocromo P450: estudio epidemiologico, transversal y multicentrico
´
´
Jose Marıa Mostaza a,*, Carlos Lahoz a, Francisco Morales-Olivas b, Xavier Pinto c,
Salvador Tranche d, Manuel Suarez-Tembra e, Teresa Mantilla f y Joan Rius g
a
˜a
Unidad de Lı´pidos y Riesgo Vascular, Servicio de Medicina Interna, Hospital Carlos III, Madrid Espan
˜a
Departamento de Farmacologı´a, Facultad de Medicina y Odontologı´a, Universidad de Valencia, Valencia, Espan
c
˜a
Unidad de Lı´pidos y Riesgo Vascular, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona, Espan
d
˜a
Centro de Salud El Cristo, Oviedo, Asturias, Espan
e
˜a,
˜a
Unidad de Lı´pidos y Riesgo Vascular, Servicio de Medicina Interna, Hospital de San Rafael, A Corun Espan
f
˜a
Centro de Salud Prosperidad, Madrid, Espan
g
´dico, Laboratorios Esteve, Barcelona, Espan
˜a
Departamento Me
b
´
´
INFORMACION DEL ARTICULO
R E S U M E N
Historia del artı´culo:
Recibido el 2 de abril de 2013
Aceptado el 21 de julio de 2013
On-line el xxx
´
Fundamento y objetivo: Las estatinas son farmacos seguros, pero con un elevado riesgo de interacciones
´
farmacologicas. El objetivo del estudio fue evaluar la prevalencia de interacciones potenciales en la
isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), en una amplia muestra de pacientes tratados con estatinas,
´
y determinar los factores asociados, tanto del paciente como del medico prescriptor.
´todo: Estudio observacional, transversal, de base poblacional. Fueron seleccionados 7.880
Pacientes y me
´
sujetos en tratamiento con estatinas. Se recogieron datos referentes a los pacientes y a los 1.681 medicos
participantes.
´
´
Resultados: Un 59% de los pacientes recibıa estatinas metabolizadas por el CYP3A4 y un 21,5% recibıa un
´
´
farmaco, distinto a la estatina, metabolizado por esa misma vıa. No hubo diferencias en la frecuencia de
´
´
´
utilizacion de estatinas, metabolizadas o no por el CYP3A4, en funcion de si los pacientes recibıan
´
´
´
tambien farmacos metabolizados por esa misma vıa (22 frente a 21%, respectivamente). En total,
´
´
un 12,9% de los participantes tenıa riesgo potencial de interaccion. Estos pacientes eran mayores,
´
´
´
´
´
tomaban mas farmacos y tenıan una mayor comorbilidad. Un 60% de los medicos referıa que la
´
´
´
posibilidad de interaccion condicionaba mucho su eleccion de estatina y un 56% disponıa de programas
´
´
´
informaticos que alertaban de interaccion, si bien ninguno de estos aspectos influyo en un menor
´
´
numero de pacientes en riesgo de interaccion.
´
´n:
Conclusio El porcentaje de pacientes con riesgo de interaccion con estatinas es elevado. En general, los
´
´
medicos no prestan atencion a esta posibilidad, a pesar de disponer de programas adecuados para su
´
´
deteccion y de alternativas terapeuticas.
˜
ß 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave:
Citocromo 450
Isoenzima 3A4
´
Interacciones farmacologicas
Estatinas
Risk of pharmacological interactions due to the co-administration of statins and
cytochrome P450 isoenzyme 3A4-metabolized drugs: Multicentre, crossover
study
A B S T R A C T
Keywords:
Cytochrome 450
Isoenzyme 3A4
Drug interactions
Statins
Background and objectives: Statins are safe but have a significant potential for pharmacological
interactions. The objective of the study was to evaluate the prevalence of potential interactions
throughout the cytochrome P450 isoenzyme 3A4 (CYP3A4) system in a large sample of statin-treated
subjects and to determine which factors, from the patient and the physician, were associated with a
higher risk of interactions.
* Autor para correspondencia.
´nico: jmostaza.hciii@salud.madrid.org (J.M. Mostaza).
Correo electro
˜
0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.030
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Como citar este artıculo: Mostaza JM, et al. Riesgo de interacciones farmacologicas por la coadministracion de estatinas con farmacos
´
´
metabolizados por la isoenzima 3A4 del citocromo P450: estudio epidemiologico, transversal y multicentrico. Med Clin (Barc). 2013.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.030

2. G Model
MEDCLI-2737; No. of Pages 6
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J.M. Mostaza et al / Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxx–xxx
Patients and methods: This is an observational, cross-over, population study that included 7,880 subjects
treated with statins. Both data from patients and from the1,681 participating physicians were recorded
and analyzed.
Results: Fifty-nine percent of the participants were receiving a statin metabolized by the CYP3A4, and
21.5% of all participants received a drug, different from a statin, metabolized by the CYP3A4. There were
no differences in the frequency of utilization of statins metabolized or not by the CYP3A4 in relation to
the simultaneous prescription of drugs metabolized by the same pathway (22 vs. 21%, respectively).
Globally, 12.9% of all participants were at risk of an interaction. These patients were older, received a
higher number of drugs and had more comorbidity. Sixty percent of the physicians mentioned that the
possibility of an interaction greatly conditioned their selection of a particular statin. Likewise, 56% of
them had software that alerted of possible interactions. These aspects, however, did not influence the
number of patients at risk of interactions.
Conclusion: The proportion of statin-treated patients at risk of interaction is elevated. Physicians do not
usually pay attention to this possibility despite having available alert software and therapeutic
alternatives.
˜
ß 2013 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.
´
Introduccion
Las estatinas han demostrado una gran eficacia para reducir la
´
tasa de complicaciones cardiovasculares tanto en prevencion
primaria como secundaria, lo que ha contribuido a que sean uno de
´
´
´
los grupos farmacologicos mas prescritos en paıses industriali´
´
zados1. Las estatinas son farmacos con una buena relacion
´
beneficio-riesgo, pero su administracion conjunta con otros
medicamentos puede dar lugar a reacciones adversas como
´
consecuencia de interacciones farmacologicas que pueden ser
´
clınicamente relevantes2–5. Este riesgo potencial deriva funda´
mentalmente, aunque no de forma unica, de su metabolismo
´
´
hepatico a traves del citocromo P450, en concreto de su isoenzima
3A4 (CYP3A4), la cual participa en el metabolismo de numerosos
´
´
´
´
farmacos de amplia utilizacion en la practica clınica habitual,
´
´
como antiarrıtmicos, antihipertensivos, antidepresivos, antibio´
ticos, antivirales, antifungicos, benzodiacepinas e inmunodepre´
sores, entre otros6. «La utilizacion conjunta de una estatina
´
metabolizada mediante el CYP3A4 con otros farmacos que se
´
´
metabolicen por la misma vıa, y sobre todo con farmacos
´
que actuen como inhibidores del CYP3A4, puede aumentar el
riesgo de toxicidad de la estatina. Ello se debe a que en presencia
´
del otro farmaco, en especial si se trata de un inhibidor, se reduce
el metabolismo de la estatina y puede producirse una importante
´
´
´
´
elevacion de su concentracion plasmatica. Este tipo de interaccion
´
se puede producir de forma rapida, incluso al cabo de unas horas
´
´
tras la adicion del farmaco inhibidor del CYP3A4»7,8. Este hecho ha
motivado que recientemente la Food and Drug Administration
´
(FDA) haya alertado sobre la utilizacion combinada de algunas
´
estatinas con farmacos que interaccionan con el CYP3A4, y haya
´
´
recomendado evitar su combinacion con algunos farmacos de
´
prescripcion frecuente9.
El objetivo principal del presente estudio fue evaluar, en una
amplia muestra de pacientes tratados con estatinas, su frecuencia
´
´
´
de utilizacion junto a farmacos que interactuan con el CYP3A4, y
´
por tanto con riesgo potencial de interaccion. Como objetivos
´
´
secundarios se han definido las caracterısticas clınicas de estos
´
pacientes, y se ha evaluado si determinados aspectos del medico y/
´
o de su disponibilidad de herramientas informaticas influyen en la
´
´
prescripcion para reducir las posibilidades de una interaccion
´
farmacologica.
´
Pacientes y metodo
El estudio ALICIA es de tipo observacional, transversal, de base
´
poblacional, realizado en consultas de atencion primaria y
consultas hospitalarias.
´
Fueron seleccionados 1.681 medicos distribuidos por toda la
´
´
˜´
geografıa nacional. El estudio se diseno especıficamente para
´
que hubiera una representacion de todas las especialidades que
habitualmente prescriben estatinas, y para que tuviera una
´
˜
distribucion por comunidades acorde a su tamano poblacional.
´
Para ello se estimo un porcentaje global de interacciones del 14%.
´
˜
Posteriormente se calculo el tamano muestral necesario para cada
´
una de las comunidades autonomas, considerando un intervalo de
´
confianza del 95% (IC 95%) y una precision porcentual del 9% en un
´
contraste bilateral. El numero total de pacientes a incluir fue de
8.508.
´
´
Se solicito a cada uno de los medicos participantes que
incluyera en el registro a los 5 primeros pacientes mayores de
˜
18 anos en tratamiento con estatinas que acudieran a su consulta.
´
Se recogieron datos referentes al medico: edad, sexo, especia´
lidad, lugar de trabajo, grado de preocupacion sobre la posibilidad
´
de interacciones farmacologicas y disponibilidad y uso de
´
programas informaticos de interacciones; y referentes al paciente:
´
´
datos demograficos, comorbilidades, tratamiento farmacologico,
´
´
valores de presion arterial y datos analıticos (colesterol total,
´
colesterol unido a low density lipoproteins [LDL, «lipoproteınas de
baja densidad»], colesterol unido a high density lipoproteins [HDL,
´
´
«lipoproteınas de alta densidad»], trigliceridos, glucosa, hemoglo´
bina glucosilada y funcion renal).
´
´
´
Se considero que un paciente recibıa un farmaco con potencial
´
´
´
interaccion con estatinas si recibıa cualquier farmaco inhibidor
´
del CYP3A4 o metabolizado por esta vıa de acuerdo con el listado
de la FDA recogido en el anexo 1 (http://www.fda.gov/Drugs/
DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm#cypEnzymes). A su vez, los
´
pacientes fueron clasificados segun recibieran una estatina
metabolizada por el CYP3A4 (lovastatina, simvastatina o ator´
vastatina) o metabolizada por otras vıas (pravastatina, fluvasta´
tina, rosuvastatina y pitavastatina). No se considero la posibilidad
´
de interacciones por otras vıas, como las que tienen lugar a
nivel de transportadores.
´lisis estadı´stico
Ana
Las comparaciones entre variables cuantitativas se realizaron
mediante el test de ANOVA de un factor en caso de que estas se
distribuyeran normalmente, o mediante la H de Kruskal-Wallis si
´
´
no se cumplıan los supuestos parametricos. Las variables discretas
fueron comparadas mediante el test exacto de Fisher.
´
´
´
´
Se realizo un analisis de regresion logıstica centrado en los
´
´
pacientes, comparando los que tenıan y no tenıan riesgo de
´
interaccion (variable dependiente) e incluyendo como variables
independientes: edad, sexo, factores de riesgo (diabetes,
´
´
´
´
´
Como citar este artıculo: Mostaza JM, et al. Riesgo de interacciones farmacologicas por la coadministracion de estatinas con farmacos
´
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metabolizados por la isoenzima 3A4 del citocromo P450: estudio epidemiologico, transversal y multicentrico. Med Clin (Barc). 2013.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.030

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MEDCLI-2737; No. of Pages 6
J.M. Mostaza et al / Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxx–xxx
´
´
´
tabaquismo, hipertension arterial, obesidad), numero de farmacos
que estaba recibiendo, comorbilidad (insuficiencia cardiaca,
´
insuficiencia renal, fibrilacion auricular) y presencia de enferme´
dad cardiovascular (ictus, enfermedad arterial periferica [EAP],
´
´
cardiopatıa isquemica).
´
´
´
´
Se realizo otro analisis de regresion logıstica comparando a los
´
´
´
´
medicos que tenıan y no tenıan a algun paciente con riesgo de
´
interaccion (variable dependiente) e incluyendo como variables
´
independientes la edad del medico, su especialidad, su lugar de
´
trabajo, la disponibilidad de programas informaticos de interac´
ciones y su preocupacion por la posibilidad de estas.
´
´
´
El valor de significacion estadıstica se establecio para una
´
´
´
p < 0,05. El analisis estadıstico se realizo mediante el paquete
´
estadıstico SPSS1 V17.0.
´
´
´
El estudio fue aprobado por el Comite de Etica e Investigacion
´
Clınica del Hospital Carlos III de Madrid, y todos los participantes
dieron su consentimiento por escrito.
Resultados
Caracterı´sticas de los pacientes con riesgo de interacciones
Se recogieron datos de 7.880 pacientes tratados con estatinas.
´
De ellos, 4.637 (59%) recibıan estatinas metabolizadas por el
CYP3A4, simvastatina, lovastatina o atorvastatina, y 3.243 (41%)
´
´
recibıan estatinas no metabolizadas por esta vıa, fluvastatina,
pravastatina, rosuvastatina o pitavastatina.
´
Un 21,5% del total de participantes tomaba al menos un farmaco
metabolizado por el CYP3A4 distinto a una estatina. Las
´
´
caracterısticas de los pacientes que recibıan este tipo de
tratamientos pueden verse en la tabla 1. Se trataba de sujetos
´
´
con una mayor edad e ındice de masa corporal, y presentaban mas
´
factores de riesgo cardiovascular (hipertension arterial y diabetes),
´
mayor comorbilidad (insuficiencia cardiaca y fibrilacion auricular)
y una mayor tasa de enfermedad cardiovascular. A su vez, el
´
´
numero de medicamentos que recibıan era superior (6,6 frente a
´
3,6 en los sujetos sin riesgo potencial de interaccion).
´
´
Recibıa tratamiento con farmacos metabolizados por el CYP3A4
el 22% de los pacientes tratados con lovastatina, simvastatina o
´
atorvastatina, y el 21% de los que recibıan pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina o pitavastatina (p = 0,24), lo que indicaba que
´
´
´
los medicos no consideraban la vıa metabolica de la estatina
´
´
cuando prescribıan otros farmacos metabolizados por la misma
´
´
vıa. Al realizar el analisis individualmente para cada una de las
estatinas, no hubo diferencias en cuanto al tipo de estatina
´
´
´
utilizada en funcion de si recibıan o no otros farmacos
metabolizados por el CYP3A4.
3
Del total de participantes en el estudio, 1.020 (12,9% del total de
´
la muestra evaluada) recibıan una estatina metabolizada por el
´
´
CYP3A4 junto a otro farmaco metabolizado por la misma vıa, es
´
´
decir, presentaban riesgo de interaccion. La mayorıa de las
´
´
interacciones con estatinas procedıan de su coadministracion
junto a antagonistas del calcio (54%), alprazolam (6,6%), ranitidina
(5,4%), budesonida o fluticasona (4,5%), amiodarona (3,1%) o
eplerenona (3%). Los pacientes tratados con estatinas metaboli´
zadas por el CYP3A4 que presentaban una potencial interaccion
´
´
tenıan, en el analisis univariante, una mayor edad, un mayor
´
peso, una mayor prevalencia de hipertension arterial, diabetes,
´
insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, fibrilacion auricular
y enfermedad cardiovascular, un menor consumo de tabaco y
´
´
un mayor consumo de farmacos que los pacientes que recibıan
estatinas metabolizadas por el CYP3A4, pero que no presentaban
´
´
´
´
riesgo de interaccion (tabla 2). En el analisis de regresion logıstica,
´
el hecho de ser varon (odds ratio [OR] 1,23; IC 95% 1,05-1,43), tener
´
hipertension arterial (OR 1,82; IC 95% 1,54-2,17), tener EAP (OR
1,33; IC 95% 1,07-1,65) o consumir una mayor cantidad de
´
´
farmacos (OR 1,38; IC 95% 1,34-1,41) se asocio con un mayor
´
´
potencial de interaccion. Por el contrario, el hecho de ser diabetico
´
se asocio con un menor riesgo de interacciones (OR 0,70; IC 95%
0,59-0,82).
´dicos con pacientes con riesgo de interaccio
´n
Caracterı´sticas de los me
´
La edad y el sexo de los 1.681 medicos participantes, su
especialidad y su lugar de trabajo pueden verse en la tabla 3. Un
´
´
56% de ellos (948) disponıa de programas informaticos de
´
´
interacciones dentro de la historia clınica electronica de su centro
de trabajo, que fueron considerados eficaces o muy eficaces por un
80,2% de los mismos. Hasta un 31,3% utilizaban otras bases
´
de interacciones, independientemente de si disponıan o no de
´
´
programa informatico dentro de su historia electronica. Un total
´
´
de 999 medicos (59,4%) indico que las interacciones les condicio´
´
naban mucho la eleccion de la estatina a utilizar, un 11,2% indico
que les condicionaban poco y un 29,3% que les condicionaban de
forma intermedia.
´
´
Hubo 1.489 (88,6%) medicos que tenıan al menos a uno de sus
pacientes en tratamiento con una estatina metabolizada por el
´
CYP3A4 y 192 (11,4%) que no tenıan a ninguno de ellos tratados con
´
estas estatinas. Los 192 medicos que no utilizaron estatinas
´
metabolizadas por el CYP3A4 tenıan una mayor edad y trabajaban
´
preferentemente en atencion primaria (p < 0,001). A su vez, su
´
grado de preocupacion por las interacciones era mayor; a un 66%
les preocupaba mucho la posibilidad de interacciones frente a un
´
´
59% de los medicos que habıan prescrito a alguno de sus pacientes
Tabla 1
´
´
Caracterısticas comparativas de los pacientes que utilizaban farmacos metabolizados por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 distintos a estatinas frente a los que no los
´
recibıan
Total (N = 7.880)
˜
Edad media Æ DE (anos)
Sexo (% varones)
´
´
Numero de farmacos, media Æ DE
´
Indice de masa corporal, media Æ DE (kg/m2)
Fumador (%)
´
Hipertension arterial (%)
Diabetes mellitus (%)
Insuficiencia renal (%)
Enfermedad coronaria (%)
Ictus (%)
´
Enfermedad arterial periferica (%)
Insuficiencia cardiaca (%)
´
Fibrilacion auricular (%)
´
Pacientes con farmacos
CYP3A4 (n = 1.697; 21,5%)
´
Pacientes sin farmacos
CYP3A4 (n = 6.183; 78,5%)
p
63,2 Æ 11,3
63,7
4,2 Æ 2,8
28,7 Æ 4,5
26,6
58,7
33,1
8,1
20,5
6,5
8
5,5
7,5
66,3 Æ 11,1
64
6,6 Æ 3,0
29,4 Æ 4,6
23,3
80,0
41,72
14,4
30,2
9,8
13,1
11,0
13,3
62,3 Æ 11,3
63,5
3,6 Æ 2,4
28,5 Æ 4,4
27,5
52,9
30,7
6,4
17,8
5,5
6,6
4,0
5,9
< 0,01
0,75
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0, 01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
´
´
CYP3A4: isoenzima 3A4 del citocromo P450; DE: desviacion estandar.
´
´
´
´
´
Como citar este artıculo: Mostaza JM, et al. Riesgo de interacciones farmacologicas por la coadministracion de estatinas con farmacos
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metabolizados por la isoenzima 3A4 del citocromo P450: estudio epidemiologico, transversal y multicentrico. Med Clin (Barc). 2013.
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Efecto
OR
IC 95%
p
´
Varon frente a mujer
˜
˜
> 70 anos frente a 18-50 anos
˜
˜
51-70 anos frente a 18-50 anos
IMC ! 30 frente a IMC < 24,9 kg/m2
IMC 25-29,9 frente a IMC < 24,9 kg/m2
´
Fumador: sı frente a no
´
´
Hipertension arterial: sı frente a no
´
Diabetes mellitus: sı frente a no
´
Insuficiencia renal: sı frente a no
´
´
´
Cardiopatıa isquemica: sı frente a no
´
Ictus: sı frente a no
´
´
Enfermedad arterial periferica: sı frente a no
´
Insuficiencia cardiaca: sı frente a no
´
´
Fibrilacion auricular: sı frente a no
´
´
> 6 farmacos frente a 1-2 farmacos
´
´
5-6 farmacos frente a 1-2 farmacos
´
´
3-4 farmacos frente a 1-2 farmacos
1,05
2,96
1,66
1,71
1,23
0,74
3,13
1,7
2,32
2,13
1,84
2,49
2,87
2,1
55,18
27,85
13,03
0,91
2,27
1,28
1,39
1
0,63
2,67
1,49
1,91
1,85
1,34
2,05
2,3
1,71
35,79
17,96
8,37
1,2
3,87
2,15
2,11
1,51
0,86
3,68
1,95
2,82
2,46
2,52
3,02
3,57
2,57
85,08
43,18
20,26
NS
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,05
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
´
IC 95%: intervalo de confianza del 95%; IMC: ındice de masa corporal; OR: odds ratio.
´
estatinas metabolizadas por el CYP3A4 (p = 0,0027). No diferıan,
´
sin embargo, en la disponibilidad de programas informaticos de
´
interacciones, ni en su grado de uso. Un 53,3% de estos 192 medicos
´
´
no tenıa a ninguno de sus pacientes en tratamiento con farmacos
metabolizados por el CYP3A4.
´
Para poder analizar si los medicos consideraban el tipo de
´
´
estatina a utilizar en funcion de si su paciente recibıa otros
´
´
´
farmacos metabolizados por la misma vıa, se selecciono a los 1.489
´
´
medicos que tenıan al menos a uno de sus pacientes en tratamiento
con una estatina metabolizada por el CYP3A4. De ellos, 694 (41,3%)
´
´
tenıan al menos a un paciente que recibıa junto a este tipo de
´
estatina otro farmaco metabolizado por el CYP3A4 y, por tanto,
´
´
´
tenıan a un paciente con riesgo de interaccion. Las caracterısticas
´
´
comparativas de los medicos que tenıan a pacientes con o sin
´
´
riesgo de interaccion pueden verse en la tabla 4. Los medicos
´
´
´ ´
con algun paciente con riesgo de interaccion eran mas jovenes, no
´
eran especialistas en Medicina de Familia y trabajaban en el ambito
´
´
hospitalario. Aquellos medicos con programas informaticos de
´
interacciones en su historia clınica tuvieron menos interacciones
potenciales (51,7 frente a 61,4%, p = 0,0001). Curiosamente, el
hecho de que refirieran que la posible presencia de interacciones
´
´
les condicionaba mucho la eleccion de la estatina no motivo un
´
menor uso de combinaciones farmacologicas que potencialmente
´
´
´
´
interaccionaban. En el analisis de regresion logıstica, la unica
Tabla 3
´
´
Caracterısticas de los medicos participantes en el estudio
˜os)
Edad media Æ DE (an
Sexo (% varones)
Centro de trabajo
´
Atencion primaria
Mutualidad
Hospital
Especialidad
Medicina de Familia
´
Cardiologıa
Medicina Interna
´
Endocrinologıa
´
Nefrologıa
Otras*
50 Æ 8,7
76,8%
68,2%
2,1%
29,7%
67%
13,7%
7,8%
5,2%
2,3%
3,9%
´
´
DE: desviacion estandar.
*
´
´
Otras especialidades son Geriatrıa, Cirugıa Vascular y Medicina del Trabajo.
Tabla 4
´
´
´
Caracterısticas comparativas de los 1.489 medicos que tenıan al menos un paciente
´
tratado con lovastatina, simvastatina o atorvastatina, en funcion de que tuvieran o
´
no a algun paciente tratado a su vez con un inhibidor de la isoenzima 3A4 del
´
citocromo P450, es decir, con riesgo de interaccion
´
Medicos con
pacientes con
´
riesgo de interaccion
(n = 694; 41,3%)
´
Medicos sin
pacientes con
riesgo de
´
interaccion
(n = 795; 58,7%)
p
˜os)
Edad media Æ DE (an
Sexo (% varones)
48,4 Æ 9,4
74,2
50,9 Æ 8,2
78,5
< 0,01
0,06
Tipo de centro (%)
´
Atencion primaria
Hospital
Mutualidad
56,9
40,8
2,3
76,2
22,3
1,5
< 0,01
Especialidad (%)
Medicina de Familia
´
Cardiologıa
Medicina Interna
´
Endocrinologıa
´
Nefrologıa
Otras
53,9
19,2
10,9
6,5
3,7
5,8
75,8
10,3
5,4
4,9
0,9
2,6
< 0,01
Disponibilidad de programas de interacciones
´
Sı
51,7
No
48,3
61,4
38,6
< 0,01
El programa es (%)
Eficaz o muy eficaz
Poco o nada eficaz
80
20
0,08
31,1
68,9
0,69
80,5
19,5
Utiliza otras bases de interacciones? (%)
´
Sı
30,1
No
69,9
´nto condiciona su prescripcio de hipolipidemiantes el riesgo de interaccio
´n
´n?
Cua
(%)
Poco
11,8
9,9
0,44
Medio
31
30,3
Mucho
57,2
59,7
?
Tabla 2
´
Efecto de determinadas caracterısticas de los pacientes sobre el riesgo potencial de
interacciones medicamentosas en los tratados con estatinas metabolizadas por la
´
isoenzima 3A4 del citocromo P450: analisis univariante
?
4
´
´
DE: desviacion estandar.
´
´
´
variable que se asocio con que el medico tuviera o no a algun
´
paciente con riesgo de interaccion fue la especialidad. En
´
comparacion con ser especialista de Medicina de Familia, la OR
´
de tener a un paciente con interaccion fue de 1,86 (IC 95% 1,19´
´
2,91) para endocrinologos, 2,61 (IC 95% 1,93-3,54) para cardiologos, 2,85 (IC 95% 1,92-4,23) para internistas y 5,99 (IC 95% 2,57´
´
13,93) para nefrologos. Los medicos que no eran especialistas en
´
Medicina de Familia utilizaban globalmente un mayor numero de
´
farmacos por paciente (5,5 frente a 3,3 de media, p < 0,0001). Al
´
incluir esta variable en el modelo la especialidad perdio la
´
´
´
significacion y unicamente se mantuvo en el mismo el numero
´
´
medio de farmacos utilizado por medico.
´
Discusion
´
Las interacciones farmacologicas son una causa frecuente de
´
consulta medica. Constituyen casi el 25% de las reacciones adversas
a los medicamentos y son responsables de un porcentaje
significativo de ingresos hospitalarios10. Su prevalencia es elevada,
´
sobre todo en pacientes polimedicados con enfermedades cronicas5.
´
Las estatinas son farmacos seguros, pero con un elevado
´
´
´
´
potencial de interaccion debido a su vıa metabolica. La utilizacion
de estatinas metabolizadas por CYP3A4 (lovastatina, simvastatina
´
y atorvastatina), junto con farmacos inhibidores de este citocromo,
´
´
produce elevaciones importantes de la concentracion plasmatica
de las estatinas, aumentando su riesgo de toxicidad8,11. Diversos
´
estudios han demostrado que el riesgo de miopatıa asociado al uso
´
´
´
´
´
Como citar este artıculo: Mostaza JM, et al. Riesgo de interacciones farmacologicas por la coadministracion de estatinas con farmacos
´
´
metabolizados por la isoenzima 3A4 del citocromo P450: estudio epidemiologico, transversal y multicentrico. Med Clin (Barc). 2013.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.030

5. G Model
MEDCLI-2737; No. of Pages 6
J.M. Mostaza et al / Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxx–xxx
de este tipo de estatinas se multiplica por 6 al ser coadministradas
con inhibidores del CYP3A42,7. Este aspecto es relevante en una
´
´
sociedad cada vez mas envejecida, mas polimedicada y donde la
´
utilizacion de estatinas es cada vez mayor.
´
La frecuencia de coadministracion de estatinas con inhibidores
´
del CYP3A4 no ha sido previamente evaluada en nuestro paıs.
Los resultados de este estudio demuestran que un 21,5% de los
´
pacientes tratados con estatinas recibe un farmaco metabolizado
´
´
por el CYP3A4. Dado que mas de la mitad de estos pacientes recibıa
´
una estatina metabolizada por esta misma vıa, en total un 12,9%
´
´
´
de los participantes tenıa una asociacion de farmacos con riesgo de
´
producir interaccion. El porcentaje de pacientes que presenta
´
interacciones potenciales relacionadas con la utilizacion de
´
´
estatinas varıa entre diferentes estudios en funcion de la edad
´
de la poblacion seleccionada, el tipo de estatinas utilizadas, el
´
´
criterio de interaccion empleado, el tiempo de exposicion
´
considerado, etc. Ası, se han dado cifras que van desde el 7,212
´
´
hasta el 25-30%13 si el perıodo de analisis se extiende durante un
˜
ano.
´
Los pacientes con riesgo de interaccion de nuestro estudio eran
´
´
de mayor edad, tenıan una mayor comorbilidad y estaban mas
´
polimedicados. Solo la diabetes se asocio con un menor potencial
´
´
´
de interaccion en el analisis multivariante, sin que existiera ningun
´
otro subgrupo en el que los medicos consideraran reducir el
´
´
potencial de interaccion. Es probable, sin embargo, que los medicos
´
no hayan especıficamente tratado de reducir las interacciones en la
´
´
´
poblacion diabetica. Si bien este hallazgo es difıcil de justificar, es
´
posible que la conocida relacion entre estatinas potentes y
´
desarrollo de diabetes hubiera condicionado la eleccion de
determinado tipo de estatinas en los pacientes con dicha
enfermedad14. Las estatinas que menos se asocian con el desarrollo
de diabetes son la pravastatina, la fluvastatina y la pitavastatina,
estatinas todas ellas que no son metabolizadas por el CYP3A4 y,
´
´
por tanto, sin riesgo de interaccion por esta vıa. En general, en
los estudios publicados se ha demostrado que los factores
´
asociados con un mayor riesgo de interaccion son similares a
´
´
los encontrados por nosotros e incluyen el numero de farmacos
consumidos12, la edad avanzada12,15 y la comorbilidad12. La
´
frecuencia de utilizacion de un tipo u otro de estatina fue
´
´
independiente de si el paciente recibıa o no otro farmaco
´
metabolizado por el CYP3A4, un hecho que tambien ha sido
demostrado en otros estudios13.
´
Los estudios previos al nuestro habıan sido realizados utilizando
´
registros poblacionales, lo que no les habıa permitido evaluar si
´
´
´
diferentes caracterısticas del medico influıan en el riesgo de
´
´
interaccion. En nuestro estudio, ni la preocupacion referida por los
´
´
medicos, ni la disponibilidad de programas informaticos tuvieron
´
´
algun reflejo sobre el porcentaje de ellos que tenıa a pacientes con
´
riesgo de interaccion. Los resultados muestran que los programas
´
´
informaticos no son utilizados por los medicos, algo que concuerda
´
´
con el hecho de que el interes del medico por la posibilidad de
´
´
interacciones es claramente menor al referido. Sı existıa, sin
´
´
˜
embargo, un pequeno numero de medicos, fundamentalmente en
´
atencion primaria, que no utilizaron estatinas metabolizadas por el
CYP3A4 en ninguno de los 5 pacientes que incluyeron en el estudio.
´
´
´
Estos medicos referıan una mayor preocupacion por la posibilidad de
interacciones que el resto de facultativos participantes; sin embargo,
´
´
mas de la mitad de ellos no tenıan a ninguno de sus pacientes tratados
´
con farmacos con capacidad potencial para interaccionar, lo que
´
´
indica que su eleccion no era selectiva, sino generica, para reducir la
´
posibilidad de interaccion.
´
´
´
La unica caracterıstica de los medicos que indicaba un mayor
riesgo de interacciones en sus pacientes era que no se tratara de
´
´
medicos de familia. Si bien en el analisis univariante se evidenciaba
´
que la disponibilidad de programas informaticos con alarma de
´
interaccion pudiera ser importante para evitar las interacciones
5
´
potenciales, en el analisis multivariante dicha disponibilidad
´
´
perdio la significacion, probablemente porque esta es mayor en
´
´
atencion primaria, un colectivo con menor numero de pacientes
con interacciones, posiblemente debido a su menor complejidad y
carga de tratamiento que la de aquellos atendidos por otras
´
´
especialidades. De hecho, el numero medio de farmacos por
paciente era superior en aquellos atendidos por especialistas
distintos a la Medicina de Familia.
Nuestro estudio tiene numerosas limitaciones. El registro
´
unicamente permite detectar asociaciones de riesgo, no interac´
ciones reales. En general, las interacciones clınicamente relevantes
´
son escasas en comparacion con las potenciales. El estudio analiza
´
la posibilidad de interaccion en un corte transversal, lo que
infravalora el riesgo de interacciones a lo largo del tiempo, tal y
´
como se demuestra en estudios longitudinales. Ademas, existen
´
otros lugares frecuentes de interaccion con estatinas, como los
sistemas de transporte hacia el interior o el exterior del hepatocito
´
´
(OATP y P-glucoproteına), que no hemos considerado. Por ultimo,
´
los medicos participantes no fueron seleccionados de forma
aleatoria, lo que impide extrapolar los datos obtenidos al total
´
˜
de la poblacion, a pesar del importante tamano muestral. A su vez,
´
conocıan el objetivo del estudio, lo que pudo influir en sus
respuestas.
Concluimos que, en nuestro estudio, hasta un 13% de los
pacientes tratados con estatinas presenta un riesgo potencial de
´
interaccion, fundamentalmente aquellos con mayores comorbili´
dades y polimedicados. A pesar de que los medicos refieren cierta
´
preocupacion por las interacciones y que muchos de ellos disponen
´
´
de programas informaticos activos, ninguno de estos parametros
´
reduce dicho riesgo potencial. Dado que en la mayorıa de
las ocasiones no es imprescindible utilizar una u otra estatina,
´
´
´
los medicos deberıan considerar el tipo a utilizar en relacion con el
´
potencial de interaccion, sobre todo si se utilizan estatinas a dosis
altas, en pacientes con diferentes comorbilidades y en polimedicados.
´
Financiacion
´
Este trabajo ha sido realizado con financiacion de Laboratorios
Esteve.
Conflicto de intereses
´
˜
El Dr. Mostaza ha recibido financiacion por el diseno del estudio
´
y el analisis de los datos. Los Dres. Mostaza, Morales-Olivas y Pinto
han recibido honorarios de Laboratorios Esteve por conferencias.
Agradecimientos
´
´
Queremos agradecer su participacion a los 1.681 medicos
investigadores del estudio.
´
´
Agradecemos a David Calbet la realizacion del analisis
´
estadıstico.
´
Anexo 1. Farmacos metabolizados por la isoenzima 3A4 del
´
citocromo P450 y considerados con potencial interaccion con
estatinas
Alprazolam
Amiodarona
Amlodipino
Amprenavir
Aprepitant
Atazanavir
Bicalutamida
Boceprevir
Bosentan
Imatinib
Indinavir
Isoniazida
Itraconazol
Ketoconazol
Lopinavir
Maraviroc
Midazolam
Modafinilo
´
´
´
´
´
Como citar este artıculo: Mostaza JM, et al. Riesgo de interacciones farmacologicas por la coadministracion de estatinas con farmacos
´
´
metabolizados por la isoenzima 3A4 del citocromo P450: estudio epidemiologico, transversal y multicentrico. Med Clin (Barc). 2013.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.030

6. G Model
MEDCLI-2737; No. of Pages 6
J.M. Mostaza et al / Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxx–xxx
6
Buspirona
Carbamacepina
Ciclosporina
Cilostazol
Cimetidina
Ciprofloxacino
Claritromicina
Darunavir
Dasatinib
Dextrometorfano
Dihidroergotamina
Diltiazem
Dronedarona
Efavirenz
´
Eletriptan
Eplerenona
Ergotamina
Eritromicina
Etravirina
Felodipino
´
Fenitoına
Fentanilo
Fluconazol
Fluoxetina
Fluvoxamina
Fosamprenavir
Nefazodona
Nelfinavir
Nifedipina
Nilotinib
Nisoldipino
Pimozida
Pioglitazona
Posaconazol
Prednisona
Quetiapina
Quinidina
Ranitidina
Ranolazina
Rifampina
Ritonavir
Rufinamida
Saquinavir
Sildenafilo
Telaprevir
Telitromicina
Tipranavir
´
Tolvaptan
Triazolam
Vardenafilo
Verapamilo
Voriconazol
´
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´
´
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´
Como citar este artıculo: Mostaza JM, et al. Riesgo de interacciones farmacologicas por la coadministracion de estatinas con farmacos
´
´
metabolizados por la isoenzima 3A4 del citocromo P450: estudio epidemiologico, transversal y multicentrico. Med Clin (Barc). 2013.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.030