Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible chez l'allogreffé de moëlle osseuse

Ronan Le Calloch
Interne en hématologie
Hématologie clinique
Service du Pr BERTHOU
ICH – CHRU BREST
Week end des jeunes hématologues et
oncologues de l’Ouest
La Baule
16 Juin 2012
Syndrome d’encéphalopathie
postérieure réversible chez
l’allogreffé de moëlle osseuse:
implication de la ciclosporine.

16/06/2012
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible chez l’allogreffé de moëlle
osseuse: implication de la ciclosporine
INTRODUCTION
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible:
- 1ère description en 1996
- syndrome de définition radio clinique
- association de céphalées, d'une confusion mentale, de troubles visuels, de
troubles moteurs et de crises convulsives.
- imagerie cérébrale: lésions multifocales prédominant dans la région
postérieure des hémisphères cérébraux, typiquement en pariéto-occipital
- étiologies diverses et probablement multifactorielles.
- Ce syndrome a été décrit dans l'encéphalopathie hypertensive, la pré-
éclampsie et l'éclampsie ou lors de traitements immunosuppresseurs tels
que la ciclosporine, le tacrolimus, le cisplatine ou l'interféron α
Hinchey J; N Engl J Med; 1996.

16/06/2012
CLINIQUE
Symptomatologie clinique diverse et variée:
- céphalées
- nausées, vomissements
- confusion
- tremblements, convulsions
- hallucinations
- troubles de la conscience, coma

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Immunosupresseur employé après transplantation d’organe et en
hématologie en prévention de la maladie du greffon contre l’hôte.
Plusieurs effets indésirables neurologiques connus:
- tremblements
- paresthésies
- crises convulsives
- encéphalopathie
- troubles visuels
- cécité corticale
CICLOSPORINE

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Le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) est une
complication grave du traitement pouvant être mortelle
Incidence du PRES:
- 0.49% après transplantation d’organes solides (foie et rein)
- 5 à 8% après allogreffe de moëlle osseuse
•Bartynski WS, Tan HP, Boardman JF, Shapiro R, Marsh JW. Posterior reversible encephalopathy syndrome after solid organ
transplantation. AJNR Am J Neuroradiol. 2008 May;29(5):924-30.
•RM Shbarou, NJ Chao & JC Morgenlander. Cyclosporin A-related cerebral vasculopathy . Bone Marrow Transplantation 26,
801-804
•Lepoivre T, Treilhaud M, Auffray-Calvier E, Rigal JC, Blanloeil Y. [Posterior reversible encephalopathy syndrome: about 2
cases related to the cyclosporine].Ann Fr Anesth Reanim. 2003 May;22(5):466-9.
•Roth C, Ferbert A. The posterior reversible encephalopathy syndrome: what's certain, what's new? Pract Neurol. 2011
Jun;11(3):136-44.
•Bartynski WS. Posterior reversible encephalopathy syndrome, part 2: controversies surrounding pathophysiology of
vasogenic edema. AJNR Am J Neuroradiol. 2008 Jun;29(6):1043-9.

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DANS LA LITTERATURE…

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ETIOLOGIE
Mal connue
Plusieurs facteurs favorisants:
- HTA mal contrôlée ou d’installation brutale (principal)
- insuffisance rénale
- éclampsie
- ttmt par ciclosporine
- hypercholestérolémie
- hypomagnésémie
- utilisation concomittante de corticoïde

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CICLOSPORINE = molécule très lipophile, traverse facilement la barrière
hémato encéphalique.
Diffusion favorisée par l’hypocholestérolémie et l’insuffisance hépatique
Peut induire une dysfonction de l’endothélium et mener à une
vasoconstriction (augmentation de l’endothéline et du thromboxane,
diminution de l’oxyde nitrique et de la prostacycline) ainsi qu’à une
augmentation de l’activation parasympathique
Le déséquilibre immunologique de la transplantation (rejet, GVH) , les effets
de la chimiothérapie (conditionnement) et le risque infectieux contribuent à
augmenter la toxicité.
•Bartynski WS. Posterior reversible encephalopathy syndrome, part 1: fundamental imaging and clinical features.
AJNR Am J Neuroradiol. 2008 Jun;29(6):1036-42.
•Roth C, Ferbert A. The posterior reversible encephalopathy syndrome: what's certain, what's new? Pract Neurol.
2011 Jun;11(3):136-44.

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Une ciclosporinémie élevée prédispose à la survenue d’une complication
neurologique
Mais il n’a pas été établi de lien entre la ciclosporinémie et la survenue
d’une encéphalopathie
Trullemans F, Grignard F, Van Camp B, Schots R. Clinical findings and magnetic resonance imaging in
severe cyclosporine-related neurotoxicity after allogeneic bone marrow transplantation. Eur J Haematol.
2001 Aug;67(2):94-9.

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PHYSIOPATHOLOGIE
Mal comprise
Actuellement 3 hypothèses sont développées
1°) Elévation importante de la TA responsable d’une altération de la barrière
hémato encéphalique qui ne serait plus aussi imperméable
=> hypothèse actuellement controversée
2°) Dysfonction de l’endothélium vasculaire due à la circulation de toxines
dans le cadre de maladies auto-immunes, traitement IS, pré eclampsie
=> extravasation localisée
=> pas de dysrégulations tensionnelles
=> responsable de 20 à 30% des PRES

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3°) Vasopasme lié aux variations tensionnelles avec ischémie localisée et
œdème vasogénique localisé séquellaire
La localisation postérieure est plus fréquente car il y a moins de fibre
parasympathique innervant les vaisseaux qu’en régions antérieure
•Bartynski WS. Posterior reversible encephalopathy syndrome, part 1: fundamental imaging and
clinical features. AJNR Am J Neuroradiol. 2008 Jun;29(6):1036-42.
•Bartynski WS. Posterior reversible encephalopathy syndrome, part 2: controversies surrounding
pathophysiology of vasogenic edema. AJNR Am J Neuroradiol. 2008 Jun;29(6):1043-9. 4-J.L
• Dietemann and al. L’encéphalopathie postérieure réversible. 2001 Feuillets de radiologie, 41,
N°5,397-405.

16/06/2012
PRISE EN CHARGE DIAGNOSTIQUE
Imagerie cérébrale en urgences+++
-TDM (accès plus facile) mais sensibilité faible (50%)dans cette indication
-IRM de préférence
o plus sensible
o séquences pondérées en T2, en séquence de diffusion, en
séquences T2-FLAIR
o signaux hyperintenses
o régions cortico sous corticales du cortex occipital et fronto
pariétal
o Mesure de l’ ADC+++ (Apparent Diffusion Coefficent qui est
abaissé lors des oedèmes cytotoxiques et augmenté lors des
oedèmes vasogéniques)
Roth C.Pract Neurol.2011 ; J.L Dietemann.Feuillets de radiologie.2001 ; Trullemans F.Eur J Haematol.2001

16/06/2012
Fig 1 : Coupe axiale de l’IRM cérébrale séquence pondérée en T2.
Hypersignaux à limites floues, disséminés au sein de la substance
blanche sus-tentorielle prédominant au contact de la barrière
épendymaire et périventriculaire

16/06/2012
Fig 2 : coupe coronal et coupe axial d’une IRM cérébrale en séquence pondérée T2-
FLAIR, et séquence pondérée diffusion T2.
Multiples hypersignaux du tissus cérébral et cérébelleux situés en cortico sous
cortical, en pleine substance blanche et dans le cortex cérébral

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Fig 3 : coupe coronal et coupe axial d’une IRM cérébrale en séquence pondérée T2.
Signaux hyperintenses de la substance blanche sous-corticale pariéto-occipitale,
noyaux gris centraux et cervelet
J Honkaniemi et al. Neuroradiol 2000

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Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome: Prognostic Utility of
Quantitative Diffusion-Weighted MR Images Diego J. Covarrubias et al.
AJNR Am J Neuroradiol 2002; 23:1038–1048

16/06/2012
Ponction lombaire+++
avec examen
- biochimique (glycorachie, protéinorachie, profil neuro immunitaire)
(1tube)
- cytologique avec cytospin (1tube)
- bactériologique (examen direct, mise en culture, recherche de
mycobactéries) (2 tubes)
- virologique (Herpès virus, HHV6, CMV, JC virus, BK virus, EBV, VZV,
entérovirus voire rougeole, rubéole) (1 tube)
- parasitologique (toxoplasmose, cryptocoque) (1 tube)

16/06/2012
1°) Définition
= pathologie démyélinisante de la substance blanche liée à
l’immunodépression cellulaire profonde (SIDA, traitement par Mabthera®…)
2°) Etiologies
⇒Infection opportuniste liée à la réactivation d’un papovavirus ou virus JC
ou SV40
3°) Clinique
= démence subaiguë notée par l'apparition progressive de troubles
neurologiques divers (déficits sensitifs et/ou moteurs, troubles du
comportement, sd cérébelleux).
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
LEMP Leucoencéphalopathie multifocale progressive
David Shitrit & al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in transplant recipients. Transplant
International (2005)

16/06/2012
4°)Diagnostic
Évoqué devant
- apparition, chez un sujet immunodéprimé, des symptômes
précédents
- + lésions évocatrices sur l‘IRM cérébrale (hypersignaux
T2 dans la substance blanche, non réhaussés par le produit de contraste).
La détection du virus JC par PCR dans le LCR = meilleur argument en faveur du
diagnostic. Sa négativité peut faire envisager le recours à la biopsie cérébrale
en cas de doute.
5°) Traitement
Aucun traitement n'a fait preuve de son efficacité à ce jour dans cette
pathologie. Un traitement antirétroviral peut seul permettre d'espérer une
amélioration clinique

16/06/2012
Fig 4 : coupe axial d’une IRM cérébrale en séquence pondérée T2.
Multiples hypersignaux du tissus cérébral situés en cortico sous cortical,
en pleine substance blanche et dans le cortex cérébral, région frontal

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Chez l’allogreffé:
-Arrêt de la ciclosporine
-Monitoring continu de la tension artérielle mise en route d’un traitement
antihypertenseur intraveineux lorsque la TA est supérieure à 180 mmHg
(inhibiteur calcique)
-Supplémentation en magnésium qui a une action vasodilatatrice
antihypertensive (inhibiteur calcique) et un effet préventif et curatif sur le
vasopasme artériel
-Relais par corticothérapie
Roth C, Ferbert A. The posterior reversible encephalopathy syndrome: what's certain, what's new? Pract
Neurol. 2011 Jun;11(3):136-44
PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE

16/06/2012
Comme son nom l’indique: syndrome réversible!!!
Absence de récidive d’épilepsie autorise l’arrêt du traitement
antiépileptique.
Bien que parfois mortel, le syndrome d’encéphalopathie postérieure
réversible a un pronostic à court et moyen terme favorable.
Une rechute n’est observée que dans 8% des cas.
La récupération des lésions visualisées à l’ IRM est plus longue que la
récupération clinique
EVOLUTION
Roth C, Ferbert A. Posterior reversible encephalopathy syndrome: long-term follow-up. J
Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010 Jul;81(7):773-7.

16/06/2012
Femme de 61 ans, Nov 2010
ATCD :
- Myélome à IgA kappa en 2ème rémission complète
(VAD + Autogreffe au diagnostic en 2001)
- neuropathie périphérique iatrogène au VELCADE
MDH:
- Mini allogreffe de cellules souches périphériques phénoidentique
- conditionnement:
FLUDARABINE 30mg/m² *3
ENDOXAN 750 mg/m² *3
- prévention de la maladie du greffon contre l’hôte:
Sérum anti-lymphocytaire
CICLOSPORINE
Methotrexate J1, J3, J6, J11
CAS CLINIQUE

16/06/2012
J2: épisode d’insuffisance rénale aigüe sur rétention aigüe d’urine
créatinine=246µmol/L
⇒Arrêt de la ciclosporine (ciclosporinémie J4= 132 et J10=104)
J-1: introduction de la ciclosporine (240mg/J) et apparition de
tremblements importants à type de myoclonie
⇒Mise en route d’un ttmt anti épileptique par KEPPRA 500*2
⇒TDM cérébral: pas d’anomalie
J10: cytolyse à 10N et hypomagnésémie à 0.49mmol/L [0.53; 1.11]
Nadir à 0.2 au cours de l’hospitalisation
Tout au long de l’hospitalisation HTA [170mmHg en moyenne]
importante nécessitant ttmt anti-hypertenseur par LOXEN IV
J33: 2 épisodes de crises convulsives généralisées tonico clonique.

16/06/2012
Fig 5: Coupe coronale et axiale d’une IRM cérébral en séquence
pondérée en T2-FLAIR.
Hypersignaux d’allure oedémateuse disséminés au sein du
parenchyme sus et sous-tentoriel, sous cortical et périventriculaire,
bipariétal et bioccipital. Pas de diminution significative de l’ADC

16/06/2012
Tentatives de PL: par 3 opérateurs entrainés différents => Echec
J30: pas de sortie d’aplasie
myélogramme: aplasie médullaire
=> réinjection de cellules souches autologues
J50: Hb : 6.6, Pq:76, Gb: 1.06G/L dont 900PNN
Hapto<0.01
LDH: 2364UI/L
Bili T: 26µmol/L Bili L: 16µmol/L
Coombs: test direct à l’antiglobuline de type IgG
⇒AHAI, majoration de la corticothérapie 40mg *2/J
⇒Amélioration de l’examen neurologique

16/06/2012
Evalutation de l’ IRM à distance du premier (1 mois)

16/06/2012
Fig 6 : Coupe coronale et axiale d’une IRM cérébral en séquence
pondérée T1 avec injection de gadolinium et T2-FLAIR :
régression des lésions initiales.
IRM normale.

16/06/2012
CONCLUSION
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible = complication grave
du traitement par ciclosporine
Allogreffés de moëlle osseuse = ciclosporine + désorde immunologique=>
RISQUE!!
PEC adaptée = caractère réversible à cette pathologie
Première mesures = surveillance de l’hypomagnésémie
surveillance de la ciclosporinémie
surveillance de la TA
Néanmoins: diagnostic d’exclusion (complications infectieuses, vasculaire)

16/06/2012
REMERCIEMENTS
Hématologie clinique:
Dc Gaëlle GUILLERM
Dc Jean-Christophe IANOTTO
Dc Jean-Richard EVEILLARD
Dc Florence DALBIES
Dc Adrian TEMPESCUL
Anaig DAGORNE
Lise-Marie MOLLARD
Pr Christian BERTHOU
Neurologie:
Pierre Bailly
Pr Serge TIMSIT
Radiologie:
Valentin TISSOT

16/06/2012
MERCI DE VOTRE ATTENTION…

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