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Complications de la ciclosporine chez l'allogreffé de moelle osseuse

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Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible chez l'allogreffé de moëlle osseuse

  1. 1. Ronan Le Calloch Interne en hématologie Hématologie clinique Service du Pr BERTHOU ICH – CHRU BREST Week end des jeunes hématologues et oncologues de l’Ouest La Baule 16 Juin 2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine.
  2. 2. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine INTRODUCTION Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible: - 1ère description en 1996 - syndrome de définition radio clinique - association de céphalées, d'une confusion mentale, de troubles visuels, de troubles moteurs et de crises convulsives. - imagerie cérébrale: lésions multifocales prédominant dans la région postérieure des hémisphères cérébraux, typiquement en pariéto-occipital - étiologies diverses et probablement multifactorielles. - Ce syndrome a été décrit dans l'encéphalopathie hypertensive, la pré- éclampsie et l'éclampsie ou lors de traitements immunosuppresseurs tels que la ciclosporine, le tacrolimus, le cisplatine ou l'interféron α Hinchey J; N Engl J Med; 1996.
  3. 3. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine CLINIQUE Symptomatologie clinique diverse et variée: - céphalées - nausées, vomissements - confusion - tremblements, convulsions - hallucinations - troubles de la conscience, coma
  4. 4. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine Immunosupresseur employé après transplantation d’organe et en hématologie en prévention de la maladie du greffon contre l’hôte. Plusieurs effets indésirables neurologiques connus: - tremblements - paresthésies - crises convulsives - encéphalopathie - troubles visuels - cécité corticale CICLOSPORINE
  5. 5. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine Le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) est une complication grave du traitement pouvant être mortelle Incidence du PRES: - 0.49% après transplantation d’organes solides (foie et rein) - 5 à 8% après allogreffe de moëlle osseuse •Bartynski WS, Tan HP, Boardman JF, Shapiro R, Marsh JW. Posterior reversible encephalopathy syndrome after solid organ transplantation. AJNR Am J Neuroradiol. 2008 May;29(5):924-30. •RM Shbarou, NJ Chao & JC Morgenlander. Cyclosporin A-related cerebral vasculopathy . Bone Marrow Transplantation 26, 801-804 •Lepoivre T, Treilhaud M, Auffray-Calvier E, Rigal JC, Blanloeil Y. [Posterior reversible encephalopathy syndrome: about 2 cases related to the cyclosporine].Ann Fr Anesth Reanim. 2003 May;22(5):466-9. •Roth C, Ferbert A. The posterior reversible encephalopathy syndrome: what's certain, what's new? Pract Neurol. 2011 Jun;11(3):136-44. •Bartynski WS. Posterior reversible encephalopathy syndrome, part 2: controversies surrounding pathophysiology of vasogenic edema. AJNR Am J Neuroradiol. 2008 Jun;29(6):1043-9.
  6. 6. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine DANS LA LITTERATURE…
  7. 7. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine
  8. 8. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine
  9. 9. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine
  10. 10. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine
  11. 11. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine
  12. 12. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine
  13. 13. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine ETIOLOGIE Mal connue Plusieurs facteurs favorisants: - HTA mal contrôlée ou d’installation brutale (principal) - insuffisance rénale - éclampsie - ttmt par ciclosporine - hypercholestérolémie - hypomagnésémie - utilisation concomittante de corticoïde
  14. 14. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine CICLOSPORINE = molécule très lipophile, traverse facilement la barrière hémato encéphalique. Diffusion favorisée par l’hypocholestérolémie et l’insuffisance hépatique Peut induire une dysfonction de l’endothélium et mener à une vasoconstriction (augmentation de l’endothéline et du thromboxane, diminution de l’oxyde nitrique et de la prostacycline) ainsi qu’à une augmentation de l’activation parasympathique Le déséquilibre immunologique de la transplantation (rejet, GVH) , les effets de la chimiothérapie (conditionnement) et le risque infectieux contribuent à augmenter la toxicité. •Bartynski WS. Posterior reversible encephalopathy syndrome, part 1: fundamental imaging and clinical features. AJNR Am J Neuroradiol. 2008 Jun;29(6):1036-42. •Roth C, Ferbert A. The posterior reversible encephalopathy syndrome: what's certain, what's new? Pract Neurol. 2011 Jun;11(3):136-44.
  15. 15. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine Une ciclosporinémie élevée prédispose à la survenue d’une complication neurologique Mais il n’a pas été établi de lien entre la ciclosporinémie et la survenue d’une encéphalopathie Trullemans F, Grignard F, Van Camp B, Schots R. Clinical findings and magnetic resonance imaging in severe cyclosporine-related neurotoxicity after allogeneic bone marrow transplantation. Eur J Haematol. 2001 Aug;67(2):94-9.
  16. 16. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine PHYSIOPATHOLOGIE Mal comprise Actuellement 3 hypothèses sont développées 1°) Elévation importante de la TA responsable d’une altération de la barrière hémato encéphalique qui ne serait plus aussi imperméable => hypothèse actuellement controversée 2°) Dysfonction de l’endothélium vasculaire due à la circulation de toxines dans le cadre de maladies auto-immunes, traitement IS, pré eclampsie => extravasation localisée => pas de dysrégulations tensionnelles => responsable de 20 à 30% des PRES
  17. 17. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine 3°) Vasopasme lié aux variations tensionnelles avec ischémie localisée et œdème vasogénique localisé séquellaire La localisation postérieure est plus fréquente car il y a moins de fibre parasympathique innervant les vaisseaux qu’en régions antérieure •Bartynski WS. Posterior reversible encephalopathy syndrome, part 1: fundamental imaging and clinical features. AJNR Am J Neuroradiol. 2008 Jun;29(6):1036-42. •Bartynski WS. Posterior reversible encephalopathy syndrome, part 2: controversies surrounding pathophysiology of vasogenic edema. AJNR Am J Neuroradiol. 2008 Jun;29(6):1043-9. 4-J.L • Dietemann and al. L’encéphalopathie postérieure réversible. 2001 Feuillets de radiologie, 41, N°5,397-405.
  18. 18. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine PRISE EN CHARGE DIAGNOSTIQUE Imagerie cérébrale en urgences+++ -TDM (accès plus facile) mais sensibilité faible (50%)dans cette indication -IRM de préférence o plus sensible o séquences pondérées en T2, en séquence de diffusion, en séquences T2-FLAIR o signaux hyperintenses o régions cortico sous corticales du cortex occipital et fronto pariétal o Mesure de l’ ADC+++ (Apparent Diffusion Coefficent qui est abaissé lors des oedèmes cytotoxiques et augmenté lors des oedèmes vasogéniques) Roth C.Pract Neurol.2011 ; J.L Dietemann.Feuillets de radiologie.2001 ; Trullemans F.Eur J Haematol.2001
  19. 19. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine Fig 1 : Coupe axiale de l’IRM cérébrale séquence pondérée en T2. Hypersignaux à limites floues, disséminés au sein de la substance blanche sus-tentorielle prédominant au contact de la barrière épendymaire et périventriculaire
  20. 20. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine Fig 2 : coupe coronal et coupe axial d’une IRM cérébrale en séquence pondérée T2- FLAIR, et séquence pondérée diffusion T2. Multiples hypersignaux du tissus cérébral et cérébelleux situés en cortico sous cortical, en pleine substance blanche et dans le cortex cérébral
  21. 21. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine Fig 3 : coupe coronal et coupe axial d’une IRM cérébrale en séquence pondérée T2. Signaux hyperintenses de la substance blanche sous-corticale pariéto-occipitale, noyaux gris centraux et cervelet J Honkaniemi et al. Neuroradiol 2000
  22. 22. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome: Prognostic Utility of Quantitative Diffusion-Weighted MR Images Diego J. Covarrubias et al. AJNR Am J Neuroradiol 2002; 23:1038–1048
  23. 23. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine Ponction lombaire+++ avec examen - biochimique (glycorachie, protéinorachie, profil neuro immunitaire) (1tube) - cytologique avec cytospin (1tube) - bactériologique (examen direct, mise en culture, recherche de mycobactéries) (2 tubes) - virologique (Herpès virus, HHV6, CMV, JC virus, BK virus, EBV, VZV, entérovirus voire rougeole, rubéole) (1 tube) - parasitologique (toxoplasmose, cryptocoque) (1 tube)
  24. 24. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine 1°) Définition = pathologie démyélinisante de la substance blanche liée à l’immunodépression cellulaire profonde (SIDA, traitement par Mabthera®…) 2°) Etiologies ⇒Infection opportuniste liée à la réactivation d’un papovavirus ou virus JC ou SV40 3°) Clinique = démence subaiguë notée par l'apparition progressive de troubles neurologiques divers (déficits sensitifs et/ou moteurs, troubles du comportement, sd cérébelleux). DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL LEMP Leucoencéphalopathie multifocale progressive David Shitrit & al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in transplant recipients. Transplant International (2005)
  25. 25. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine 4°)Diagnostic Évoqué devant - apparition, chez un sujet immunodéprimé, des symptômes précédents - + lésions évocatrices sur l‘IRM cérébrale (hypersignaux T2 dans la substance blanche, non réhaussés par le produit de contraste). La détection du virus JC par PCR dans le LCR = meilleur argument en faveur du diagnostic. Sa négativité peut faire envisager le recours à la biopsie cérébrale en cas de doute. 5°) Traitement Aucun traitement n'a fait preuve de son efficacité à ce jour dans cette pathologie. Un traitement antirétroviral peut seul permettre d'espérer une amélioration clinique
  26. 26. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine Fig 4 : coupe axial d’une IRM cérébrale en séquence pondérée T2. Multiples hypersignaux du tissus cérébral situés en cortico sous cortical, en pleine substance blanche et dans le cortex cérébral, région frontal
  27. 27. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine Chez l’allogreffé: -Arrêt de la ciclosporine -Monitoring continu de la tension artérielle mise en route d’un traitement antihypertenseur intraveineux lorsque la TA est supérieure à 180 mmHg (inhibiteur calcique) -Supplémentation en magnésium qui a une action vasodilatatrice antihypertensive (inhibiteur calcique) et un effet préventif et curatif sur le vasopasme artériel -Relais par corticothérapie Roth C, Ferbert A. The posterior reversible encephalopathy syndrome: what's certain, what's new? Pract Neurol. 2011 Jun;11(3):136-44 PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE
  28. 28. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine Comme son nom l’indique: syndrome réversible!!! Absence de récidive d’épilepsie autorise l’arrêt du traitement antiépileptique. Bien que parfois mortel, le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible a un pronostic à court et moyen terme favorable. Une rechute n’est observée que dans 8% des cas. La récupération des lésions visualisées à l’ IRM est plus longue que la récupération clinique EVOLUTION Roth C, Ferbert A. Posterior reversible encephalopathy syndrome: long-term follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010 Jul;81(7):773-7.
  29. 29. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine Femme de 61 ans, Nov 2010 ATCD : - Myélome à IgA kappa en 2ème rémission complète (VAD + Autogreffe au diagnostic en 2001) - neuropathie périphérique iatrogène au VELCADE MDH: - Mini allogreffe de cellules souches périphériques phénoidentique - conditionnement: FLUDARABINE 30mg/m² *3 ENDOXAN 750 mg/m² *3 - prévention de la maladie du greffon contre l’hôte: Sérum anti-lymphocytaire CICLOSPORINE Methotrexate J1, J3, J6, J11 CAS CLINIQUE
  30. 30. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine J2: épisode d’insuffisance rénale aigüe sur rétention aigüe d’urine créatinine=246µmol/L ⇒Arrêt de la ciclosporine (ciclosporinémie J4= 132 et J10=104) J-1: introduction de la ciclosporine (240mg/J) et apparition de tremblements importants à type de myoclonie ⇒Mise en route d’un ttmt anti épileptique par KEPPRA 500*2 ⇒TDM cérébral: pas d’anomalie J10: cytolyse à 10N et hypomagnésémie à 0.49mmol/L [0.53; 1.11] Nadir à 0.2 au cours de l’hospitalisation Tout au long de l’hospitalisation HTA [170mmHg en moyenne] importante nécessitant ttmt anti-hypertenseur par LOXEN IV J33: 2 épisodes de crises convulsives généralisées tonico clonique.
  31. 31. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine
  32. 32. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine
  33. 33. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine Fig 5: Coupe coronale et axiale d’une IRM cérébral en séquence pondérée en T2-FLAIR. Hypersignaux d’allure oedémateuse disséminés au sein du parenchyme sus et sous-tentoriel, sous cortical et périventriculaire, bipariétal et bioccipital. Pas de diminution significative de l’ADC
  34. 34. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine Tentatives de PL: par 3 opérateurs entrainés différents => Echec J30: pas de sortie d’aplasie myélogramme: aplasie médullaire => réinjection de cellules souches autologues J50: Hb : 6.6, Pq:76, Gb: 1.06G/L dont 900PNN Hapto<0.01 LDH: 2364UI/L Bili T: 26µmol/L Bili L: 16µmol/L Coombs: test direct à l’antiglobuline de type IgG ⇒AHAI, majoration de la corticothérapie 40mg *2/J ⇒Amélioration de l’examen neurologique
  35. 35. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine Evalutation de l’ IRM à distance du premier (1 mois)
  36. 36. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine Fig 6 : Coupe coronale et axiale d’une IRM cérébral en séquence pondérée T1 avec injection de gadolinium et T2-FLAIR : régression des lésions initiales. IRM normale.
  37. 37. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine CONCLUSION Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible = complication grave du traitement par ciclosporine Allogreffés de moëlle osseuse = ciclosporine + désorde immunologique=> RISQUE!! PEC adaptée = caractère réversible à cette pathologie Première mesures = surveillance de l’hypomagnésémie surveillance de la ciclosporinémie surveillance de la TA Néanmoins: diagnostic d’exclusion (complications infectieuses, vasculaire)
  38. 38. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine REMERCIEMENTS Hématologie clinique: Dc Gaëlle GUILLERM Dc Jean-Christophe IANOTTO Dc Jean-Richard EVEILLARD Dc Florence DALBIES Dc Adrian TEMPESCUL Anaig DAGORNE Lise-Marie MOLLARD Pr Christian BERTHOU Neurologie: Pierre Bailly Pr Serge TIMSIT Radiologie: Valentin TISSOT
  39. 39. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine
  40. 40. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine
  41. 41. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine MERCI DE VOTRE ATTENTION…
  42. 42. 16/06/2012 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle osseuse: implication de la ciclosporine

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