STP Pharma Pratique

317 vues

Publié le

0 commentaire
0 j’aime
Statistiques
Remarques
  • Soyez le premier à commenter

  • Soyez le premier à aimer ceci

Aucun téléchargement
Vues
Nombre de vues
317
Sur SlideShare
0
Issues des intégrations
0
Intégrations
8
Actions
Partages
0
Téléchargements
2
Commentaires
0
J’aime
0
Intégrations 0
Aucune incorporation

Aucune remarque pour cette diapositive

STP Pharma Pratique

  1. 1. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 363 I Introduction sur le risque rouging Le phénomène de rouging est un phénomène de corrosion des aciers inoxydables austénitiques rencontré dans des installations de production et distribution d’eaux compendiales, de vapeur pure et d’équipements de process. Bien qu’il soit assez fréquent, les causes de ce désordre ne sont pas tota- lement élucidées et les pharmacopées n’ont émis aucune recommandation, laissant les utilisateurs face à une problématique large et complexe. Les experts de l’industrie pharmaceutique ont du mal à converger sur une ou plusieurs causes expli- quant ce phénomène physicochimique de rouging. La commission rouging s’est attachée à proposer une approche méthodologique de gestion du rouging I Introduction to the rouging risk The rouging phenomenon is a corrosion phe- nomenon that occurs on austenitic stainless steels encountered in compendial water and pure steam production and distribution installations, and in process equipment. Although this disorder is fairly frequent, its causes have not been completely elu- cidated and pharmacopoeias have not given any recommendations, so that users have to deal with a widespread and complex phenomenon. Experts in the pharmaceutical industry find it dif- ficult to agree on one or several causes to explain this physicochemical rouging phenomenon. The rouging commission has taken the necessary steps to propose a methodological approach to the management of Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9) Cet article a pour but d’éclairer et accompa- gner les utilisateurs sur la méthodologie à mettre en place face au phénomène de rouging rencontré dans les installations en aciers inoxydables des réseaux d’EPPI, vapeur pure et au cœur des process de fabrication. Le phénomène de rouging, réaction physicochimique pouvant apparaître à la surface des aciers inoxydables à des températures supérieures à 50 °C, est aujourd’hui fréquemment rencontré et très largement répandu dans les installations de production pharmaceutique. La commission rouging propose ci-après une méthodologie rationnelle de gestion du risque rouging basée sur l’analyse de risque Amdec selon la LD20-BPF (ICH Q9). Sont proposées, sous forme de logigrammes décisionnels, les procédures de gestion du risque en fonction du type d’équipement concerné par le phénomène. Ces logigrammes sont associés aux résultats de l’analyse Amdec pour chacun des équipements incriminés. Mots clefs : Rouging, Acier inoxydable, Corrosion, Dérouging, EPPI, Vapeur pure, Risque produit. Commission SFSTP, A. Khadir F. Bonnardel, C. Bouzin, F. Groulard, O. Manchon, R. Neri The purpose of this article is to inform users and to assist them in setting up the methodology to be adopted to deal with the rouging phenomenon encountered in stainless steel installations in WFI and pure steam networks and at the heart of fab- rication processes. The rouging phenomenon is a frequently encountered physicochemical reaction that can occur on the surface of stainless steels at temperatures above 50 °C, and is very widespread in pharmaceutical production installations. The rouging commission proposes a rational methodol- ogy for management of the rouging risk based on the FMECA risk analysis according to LD20-GMP (ICH Q9). Risk management procedures are pro- posed in the form of decision making flowcharts, as a function of the equipment type concerned by the phenomenon. These flowcharts are associated with the results of the FMECA analysis for each equip- ment concerned. Key words: Rouging, Stainless steel, Corrosion, Derouging, WFI, Pure steam, Risk on the product.
  2. 2. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012364 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) qui répond à la question : comment gère-t-on les conséquences de l’apparition du rouging ? L’analyse de risque menée à travers une Amdec fournit les outils de pilotage de la gestion du rouging. L’objectif est de permettre une meilleure maîtrise du suivi et du maintien d’intégrité des équipements servant à la production pharmaceutique. Une approche pragmatique de gestion du rouging est décrite, avec une mise en œuvre encadrée, au moyen de logigrammes décisionnels décrivant les différentes étapes d’une investigation autour des phé- nomènes liés à l’apparition de colorations rouges sur les surfaces en acier inoxydable d’un système ouvert (telle qu’une cuve process) ou fermé (distillateur, boucle d’eau + cuve). Les deux logigrammes décisionnels (figures 1 et 2) définissent la stratégie pour la surveillance des ins- tallations d’EPPI, vapeur pure ou process ainsi que des propositions d’actions et d’aides à la décision à envisager en fonction du niveau d’apparition du phénomène de rouging. Cette approche permet de démontrer la mise sous contrôle du phénomène. II Analyse de risque selon l’Amdec (FMEA) La démarche suivie par la commission a été de : - recenser tous les risques ayant un impact potentiel sur la qualité du produit, - évaluer/analyser les impacts sur la qualité du pro- duit, - décider si les risques sont acceptables ou non (au travers d’une grille de cotation [tableau 1]), - proposer des plans d’action pour les risques ayant un impact avéré sur la qualité du produit. Trois environnements matériels différents ont été analysés et sont décrit dans les tableaux 2 à 4. rouging, to answer the question: how can the conse- quences of the development of rouging be managed? The risk assessment carried out through an FMECA provides rouging management control tools. The purpose is to enable better control of follow up and maintenance of the integrity of equipment used for pharmaceutical production. A pragmatic approach towards management of rouging is described, with supervised application, making use of a decision making flowchart describ- ing the different steps in an investigation based on phenomena related to the development of rouging on stainless steel surfaces of an open system (such as a process tank) or a closed system (distillation unit, water loop + tank). The two decision making flowcharts (Figures 1 and 2) presented below define the strategy for surveil- lance of WFI, pure steam or process installations and proposals for actions and assistance in decision mak- ing to be envisaged as a function of the level of devel- opment of the rouging phenomenon. This approach demonstrates how the phenomenon is controlled. II Risk assessment according to FMECA (FMEA) The approach followed by the commission was to: - list all risks with a potential impact on the product quality, - evaluate/analyse impacts on product quality, - decide whether or not the risks are acceptable (making use of a marks table [table 1]), - suggest action plans for risks with a proven impact on product quality. Three different equip- ment environments were analysed and are described in Tables 2 to 4. Corps de pompe présentant du rouging. Pump body showing rouging.
  3. 3. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 365 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Actions Prélèvements / AnalysesDonnées d’entrée Décision d’ouvrir la boucle (arrêt technique, maintenance …) Ouverture du système Rouge visible ? Pas d’actionsNON Rouge essuyable OUI NON OUI Actions process suivant FMEA cas 3 + actions EPPI en fonction des résultats P1 Dérouging ou suivi renforcé Surveillance en aval process OUI NON Plan de collecte d’informations OUI P1 = Prélèvement d’un litre d’EPPIV en aval du point d’ouverture en prévision d’analyses (ICPMS, prélèvement particulaire…) Tracer l’événement (photothèque, colorimétrie…) ICPMS et comptage particulaire sur P0 & P1 Chiffons blancs P1>P0 ? NON Pas d’actions Rouge en aval (cuves process, laveuses...) NON OOS/OOT sur P0 (hors spécifications ou hors tendances) Enquête de suivi (cf. norme ISO 13408) Collecte d’information : recueillir le type des matériaux en contact et leur homogénéité (acier inox 316L, nature des joints) P0 = Prélèvement d’un litre d’EPPIV en aval du point d’ouverture à t0 en prévision d’analyses (ICPMS, prélèvement particulaire…) Mise en service de l’installation Analyse AQ selon USP<232>. Résultat conforme ? NON Arrêt de l’installation. Traitement de dérouging et démonstration de la remise en conformité de l’installation OUI OUI Logigramme décisionnel de gestion du rouging observé dans un système de production/distribution d’eau pour préparation injectable (EPPI), ou vapeur pure (VP) Figure 1. Logigramme décisionnel de gestion du rouging observé dans un système de production/distribution d’eau pour préparation injec- table (EPPI), ou vapeur pure (VP).
  4. 4. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012366 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Coloration des surfaces Existe-t-il un risque de corrosion lié à la présence d’halogènes, d’oxydants ou de dépôts sur les surfaces d’inox Investigations spécifiques pour analyser ou traiter la corrosion OUI Rouge essuyable NON Actions process suivant FMEA cas 3. Se référer au guide « EMEA guideline on spec limits for residues of metal » pour évaluer l’impact qualité NON Tracer l’événement (photo, colorimétrie…) Chiffons blancs/ SWAB OUI Analyse du dépôt (lingettes, swab) par MEB – EDX Le phénomène de rouging est-il visible sur les utilités amont (EPPI, EPU, VP)? Se reporter au logigramme spécifique NON OUI Plan de collecte d’informations Actions process suivant FMEA cas 3. Actions Prélèvements / AnalysesDonnées d’entrée Logigramme décisionnel de gestion du rouging observé dans les équipements process (cuves, laveuses, autoclaves, etc.) Figure 2. Logigramme décisionnel de gestion du rouging observé dans les équipements process (cuves, laveuses, autoclaves, etc.).
  5. 5. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 367 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Action Samples taken/AnalysesInput data Rouge visible? NO YES NO YES YES NO YES P1>P0 ? NO NO P0 = sampling of 1 L of BWFI downstream from the opening point at t0, waiting for analysis (ICPMS, particulate sample, etc.) Start up the installation NO YES YES Decision to open the loop (technical shut- down, maintenance, etc.) Open the system Information collection plan Can the rouge be wiped off? QA analysis according to USP <232>. Result conforming? Rouge on the downstream side (process tanks, washing machines, etc.) OOS/OOT on P0 No action Information collection: collect the type of materials in contact and their uniformity (316L stainless steel, nature of joints) No action Follow up enquiry (see ISO standard 13408) Stop the installation. Treatment of derouging and demonstration of making the installation conforming. Process actions according to FMEA case 3 + WFI actions as a function of P1 results Derouging or reinforced monitoring Surveillance downstream from process P1 = sampling of 1 L of BWFI downstream from the opening point, waiting for analysis (ICPMS, particulate sample, etc.) Trace the event (photo library, colorimetry, etc.) White cloths ICPMS and particle count on P0 and P1 Decision making flowchart for management of rouging observed in an WFI (water for injection) or pure steam (PS) production/distribution system Figure 1. Decision making flowchart for management of rouging observed in WFI (water for injection) or pure steam (PS) production/distri- bution system.
  6. 6. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012368 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Colour of surfaces YES NO NO Trace the event (photo, colorimetry, etc.) YES NO YES Action Samples taken/AnalysesInput data Is there any risk of corrosion related to the presence of halogens, oxidants or deposits on stainless steel surfaces? Information collection plan Is the rouging phenomenon visible on upstream utilities (WFI, EPU, PS)? Can the rouge be wiped off? Special investigation to analyse or treat corrosion Refer to the special flowchart Process actions according to FMEA case 3. Refer to “EMEA guideline on spec limits for residues of metal” to evaluate quality impact Actions according to FMEA case 3 White cloths/SWAB Analysis of the deposit (wipes) by SEM-EDX Decision making flowchart for management of rouging observed in process equipment (tanks, washing machines, autoclaves, etc.). Figure 2.Decision making flowchart for management of rouging observed in process equipment (tanks,washing machines,autoclaves,etc.).
  7. 7. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 369 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Tableau 1. Impact process/sécurité patient Grille note Gravité 1 Impact insignifiant sur le process, ne dégrade pas le fonctionnement de l'équipement, n'a aucun impact sur la sécurité du patient ou un attribut qualité produit 3 Impact sur le fonctionnement de l'équipement et/ou le process pouvant occasionner une mise à l'arrêt de l'installation Impact sur un paramètre critique du process 5 Impact produit détecté par une opération aval du pro- cess (exemple : mirage, analytique, etc.) Impact sécurité patient occasionnant un danger lors de l'utilisation Impact potentiel sur un attribut qualité produit Probabilité de détetion du rouge sur une partie de l'équipement Cote Probabilité de détection défaut machine 1 Certaine Détection absolue,la partie de l'équipement est visible ou est inspectée avant chaque lot de production ; 100% de détection 3 Probable Moyen de détection existant non systéma- tique ; contrôle périodique : - gamme de maintenance - méthode analytique (LCQ) - processus de maintient du statut validé de l'équipement 5 Impos- sible Défaut indétectable par les moyens de contrôle en place ; pas de contrôle permet- tant de révéler la présence d'anomalie Occurrence de cette défaillance Cote Fréquence 1 Jamais arrivé ou rare > 3 ans 3 Épisodes ponctuels 1 an < 1 événement < 3 ans 5 Épisodes récurrents < 1 an IPR = Gmax x D x F Si IPR = [1 à 9] Risque insignifiant (sans impact process et/ou patient) Si IPR = [10 à 27] Risque majeur process et/ou mineur patient Si IPR = [28 à 125] Risque critique impact patient Table 1. Impact on process/patient safety Marks table Severity 1 Insignificant impact on the process, does not degrade operation of the equipment, has no impact on safety of the patient or a product quality attribute 3 Impact on operation of the equipment and/or the process that could cause a shutdown of the installation Impact on a critical parameter of the process 5 Impact on product, detected by an operation downstream from the process (e.g.: candling, analytic, etc.) Impact on patient safety causing a danger during use Potential impact on a product quality attribute Probability of detection of rouge on part of the equipment Mark Probability of detection of a machine defect 1 Certain Absolute detection, the part of the equip- ment is visible or is inspected before each production batch; 100 % detection 3 Probable Existingbut not systematicdetectionmeans; periodic check: - maintenance procedure - analytic method (LCQ) - process for maintaining the validated sta- tus of the equipment 5 Impos- sible Defect cannot be detected by existing ins- pection means; no inspection capable of revealing the presence of an anomaly Occurrence of this failure Mark Frequency 1 Never happened or rare > 3 years 3 Isolated episodes 1 year < 1 event < 3 years 5 Recurrent episodes < 1 year IPR = Gmax x D x F If IPR = [1 to 9] Insignificant risk (no impact on process and/or patient) If IPR = [10 to 27] Major process risk and/or minor patient risk If IPR = [28 to 125] Critical risk of impact on patient
  8. 8. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012370 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Localisation du rouge Équipements Mode de défaillance Que peut-il arriver ? Effets Quel impact aura la défaillance ? Relargage d'oxyde de fer dans la cuve et la boucle d'EPPIV, et dans les équipements process (équipement de fabrication). Il est possible que des particules soient présentes. Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'événement reste localisé) Relargage d'oxyde de fer dans la cuve et la boucle d'EPPIV, et dans les équipements process (équipement de fabrication). Il est possible que des particules soient présentes. Présence de rouging dans la cuve d'EPPIV Relargage d'oxyde de fer dans la boucle d'EPPI, et dans les équipements process (équipement de fabrication). Il est possible que des particules soient présentes. Présence de rouging dans la cuve d'EPPIV Présence de rouging ou de rouge dans une partie de la boucle d'EPPIV et un sous-ensemble (antenne, sous-boucle d'alimentation d'un équipement process) Présence de rouging ou de rouge dans la pompe Présence de rouging ou de rouge dans la pompe Présence de rouging ou de rouge sur les surfaces de l'échangeur en contact avec l'EPPIV Echangeur(s) de la boucle d'EPPIV Distillateur et la tuyauterie d'alimentation de la cuve d'EPPIV Boucle d'EPPIV Cuve d'EPPIV Présence de rouging ou de rouge dans le distillateur Présence de rouging ou de rouge dans la canalisation d'alimentation de la cuve d'EPPIV Cas N°1 : FMEA présence de rouging dans les installations de production & distr Analyse Pompe (s) de reprise de la boucle d'EPPIV Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'événement reste localisé) Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'événement reste localisé) Présence de rouging ou de rouge dans une partie de la boucle d'EPPIV et un sous-ensemble (antenne, sous-boucle d'alimentation d'un équipement process) Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'événement reste localisé) Relargage d'oxyde de fer dans la boucle d'EPPI, et dans les équipements process (équipement de fabrication). Il est possible que des particules soient présentes. Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'événement reste localisé) Relargage d'oxyde de fer dans la boucle d'EPPI, et dans les équipements process (équipement de fabrication). Il est possible que des particules soient présentes. Présence de rouging ou de rouge sur les surfaces de l'échangeur en contact avec l'EPPIV Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'événement reste localisé) Relargage d'oxyde de fer dans la boucle d'EPPI, et dans les équipements process (équipement de fabrication). Il est possible que des particules soient présentes. Membranes/joints des vannes équipant la boucle d'EPPIV Teinte rouge sur les membranes/joints des vannes Instrumentation équipant la boucle d'EPPIV Présence de rouging ou de rouge sur l'instrumentation de la boucle. Aucun impact sur le reste de l'installation. En revanche l'origine de ce phénomène est à déterminer. Ne peut en aucun avoir un impact sur les mesures de l'instrumentation d'une boucle d'EPPI Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'événement reste localisé) Tableau 2.
  9. 9. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 371 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Causes Qu’est-ce qui peut causer le dysfonctionnement ? ActionsCommentairesIPRDFG Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage et à la mise en œuvre, et/ou lié à une présence particulaire d'origine ferrique. 5 3 5 75 Cas à prendre en considération. Éliminer l'influence des particules sur le produit fini (si influence) Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec l'EPPIV et aucune présence particulaire. 1 5 3 Le rouging n'a pas d'incidence, le derouging non plus 5 3 3 45 1 3 3 9 Mettre le phénomène sous surveillance pour vérifier son évolution dans le temps 5 3 5 1 3 5 5 3 3 45 1 3 5 15 5 3 3 45 1 3 5 15 ribution EPPIV. IPR initial À traiter en priorité et en préventif La cotation du facteur de détection dépend de la gamme de maintenance de l'utilisateur Certaines parties de l'équipement ne sont pas "inspectables". Ceci peut éventuellement renforcer la cotation D. A évaluer en fonction de la gamme de maintenance de l'utilisateur. Quelle est l'incidence sur le produit fini? Facilement inspectable. Quelle est l'incidence sur le produit fini? Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec l'EPPIV et aucune présence particulaire. Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage et à la mise en œuvre, et/ou lié à une présence particulaire d'origine ferrique. Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec l'EPPIV et aucune présence particulaire. Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage et à la mise en œuvre, et/ou lié à une présence particulaire d'origine ferrique. Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec l'EPPIV et aucune présence particulaire. Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage et à la mise en œuvre, et/ou lié à une présence particulaire d'origine ferrique. Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec l'EPPIV et aucune présence particulaire. Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage et à la mise en œuvre, et/ou lié à une présence particulaire d'origine ferrique. Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec l'EPPIV et aucune présence particulaire. Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage et à la mise en œuvre, et/ou lié à une présence particulaire d'origine ferrique. 15 5 3 5 75 1 5 3 15 75 15 Cas à prendre en considération. Éliminer l'influence des particules sur le produit fini (si influence) Le rouging n'a pas d'incidence, le derouging non plus Cas à prendre en considération. Éliminer l'influence des particules sur le produit fini (si influence) Certaines parties de l'équipement ne sont pas "inspectables". Ceci peut éventuellement renforcer la cotation D. A évaluer en fonction de la gamme de maintenance de l'utilisateur. Quelle est l'incidence sur le produit fini? Mettre le phénomène sous surveillance pour vérifier son évolution dans le temps Cas à prendre en considération. Éliminer l'influence des particules sur le produit fini (si influence) Certaines parties de l'équipement ne sont pas "inspectables". Ceci peut éventuellement renforcer la cotation D. A évaluer en fonction de la gamme de maintenance de l'utilisateur. Quelle est l'incidence sur le produit fini? Mettre le phénomène sous surveillance pour vérifier son évolution dans le temps Cas à prendre en considération. Éliminer l'influence des particules sur le produit fini (si influence) Présence de rouging ou de rouge sur une partie de l'installation en amont. 1 3 3 9 L'origine de ce phénomène est à déterminer A remplacer à chaque démontage. Inspection à réaliser en amont du réseau 1 3 3 9 Phénomène détectable sur les instruments critiques contrôlés de façon périodique. Ceci n'est pas le cas de l'instrumentation non critique. Inspection à réaliser en amont du réseau Présence de rouging ou de rouge sur une partie de l'installation en amont.
  10. 10. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012372 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Localisation du rouge Équipements Présence de rouging au niveau de le GVP Présence de rouging au niveau de le GVP Présence de rouging ou de rouge dans une partie du réseau ou un sous-ensemble (antennes, alimentation d'un équipement process) Instrumentation de la distribution de vapeur pure Présence de rouging ou de rouge sur l'instrumentation de la distribution de vapeur pure (VP) Membranes/joints des vannes équipant la distribution de vapeur pure. Teinte rouge sur les membranes/joints des vannes Présence de rouging ou de rouge au niveau d'un ou plusieurs purgeurs Analyse Cas N° 2: FMEA présence de rouging dans les installations de production & distributio Générateur de vapeur pure (GVP) Distribution de la vapeur pure (VP) Aucun impact fonctionnel lié à ce phénomène Purgeurs équipant la distribution de vapeur pure (VP) Mode de défaillance Que peut-il arriver ? Relargage d'oxyde de fer dans le réseau de distribution de VP et dans les équipements process (équipement de fabrication). Il est possible que des particules soient présentes. Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'événement reste localisé) Présence de rouging ou de rouge dans une partie du réseau ou un sous-ensemble (antennes, alimentation d'un équipement process) Relargage d'oxyde de fer dans le réseau de distribution de VP et dans les équipements process (équipement de fabrication). Il est possible que des particules soient présentes. Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'événement reste localisé) F Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'événement reste localisé) Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'événement reste localisé) Effets Quel impact aura la défaillance ? Tableau 3.
  11. 11. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 373 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) IPRDFG 5 3 5 75 1 5 3 15 5 3 5 75 1 3 5 15 Mettre le phénomène sous surveillance pour vérifier son évolution dans le temps 1 3 3 9 1 3 3 9 Présence de rouging ou de rouge sur une partie de l'installation en amont. 1 3 3 9 Phénomène détectable sur les instruments critiques contrôlés de façon périodique. Ceci n'est pas le cas de l'instrumentation non critique. L'origine de ce phénomène est à déterminer. Inspection à réaliser en amont du réseau 1 3 3 9 L'origine de ce phénomène est à déterminer. À remplacer à chaque démontage. Inspection à réaliser en amont du réseau IPR initial on vapeur pure (VP). Causes Qu’est-ce qui peut causer le dysfonctionnement ? Commentaires Actions Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage et à la mise en œuvre, et/ou lié à une présence particulaire d'origine ferrique. Formation de rouging ou de rouge/blacking non migrant, phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec la vapeur pure et aucune présence de particules. Cas à prendre en considération. Éliminer l'influence des particules sur le produit fini (si influence) Le rouging n'a pas d'incidence, le derouging non plus. Le phénomène réapparaît très rapidement après dérouging. Blacking = très difficile à enlever Certaines parties de l'équipement ne sont pas "inspectables". Ceci peut éventuellement renforcer la cotation D. A évaluer en fonction de la gamme de maintenance de l'utilisateur. Quelle est l'incidence sur le produit fini? Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage et à la mise en œuvre, et/ou lié à une présence particulaire d'origine ferrique. Formation de rouging ou de rouge/blacking non migrant, phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec la vapeur pure et aucune présence de particules. Certaines parties de l'équipement ne sont pas "inspectables". Ceci peut éventuellement renforcer la cotation D. A évaluer en fonction de la gamme de maintenance de l'utilisateur. Quelle est l'incidence sur le produit fini? Cas à prendre en considération. Éliminer l'influence des particules sur le produit fini (si influence) Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage et à la mise en œuvre, et/ou lié à une présence particulaire d'origine ferrique. Formation de rouging ou de rouge/blacking non migrant, phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec la vapeur pure et aucune présence de particules. Mettre le phénomène sous surveillance pour vérifier son évolution dans le temps Certaines parties de l'équipement ne sont pas "inspectables". Ceci peut éventuellement renforcer la cotation D. A évaluer en fonction de la gamme de maintenance de l'utilisateur. Quelle est l'incidence sur le produit fini? Cas à prendre en considération. Éliminer l'influence des particules sur le produit fini (si influence) Présence de rouging ou de rouge sur une partie de l'installation en amont.
  12. 12. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012374 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Localisation du rouge Équipements Mode de défaillance Que peut-il arriver ? Effets Quel impact aura la défaillance ? Présence de rouging ou de rouge dans une cuve de formulation Relargage d'oxyde de fer dans le circuit produit. La contamination particulaire est stopée par le filtre 0,22µm Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'évènement reste localisé) Relargage d'oxyde de fer dans le circuit produit en aval de la filtration 0,22µm. Possibilité de relargage de particule d'oxyde de fer dans produit fini. Présence de rouging ou de rouge dans une partie de l'équipement en contact produit Présence de rouging sur de l'instrumentation du circuit produit en contact avec le produit Membranes/joints Présence de rouging sur des membranes/joints du circuit produit en contact avec le produit Présence de rouging ou de rouge dans le circuit fluide de l'équipement Possibilité de présence de particules des produits stérilisés (A noter si ces produits sont dans des sachets, il n'y pas d'impact) Possibilité de présence de particules des éléments lavés. L'incident reste localisé au niveau de l'équipement. Laveuse matériel Autoclave Laveuse cylindres/flacons Cas N° 3: FMEA présence de rouging dans les installations process. Analyse instrumentation Cuve produit (amont filtration 0,22µm) Remplisseuse & sous-ensemble (pompes, injecteurs, circuit produit) Présence de rouging ou de rouge dans une cuve de formulation Cuve produit (aval filtration 0,22µm) Présence de rouging ou de rouge dans une cuve de stockage ou cuve tampon Présence de rouging ou de rouge dans une cuve de stockage ou cuve tampon Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'évènement reste localisé) Présence de rouging ou de rouge dans une partie de l'équipement en contact produit Relargage d'oxyde de fer dans le circuit produit en aval de la filtration 0,22µm. Possibilité de relargage de particule d'oxyde de fer dans produit fini. Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'évènement reste localisé) Présence de rouging sur de l'instrumentation du circuit produit en contact avec le produit Relargage d'oxyde de fer dans le circuit produit en aval de la filtration 0,22µm. Possibilité de relargage de particule d'oxyde de fer dans produit fini. Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'évènement reste localisé) Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'évènement reste localisé) Présence de rouging ou de rouge dans le circuit fluide de l'équipement Relargage d'oxyde de fer dans le circuit produit en aval de la filtration 0,22µm. Possibilité de relargage de particule d'oxyde de fer dans produit fini. Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'évènement reste localisé) Présence de rouging ou de rouge dans l’enceinte de l'équipement Présence de rouging ou de rouge dans l’enceinte de l'équipement Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'évènement reste localisé) Présence de rouging ou de rouge dans l’enceinte de l'équipement Présence de rouging ou de rouge dans l’enceinte de l'équipement Tableau 4.
  13. 13. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 375 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Causes Qu’est-ce qui peut causer le dysfonctionnement ? IPRDFG Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage et à la mise en œuvre, ou liè à une présence de particules d'origine ferrique externe. Les particules peuvent provenir du réseau d'EPPIV ou de la VP 3 3 1 9 Cas à prendre en considération. Dérouging ? Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec la solution et aucune présence de particules. 1 3 1 3 Mettre le phénomène sous surveillance pour vérifier son évolution dans le temps 5 3 1 15 3 3 1 9 5 3 3 45 3 3 1 9 5 3 3 45 3 3 1 9 Présence de rouging ou de rouge sur une partie de l'installation en amont. 3 1 3 9 L'origine de ce phénomène est à déterminer. À remplacer à chaque démontage. Inspection a réaliser en amont de l'installation 5 3 3 45 3 3 1 9 3 3 1 9 1 3 1 3 3 3 1 9 1 3 1 3 Facilement détectable. L'origine de ce phénomène doit être déterminée Changer le capteurL'origine de ce phénomène est à déterminer. Commentaires Actions Certaines parties de l'équipement ne sont pas "inspectables". Ceci peut éventuellement renforcer la cotation D. A évaluer en fonction de la gamme de maintenance de l'utilisateur. Aucune incidence sur le produit fini Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage et à la mise en œuvre, ou liè à une présence de particules d'origine ferrique externe. Les particules peuvent provenir du réseau d'EPPIV ou de la VP Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec la solution et aucune présence de particules. Certaines parties de l'équipement ne sont pas "inspectables". Ceci peut éventuellement renforcer la cotation D. A évaluer en fonction de la gamme de maintenance de l'utilisateur. Quelle est l’incidence sur le produit fini ? Cas à prendre en considération. Éliminer l’influence des particules sur le produit fini (si influence). Dérouging ? Mettre le phénomène sous surveillance pour vérifier son évolution dans le temps Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage et à la mise en œuvre, ou liè à une présence de particules d'origine ferrique externe. Les particules peuvent provenir du réseau d'EPPIV ou de la VP Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec la solution et aucune présence de particules. Certaines parties de l'équipement ne sont pas "inspectables". Ceci peut éventuellement renforcer la cotation D. A évaluer en fonction de la gamme de maintenance de l'utilisateur. Quelle est l’incidence sur le produit fini ? Cas à prendre en considération. Éliminer l’influence des particules sur le produit fini (si influence). Dérouging ? Mettre le phénomène sous surveillance pour vérifier son évolution dans le temps Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage et à la mise en œuvre, ou liè à une présence de particules d'origine ferrique externe. Les particules peuvent provenir du réseau d'EPPIV ou de la VP Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec la solution et aucune présence de particules. Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage et à la mise en œuvre, ou liè à une présence de particules d'origine ferrique externe. Les particules peuvent provenir du réseau d'EPPIV Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec la solution et aucune présence de particules. Certaines parties de l'équipement ne sont pas "inspectables". Ceci peut éventuellement renforcer la cotation D. A évaluer en fonction de la gamme de maintenance de l'utilisateur. Quelle est l’incidence sur le produit fini ? L'origine de ce phénomène doit être déterminée Cas à prendre en considération. Éliminer l’influence des particules sur le produit fini (si influence). Dérouging ? Mettre le phénomène sous surveillance pour vérifier son évolution dans le temps Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage et à la mise en œuvre, ou liè à une présence de particules d'origine ferrique externe. Les particules peuvent provenir du réseau de VP Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec la solution et aucune présence de particules. Cas à prendre en considération. Éliminer l’influence des particules sur le produit fini (si influence). Dérouging ? Mettre le phénomène sous surveillance pour vérifier son évolution dans le temps Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage et à la mise en œuvre, ou liè à une présence de particules d'origine ferrique externe. Les particules peuvent provenir du réseau d'EPPIV Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec la solution et aucune présence de particules. Facilement détectable. L'origine de ce phénomène doit être déterminée Cas à prendre en considération. Éliminer l’influence des particules sur le produit fini (si influence). Dérouging ? Mettre le phénomène sous surveillance pour vérifier son évolution dans le temps IPR initial
  14. 14. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012376 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Rouge location Equipment Failure mode What might happen? Effects What impact will the failure have? Release of iron oxide into the tank and the bulk WFI loop, and in process equipment (fabrication equipment). It is possible that particles are present. No impact, no release, usual situation (the event remains local) Release of iron oxide into the tank and the bulk WFI loop, and in process equipment (fabrication equipment). It is possible that particles are present. Presence of rouging in the bulk tank Release of iron oxide into the tank and the bulk WFI loop, and in process equipment (fabrication equipment). It is possible that particles are present. Presence of rouging in the bulk tank Presence of rouging or rouge in a part of the bulk WFI loop and a subassembly (branch connection, sub-loop supplying process equipment) Presence of rouging or rouge in the pump Presence of rouging or rouge in the pump Presence of rouging or rouge on exchanger surfaces in contact with the bulk WFI Bulk WFI loop exchanger(s) Distillation unit and the bulk WFI tank supply pipe Bulk WFI loop Bulk WFI tank Presence of rouging or rouge in the distillation unit Presence of rouging or rouge in the bulk WFI tank supply pipe Case No.1: FMEA for presence of rouging in bulk WFI production & distribution in Analysis Bulk WFI loop recovery pump(s) No impact, no release, usual situation (the event remains local) No impact, no release, usual situation (the event remains local) Presence of rouging or rouge in a part of the bulk WFI loop and a subassembly (branch connection, sub-loop supplying process equipment) No impact, no release, usual situation (the event remains local) Release of iron oxide into the tank and the bulk WFI loop, and in process equipment (fabrication equipment). It is possible that particles are present. No impact, no release, usual situation (the event remains local) Release of iron oxide into the tank and the bulk WFI loop, and in process equipment (fabrication equipment). It is possible that particles are present. Presence of rouging or rouge on exchanger surfaces in contact with the bulk WFI No impact, no release, usual situation (the event remains local) Release of iron oxide into the tank and the bulk WFI loop, and in process equipment (fabrication equipment). It is possible that particles are present. Membranes / valve seals installed in the Bulk WFI loop Red colour on the membrane/valve seals Instrumentation installed in the bulk WFI loop Presence of rouging or rouge on the loop instrumentation. No impact on the remainder of the installation. However, the cause of this phenomenon has to be determined. Can never have any impact on instrumentation measurements in a WFI loop No impact, no release, usual situation (the event remains local) Table 2.
  15. 15. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 377 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Causes What can cause the malfunction? ActionsCommentsIPRDFG Formation of migrating rouging or rouge related to machining and implementation, and/or related to a presence of particles with a ferric origin. 5 3 5 75 Case to be considered. Eliminate the influence of particles on the finished product (if any influence) Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" phenomenon. No or not much exchange of iron oxide with bulk WFI and no presence of particles. 1 5 3 Neither rouging nor derouging has any incidence 5 3 3 45 1 3 3 9 Monitor the phenomenon to verify how it changes in time 5 3 5 1 3 5 5 3 3 45 1 3 5 15 5 3 3 45 1 3 5 15 nstallations. Initial IPR To be treated in priority and preventively The mark of the detection factor depends on the user's maintenance procedure Some parts of the equipment cannot be inspected. This may possibly reinforce the mark D. To be evaluated as a function of the user's maintenance procedure. What is the incidence on the finished product? Easily inspectable. What is the incidence on the finished product? Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" phenomenon. No or not much exchange of iron oxide with bulk WFI and no presence of particles. Formation of migrating rouging or rouge related to machining and implementation, and/or related to a presence of particles with a ferric origin. Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" phenomenon. No or not much exchange of iron oxide with bulk WFI and no presence of particles. Formation of migrating rouging or rouge related to machining and implementation, and/or related to a presence of particles with a ferric origin. Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" phenomenon. No or not much exchange of iron oxide with bulk WFI and no presence of particles. Formation of migrating rouging or rouge related to machining and implementation, and/or related to a presence of particles with a ferric origin. Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" phenomenon. No or not much exchange of iron oxide with bulk WFI and no presence of particles. Formation of migrating rouging or rouge related to machining and implementation, and/or related to a presence of particles with a ferric origin. Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" phenomenon. No or not much exchange of iron oxide with bulk WFI and no presence of particles. Formation of migrating rouging or rouge related to machining and implementation, and/or related to a presence of particles with a ferric origin. 15 5 3 5 75 1 5 3 15 75 15 Case to be considered. Eliminate the influence of particles on the finished product (if any influence) Neither rouging nor derouging has any incidence Case to be considered. Eliminate the influence of particles on the finished product (if any influence) Some parts of the equipment cannot be inspected. This may possibly reinforce the mark D. To be evaluated as a function of the user's maintenance procedure. What is the incidence on the finished product? Monitor the phenomenon to verify how it changes in time Case to be considered. Eliminate the influence of particles on the finished product (if any influence) Some parts of the equipment cannot be inspected. This may possibly reinforce the mark D. To be evaluated as a function of the user's maintenance procedure. What is the incidence on the finished product? Monitor the phenomenon to verify how it changes in time Case to be considered. Eliminate the influence of particles on the finished product (if any influence) Presence of rouging or rouge on an upstream part of the installation. 1 3 3 9 The origin of this phenomenon has to be determined To be replaced during each disassembly. Inspection to be made in the upstream part of the network 1 3 3 9 Phenomenon that can be detected on periodically tested critical instruments. This is not the case for non-critical instruments. Inspection to be made in the upstream part of the network Presence of rouging or rouge on an upstream part of the installation.
  16. 16. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012378 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Rouge location Equipment Presence of rouging at the PSG Presence of rouging at the PSG Presence of rouging or rouge in part of the network or a subassembly (branch connections, power supply to process equipment) Instrumentation of the pure steam distribution Presence of rouging or rouge on the pure steam (PS) distribution instrumentation Membranes/valve seals fitted on the pure steam distribution. Red colour on membranes/valve seals Presence of rouging or rouge at one or several bleed valves Analysis Case No. 2: FMEA presence of rouging in pure steam (PS) production & distribution in Pure steam generator (PSG) Distribution of pure steam (PS) No functional impact related to this phenomenon Bleed valves fitted on the pure steam (PS) distribution Failure mode What might happen? Release of iron oxide in the PS distribution network and in process equipment (fabrication equipment). It is possible that particles are present. No impact, no release, usual situation (the event remains local) Presence of rouging or rouge in part of the network or a subassembly (branch connections, power supply to process equipment) Release of iron oxide in the PS distribution network and in process equipment (fabrication equipment). It is possible that particles are present. No impact, no release, usual situation (the event remains local) No impact, no release, usual situation (the event remains local) No impact, no release, usual situation (the event remains local) Effects What impact will the failure have? Table 3.
  17. 17. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 379 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) IPRDFG 5 3 5 75 1 5 3 15 5 3 5 75 1 3 5 15 Monitor the phenomenon to verify how it changes in time 1 3 3 9 1 3 3 9 Presence of rouging or rouge on an upstream part of the installation. 1 3 3 9 Phenomenon can be detected on critical periodically inspected instruments. This is not the case of non-critical instrumentation. The cause of this phenomenon has to be determined. Inspection to be made in the upstream part of the network 1 3 3 9 The origin of this phenomenon has to be determined To be replaced during each disassembly. Inspection to be made in the upstream part of the network Initial IPR nstallations. Causes What can cause the malfunction? Comments Actions Formation of migrating rouging or rouge related to machining and application, and/or related to the presence of ferric particles. Formation of non-migrating rouging or rouge/blacking, "natural" phenomenon. No or not much exchange of iron oxide with pure steam and no presence of particles. Some parts of the equipment cannot be inspected. This may possibly reinforce the mark D. To be evaluated as a function of the user's maintenance procedure. What is the incidence on the finished product? Formation of migrating rouging or rouge related to machining and application, and/or related to the presence of ferric particles. Formation of non-migrating rouging or rouge/blacking, "natural" phenomenon. No or not much exchange of iron oxide with pure steam and no presence of particles. Some parts of the equipment cannot be inspected. This may possibly reinforce the mark D. To be evaluated as a function of the user's maintenance procedure. What is the incidence on the finished product? Case to be considered. Eliminate the influence of particles on the finished product (if any influence) Formation of migrating rouging or rouge related to machining and application, and/or related to the presence of ferric particles. Formation of non-migrating rouging or rouge/blacking, "natural" phenomenon. No or not much exchange of iron oxide with pure steam and no presence of particles. Monitor the phenomenon to verify how it changes in time Some parts of the equipment cannot be inspected. This may possibly reinforce the mark D. To be evaluated as a function of the user's maintenance procedure. What is the incidence on the finished product? Case to be considered. Eliminate the influence of particles on the finished product (if any influence) Presence of rouging or rouge on an upstream part of the installation. Case to be considered. Eliminate the influence of particles on the finished product (if any influence) Neither rouging nor derouging has any incidence. The phenomenon reappears very quickly after derouging. Blacking = very difficult to remove
  18. 18. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012380 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Rouge location Equipment Failure mode What might happen? Effects What impact will the failure have? Presence of rouging or rouge in a formulation tank Release of iron oxide into the product circuit. Particle contamination is stopped by the 0.22 µm filter No impact, no release, usual situation (the event remains local) Release of iron oxide in the product circuit downstream from the 0.22 µm filtration. Possible release of iron oxide particle into the finished product. Presence of rouging or rouge in part of the equipment in contact with the product Presence of rouging on the instrumentation of the product circuit in contact with the product Membranes/seals Presence of rouging on membranes/seals of the product circuit in contact with the product Presence of rouging or rouge in the equipment fluid circuit Possibility of presence of particles of sterilised products (Note that there will be no impact if the products are in bags) Possibility of the presence of particles of washed elements. The incident remains local to equipment. Equipment washing machine Autoclave Cylinder/flask washing machine Case No. 3: FMEA presence of rouging in process installations. Analysis instrumentation Product tank (upstream filtration 0.22 µm) Filling & subassembly (pumps, injectors, product circuit) Presence of rouging or rouge in a formulation tank Product tank (downstream filtration 0.22 µm) Presence of rouging or rouge in a storage tank or a buffer tank Presence of rouging or rouge in a storage tank or a buffer tank No impact, no release, usual situation (the event remains local) Presence of rouging or rouge in part of the equipment in contact with the product Release of iron oxide in the product circuit downstream from the 0.22 µm filtration. Possible release of iron oxide particle into the finished product. No impact, no release, usual situation (the event remains local) Presence of rouging on the instrumentation of the product circuit in contact with the product Release of iron oxide in the product circuit downstream from the 0.22 µm filtration. Possible release of iron oxide particle into the finished product. No impact, no release, usual situation (the event remains local) No impact, no release, usual situation (the event remains local) Presence of rouging or rouge in the equipment fluid circuit Presence of rouging or rouge in the equipment containment Presence of rouging or rouge in the equipment containment No impact, no release, usual situation (the event remains local) Presence of rouging or rouge in the equipment containment Presence of rouging or rouge in the equipment containment Release of iron oxide in the product circuit downstream from the 0.22 µm filtration. Possible release of iron oxide particle into the finished product. No impact, no release, usual situation (the event remains local) Table 4.
  19. 19. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 381 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Causes IPRDFG Formation of derouging or migrating rouge related to machining and application, or the presence of particles originating from an external ferric source. The particles may originate from the bulk WFI or PS network 3 3 1 9 Case to be considered. Derouging ? Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" phenomenon. No or not much exchange of iron oxide with the solution and no presence of particles. 1 3 1 3 Monitor the phenomenon to verify how it changes in time 5 3 1 15 3 3 1 9 5 3 3 45 3 3 1 9 5 3 3 45 3 3 1 9 Presence of rouging or rouge on the upstream part of the installation 3 1 3 9 The origin of this phenomenon has to be determined. To be replaced during each disassembly. Inspection to be made on the upstream side of the installation 5 3 3 45 3 3 1 9 3 3 1 9 1 3 1 3 3 3 1 9 1 3 1 3 Easily detectable. The origin of this phenomenon has to be determined. Change the sensorThe origin of this phenomenon has to be determined. Comments Actions Some parts of the equipment cannot be inspected. This may possibly reinforce the mark D. To be evaluated as a function of the user's maintenance procedure. No incidence on the finished product Formation of derouging or migrating rouge related to machining and application, or the presence of particles originating from an external ferric source. The particles may originate from the bulk WFI or PS network Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" phenomenon. No or not much exchange of iron oxide with the solution and no presence of particles. Some parts of the equipment cannot be inspected. This may possibly reinforce the mark D. To be evaluated as a function of the user's maintenance procedure. What is the incidence on the finished product? Case to be considered. Eliminate the impact of particles on the finished product (if impact). Derouging ? Monitor the phenomenon to verify how it changes in time Some parts of the equipment cannot be inspected. This may possibly reinforce the mark D. To be evaluated as a function of the user's maintenance procedure. What is the incidence on the finished product? Some parts of the equipment cannot be inspected. This may possibly reinforce the mark D. To be evaluated as a function of the user's maintenance procedure. What is the incidence on the finished product? The origin of this phenomenon has to be determined. Easily detectable. The origin of this phenomenon has to be determined. Initial IPR What can cause the malfunction? Formation of derouging or migrating rouge related to machining and application, or the presence of particles originating from an external ferric source. The particles may originate from the bulk WFI or PS network Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" phenomenon. No or not much exchange of iron oxide with the solution and no presence of particles. Case to be considered. Eliminate the impact of particles on the finished product (if impact). Derouging ? Monitor the phenomenon to verify how it changes in time Formation of derouging or migrating rouge related to machining and application, or the presence of particles originating from an external ferric source. The particles may originate from the bulk WFI or PS network Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" phenomenon. No or not much exchange of iron oxide with the solution and no presence of particles. Formation of derouging or migrating rouge related to machining and application, or the presence of particles originating from an external ferric source. The particles may originate from the bulk WFI network Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" phenomenon. No or not much exchange of iron oxide with the solution and no presence of particles. Case to be considered. Eliminate the impact of particles on the finished product (if impact). Derouging ? Monitor the phenomenon to verify how it changes in time Formation of derouging or migrating rouge related to machining and application, or the presence of particles originating from an external ferric source. The particles may originate from the PS network Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" phenomenon. No or not much exchange of iron oxide with the solution and no presence of particles. Case to be considered. Eliminate the impact of particles on the finished product (if impact). Derouging ? Monitor the phenomenon to verify how it changes in time Formation of derouging or migrating rouge related to machining and application, or the presence of particles originating from an external ferric source. The particles may originate from the bulk WFI network Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" phenomenon. No or not much exchange of iron oxide with the solution and no presence of particles. Case to be considered. Eliminate the impact of particles on the finished product (if impact). Derouging ? Monitor the phenomenon to verify how it changes in time
  20. 20. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012382 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) III Conclusion Après avoir passé en revue les différentes méthodes de mise en évidence du rouging et de prélèvement, ainsi que les moyens analytiques disponibles permet- tant la caractérisation qualitative et parfois quanti- tative de ce phénomène de rouging à la surface des inox, nous avons rappelé quelques principes connus de mise en œuvre de ces équipements en inox, et préconisé les moyens de mise en place d’un outil de suivi des installations concernées par l’apparition plus que probable du phénomène de rouging, sur la base des techniques analytiques disponibles. Nous décrivons ensuite une mise en œuvre de dérouging afin de bien insister sur les étapes cruciales de la remédiation de ce phénomène. Après avoir évalué les risques (impact sur la santé du patient, impact sur les équipements), servant à une analyse de criticité Amdec (FMEA), est établie une base descriptive qualitative et quantitative servant au diagnostic et à l’aide à la décision des actions à mener sur les différents équipements ou composants des systèmes en présence au sein des installations réalisées en acier inoxydable. Cet article est une aide aux équipes interdiscipli- naires (assurance qualité, contrôle qualité, produc- tion, service technique) qui doivent être constituées pour mettre en place une procédure opérationnelle de gestion du rouging. Cette approche pourra être associée dans une démarche plus globale de gestion des contaminants des surfaces d’équipements. Annexe 1 Préalable à une bonne conduite d’installation Il est apparu lors des travaux de la commission que la phase de mise en service et démarrage des installations était critique et source potentielle d’initiation du phénomène de rouging ou de corrosions caverneuses. Sont rappelées et proposées ci-dessous quelques bonnes règles à respecter au lancement d’une nouvelle installation. A) Mise en propreté d’une installation neuve avant mise en service L’objectif de la mise en propreté est d’éliminer les corps étrangers du système neuf ainsi conçu, corps pouvant être introduits lors de l’assemblage (résidus graisseux, poussière de coupe ou de soudage, poussières organiques). Ces matériaux exogènes transportés puis déposés par le fluide en mouvement peuvent être à l’origine de désordre du système,incluant l’altération des surfaces (source éventuelle de rouging). Les étapes critiques d’une bonne mise en propreté sont : 1) Le stockage des équipements en acier inoxydable sur le chantier (risque de contamination ferreuse). 2) Les précautions d’usage lors du soudage et des autres opé- rationsliéesàlamanipulationdesdifférentscomposantslors de leur mise en œuvre :espace propre et clos,accès limité,etc. 3) La mise en propreté : elle est réalisée par circulation d’un fluide, en régime forcé (débit/pression), au moyen d’une pompe avec raccords et flexibles. Une étape préalable de III Conclusion We started by reviewing the different methods of demonstrating rouging and taking samples, and the available analytic methods for qualitative and some- times quantitative characterisation of this rouging phenomenon on the surface of stainless steels, and then mentioned a few known principles for use of this stainless steel equipment and we recommended means for setting up a system for monitoring instal- lations concerned by the more than probable occur- rence of the rouging phenomenon, based on available analytic techniques. We then describe a method of derouging to emphasise crucial steps in mitigating this phenomenon. After assessing the risks (product impact consider- ing the patient’s health, impact on equipment) then used in an FMECA (FMEA) criticality analysis, we produced a qualitative and quantitative descriptive base useful for the diagnostic and for assistance with decision-making about actions to be carried out on different stainless steel equipment or components of systems present within installations. This article is intended to be helpful to interdis- ciplinary teams (quality assurance, quality control, production, technical department) that have to be formed to set up an operational rouging manage- ment procedure. This approach may be combined with a more global approach towards management of contaminants on equipment surfaces. Appendix 1 Prerequisite for good control of the installation While the commission was doing its work,it was found that the installation commissioning and start up phase was critical and a potential source of initiation of the rouging phenomenon or crevice corrosion.Some rules to be respected when starting up a new installation are summarised and suggested below. A) Cleaning a new installation before start up The purpose of cleaning is to eliminate foreign bodies that can be introduced into the new system thus designed during assembly (greasy residues, cutting or welding dust, organic dust). Theseexogenicmaterialsare transportedand thendeposited by the moving fluid and can cause disorder in the system, including deterioration to surfaces (possibly a source of rouging). The critical steps in good cleaning are: 1. Storage of stainless steel equipment on site (risk of ferrous contamination). 2. Usage precautions during welding and other operations related to manipulation of the different components during application: clean closed space, restricted access, etc. 3. Cleaning: done by circulation of a fluid under forced conditions (flow/pressure), using a pump with connectors and hoses. A preliminary rinsing (flushing) step with water
  21. 21. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 383 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) rinçage (flushing) à l’eau avec filtration est conseillée avant les phases de traitement chimique (dégraissage, décapage, passivation,etc.).Celle-ci est réalisée selon un plan de mise en œuvre,par tronçons élémentaires,permettant de traiter des sous-systèmes homogènes,en vue de l’élimination de tous les dépôts solides (débit et vitesse suffisante pour être en régime turbulent).Positionnement de vidanges artificielles à chaque point bas, contrôle systématique à chaque rupture de pente ou changement de diamètre. 4) Proposition de procédure de mise en propreté pour une boucle EPUv/EPPIv et d’un réseau VP : a. Chasse à l’air comprimé process (ACP) :définir un temps et un nombre de répétitions. b. Retrait des instruments ou composants sensibles (sondes, conductimètres, etc.). c. Mise en place de filtres temporaires en ligne (à retirer après lapremièrephasepréliminairedeflushingàl’eau,pouréviter de disséminer les particules exogènes dans tout le réseau) aux points définis : par exemple un retour boucle. d. Test pression à l’eau d’usage. e. Flushing préliminaire à l’eau à grand débit avec filtration grossière à 25 µm (liquide propre en rapport avec la nature de l’installation finale) :éliminer les particules,résidus métal- liques,dépôtsprésentsdanslecircuit lorsdelamiseenœuvre. f. Retrait des filtres temporaires. g. Vérification visuelle du fond de cuve EPPIV.Si des particules visibles sont observées,on procède à une phase de nettoyage haute pression (surtout pas d’essuyage manuel local !). h. Vérification des endroits accidentés si inspectables (acci- dents hydrauliques tels que clarinettes,zone d’accumulation potentielle, bas d’épingle, etc.). i. Lancement de la procédure de dégraissage et/ou décapage et/ou passivation : - dégraissage à la soude de préférence à chaud, en limitant si possible l’utilisation de tensio-actifs. Exemple :soude (3 %) à 60 °C pendant 1 h, - rinçage à l’eau d’usage avec contrôle du pH, -contrôledudégraissagesuivant le« waterbreak test »(défini entre autres dans l’ASME BPE 2009) pour le stockage, - décapage si applicable selon niveau de finition (rugosité) des éléments mis en œuvre, - rinçage à l’eau d’usage (type d’eau + suivi documentaire) avec suivi pH, - passivation à l’acide nitrique (voir procédure correspon- dante). Exemple : acide nitrique (15 %Vol) à température ambiante pendant 1 h, - rinçage (type d’eau + suivi documentaire), en plusieurs phases si besoin, - prélèvement échantillon pour analyse de l’eau de rinçage : un échantillon du dernier rinçage sera fourni pour analyse en laboratoire (pH, conductivité, COT), - séchage à l’air process (ACP). B) Établissement du profil initial P0 de l’installation neuve (à la mise en service) L’objectif de ce profil est d’avoir une image de l’installation au démarrage du site ou à tout autre moment afin de pouvoir établir une évolution de situation. Il devra être constitué a minima des éléments suivants : - photos des équipements (états de surface,etc.) sur les points identifiésinitialement commecritiquessurlaproblématique rouging, - analyses des fluides ultrapurs (EPPI,VP,etc.) :mesure ICP.MS, comptage particulaire. and with filtration is recommended before the chemical treatment phases (degreasing, stripping, passivation, etc.). This step is performed according to an application plan, by elementarysegments to treat homogeneoussubsystemsand to eliminate all solid deposits (sufficient flow and velocity to remain under turbulent conditions).Positioning of artificial drains at each low point,systematic check at each change in slope or diameter. 4. Proposed cleaning procedure for a bulk pure water / bulk WFI loop and a PS network: a. Flush with process compressed air (ACP):define a time and a number of repetitions. b. Remove sensitive instruments or components (sensors, conductivity meters, etc.) c. Install temporaryfiltersinline(toberemovedafter thefirst preliminary water flushing phase,to avoid dissemination of exogenicparticles throughout thenetwork)at definedpoints: for example a loop return. d. Pressure test under normal water e. Preliminary flushing with large quantities of water with coarsefiltrationat 25µm(cleanliquid,considering thenature of thefinalinstallation):eliminateparticles,metallicresidues, deposits present in the circuit during application. f. Removal of temporary filters. g. Visual verification of the bottom of the bulk WFI tank. Include a high pressure cleaning phase if any visible particles are observed (make sure no local manual wiping is perfor- med!). h. Check singular points if they can be inspected (hydraulic singular points such as manifolds, potential accumulation zone, bottom of U-bend, etc.) i. Start the degreasing and/or stripping and/or passivation procedure: - degreasing with soda, preferably hot, if possible limiting the use of surfactants. Example soda (3 %) at 60 °C for 1 h, - rinsing with normal water with pH check, - check degreasing using the “water break test” (defined in different locations including ASME BPE 2009) for storage, - stripping if applicable depending on the finish level (rough- ness) of elements used, - rinsing with normal water (water type + documentary monitoring) and pH monitoring, - passivation with nitric acid (see corresponding procedure). For example: nitric acid (15 %Vol) at ambient temperature for 1 h, - rinsing (water type + documentary monitoring), in several phases if necessary, - take samples for analysis of rinsing water: a last rinsing sample will be provided for analysis in laboratory (pH, conductivity,TOC), - drying with process compressed air (ACP). B) Determination of the initial profile P0 of the new installation (when commissioning) The purpose of determining this profile is to obtain an image of the installation when the site is started up or at any other time so that any change in the situation can be identified. It shall be composed of at least the following elements: - photos of equipment (surface conditions, etc.), on points initially identified as being critical for the rouging problem. - analyses of ultrapure fluids (WFI, PS, etc.): ICP.MS measure- ment, particle count.  
  22. 22. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012384 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Annexe 2 Moyens et outils analytiques permettant le suivi du rouging De très nombreux outils analytiques sont disponibles.Ils sont largement décrits dans la littérature [10, 11] et dans le texte règlementaire de l’USP [14]. Sont réunis et cités ci-dessous les moyens et outils principaux à utiliser pour le suivi de phénomène rouging. 1. Inspection visuelle Observation visuelle directe à l’œil nu, avec et sans source d’éclairage externe. Procéder à des prises de vue avec et sans flash, en intégrant une mire colorimétrique noir + blanc + échelle + bandes de couleur (figure ci-dessous). Établir une fiche de suivi de l’équipement avec identification complète (date,opérateur,équipement,localisation,surface, support de prélèvement [chiffonnette, écouvillon, tissu non imprégné, etc.]). Ceprélèvement pourraêtreanalyséultérieurement parMEB- EDX ou autre technique d’analyse de dépôt. 2. Mesure chimique élémentaire par ICP-MS Elle s’applique à l’analyse simultanée de nombreux éléments métalliques et métalloïdiques (80 environ) présents au sein de l’eau PPI ou des condensats de vapeur pure. L’ICP-MS (spectrométrie de masse à plasma couplé par induc- tion) est une méthode instrumentale d’analyse qualitative et quantitative multi-élémentaire. Les concentrations de métaux traces et autres éléments contenus dans l’eau prélevée sont directement analysées et quantifiées par cette technique d’analyse d’ultra-trace. Elle associe à un spectromètre de masse (MS) une source d’ionsforméed’une torcheàplasmaentretenueparcouplage inductif avec un générateur électromagnétique à haute fréquence (ICP). Elle s’applique à l’analyse simultanée de nombreux éléments métalliques et métalloïdiques (80 environ). Les ions en solution sont injectés en comparaison de solution étalons au cœur du plasma d’argon.L’énergie ainsi apportée par le plasma évapore, atomise puis ionise l’ensemble des éléments chimiques simultanément. Les limites inférieures de détection sont très basses (de l’ordre du ppt ou µg/L) et varient selon les éléments chimiques. Cette technique très sensible couvre un très large spectre de l’analyse inorganique. Elle permettra de définir un profil type de l’installation,semblable à une empreinte digitale du système.Elleserviradebaseàunsuivilongitudinal(temporel) de l’installation, en mettant en lumière des « tendances » d’évolution des concentrations des différents métaux. Appendix 2 Analytic means and tools for monitoring of rouging There are many available analytic tools. They are widely described in the literature [10, 11] and in the USP regulatory text [14]. The main tools and means to be used for monitoring the rouging phenomenon have been collected and are mentio- ned below. 1. Visual inspection Direct visual observation with the naked eye, with and wit- hout external lighting source. Take photographs with and without flash, including a colo- rimetric black + white pattern + scale + colour bands (see example below). Produce an equipment monitoring sheet with complete identification (date, operator, equipment, location, surface, samplingsupport [wipe,swab,non-impregnatedfabric,etc.]). This sample may be analysed later by SEM-EDX or any other deposit analysis technique. 2. Elementary chemical analysis by ICP-MS This is applicable to the simultaneous analysis of many metallic and metalloid elements (about 80) present in WFI or pure steam condensates. ICP-MS (induction coupled plasma mass spectrometry) is an instrumental method for qualitative and quantitative multi-element analysis. Concentrationsof tracemetalsandotherelementscontained in thesampledwaterareanalyseddirectlyandarequantified by this ultra-trace analysis technique. It uses a mass spectrometer (MS) with an ion source formed from a plasma torch maintained by inductive coupling with a high frequency electromagnetic generator (ICP). It isapplicable to thesimultaneousanalysisofmanymetallic and metalloid elements (about 80). Ions in solution are injected and a comparison is made with a “standard”solution at the heart of the argon plasma.The energy thus provided by plasma evaporates, atomises and then ionises all chemical elements simultaneously. The lower detection limits are very low (of the order of one ppt or µg/L) and vary depending on the chemical elements. This very sensitive technique covers a very wide spectrum of the inorganic analysis. It can be used to define a typical profile of the installation, like a fingerprint of the system. It can be used as a basis for longitudinal monitoring of the installation (in time),highlighting“trends”in changes to the concentration of the different metals.
  23. 23. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 385 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) 3. Analyse de dépôts par MEB-EDX Prélèvement par écouvillonnage/essuyage en vue d’une analyse de dépôts sous MEB-EDX. La microscopie électronique à balayage (MEB) est une tech- nique capable de produire des images en haute résolution de la surface d’un échantillon en utilisant le principe des interactions électrons-matière. Après mise sous vide partielle ou totale de l’échantillon (absenced’eaurésiduelle),l’échantillonest balayéparunpuis- sant faisceau d’électrons focalisés à sa surface. Les éléments solides (particules et fibres support du prélèvement) sont ainsi visualisés sur moniteur. La résolution communément atteinte est inférieure au dixième de nanomètre. Cette analyse permet de visualiser à la fois la taille et la mor- phologie des particules prélevée sur l’écouvillon. La MEB EDX (Energy Dispersive X-Ray analysis) est une technique de microanalyse permettant d’obtenir des infor- mations sur la composition élémentaire chimique (spécia- tion chimique, degré d’oxydation des éléments) des dépôts analysés. En complément de cette analyse microscopique formant des images,et en fonction de l’énergie avec laquelle l’échantillon est balayé, les atomes et les liaisons de ceux-ci vont être excités et émettre une énergie en retour (électrons secondaires rétrodiffusés), nous donnant l’information des espèces élémentaires en présence (espèce atomique) et de leur degré d’oxydation (liaison Fe-O par exemple). On peut ainsi, en choisissant le point de focalisation, déterminer les espèces présentes au point de focalisation (de l’ordre du µm3 ), ainsi que leur répartition en pourcentage (Fe,Cr,Ni,Mo,etc.), nous donnant indirectement accès à la nature de l’élément chimique analysé (type d’inox, fibre polymère, impuretés). 4. Comptage particulaire Selon l’USP <788> concernant les produits injectables, le comptage particulaire peut être réalisé par balayage d’un faisceau laser sur un échantillon liquide, la diffusion de celui-ci au contact des particules permettant une détection de particules solides en suspension et en mouvement. La lumière diffusée est collectée puis analysée. Cette détection peut être réalisée par taille 0,5 à 50 µm et un comptage pour chaque catégorie de taille de particule permet de reproduire une distribution (gaussienne) de celles-ci au sein du liquide. Ellepermettradedéfinirunprofilparticulairecaractéristique de l’installation, semblable à une empreinte du système. D’autres méthodes d’analyses particulaires existent, telles que le prélèvement puis la filtration sur filtre 0,45 µm d’un volume de liquide, en vue de réaliser un comptage particu- laire, au microscope optique ou video selon la norme NF E 48-651 (octobre 1986). Les particules sont ainsi classées par gamme de dimensions (2,5,15,25 et 50 µm).Selon le nombre et l’occurrence de chaque dimension de particules, on peut définir une classe de pollution, allant de 00 à 12. 3. SEM-EDX deposit analysis Sampling by Swab/wiping to analyse deposits under SEM- EDX. Scanningelectronmicroscopy(SEM)isa techniquecapableof producing high resolution images of the surface of a sample using the principle of electron-material interactions. After creating a partial or total vacuum of the sample (no residual water), the sample is scanned by a powerful elec- tron beam focused on its surface. Solid elements (particles and support fibres of the sample) are thus displayed on a monitor.The resolution commonly achieved is less than one tenth of a nanometer. This analysis can display both the size and morphology of sampled particles on the swab. SEM EDX (energy dispersive X-ray analysis) is a microanalysis technique toobtaininformationon theelementarychemical composition (chemical speciation, degree of oxidation of elements) of analysed deposits. Atoms and atom bonds will be excited during this microscopic analysis forming images, and will emit energy in return (back scattered secondary electrons), depending on the energy with which the sample is scanned, providing information about the elementary speciespresent (atomicspecies)and theirdegreeofoxidation (for example Fe-O bond). The focal point is chosen, and the species present at the focal point (of the order of one µm3 ) can then be determined with their distribution in % (Fe, Cr, Ni, Mo, etc.), providing indirect access to the nature of the analysed chemical element (type of stainless steel, polymer fibre, impurities). 4. Particle count According to USP <788> concerning injectable products, the particlecount maybemadebyscanningaliquidsamplewith a laser beam, and diffusion of the light in the laser beam by the particles enables detection of solid particles in suspen- sion and in movement. Diffused light is collected and then analysed.This detection can be done by size 0.5 to 50 µm and counting for each particle size category in order to reproduce a Gaussian distribution of particles within the liquid. It can be used to define a particulate profile characteristic of the installation, similar to a fingerprint of the system. Other particle analysis methods exist,such as sampling and then filtration of a liquid volume on a 0.45 µm filter in order to make a particle count,with an optical or video microscope according to standard NF E 48-651 (Oct. 1986). Particles are thus classified by size range (2,5,15,25 and 50 µm).A pollution class between 00 and 12 can be defined, depending on the number and occurrence of each particle size.
  24. 24. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012386 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Annexe 3 Mise en œuvre du dérouging La mise en œuvre d’une opération de dérouging dépendra principalement du type d’équipements à traiter. Parmi les équipements considérés, on retrouve : - les cuves process (bioréacteurs, fermenteurs, etc.) et cuves de stockage d’eaux, - les distillateurs, - les réseaux de distribution d’EPPI, - les générateurs de vapeur pure, - les réseaux de distributions de vapeur pure, - les autoclaves de stérilisation et de décontamination, - les lyophilisateurs, - les laveuses, - etc. Il existe actuellement sur le marché des formulations pro- priétaires permettant d’effectuer le dérouging avec plus ou moins de succès. De nombreuses formulations assez simples à mettre en œuvre sont décrites dans l’ASME-BPE 2009 (annexe 5, [10]) et l’ISPE (annexe 5, [11]). Ces formulations, bien que performantes sur le rouging migrant de classe I, montrent rapidement leurs limites sur les rouging plus tenaces non migrants. En ce qui concerne le rouging appelé « blacking », il n’existe sur le marché que peu de formulations en permettant une élimination complète. En règle générale, les opérations de dérouging sont menées par une société sous-traitante spécialisée en traitement chimique des aciers inoxydables et habilitée à manipuler des produits chimiques dangereux. Uneattentionparticulièredevraêtreapportéeàl’élimination des rejets des solutions utilisées. Exemples de schémas de principe d’opération de dérouging a)Cas des cuves process (figure 1) Les cuves process sont généralement équipées d’une boule Appendix 3 Application of derouging A derouging operation is applied, mainly depending on the equipment type to be treated. The following equipment is considered: - process tanks (bioreactors, fermenters, etc.) and water storage tanks; - distillation units; - WFI distribution networks; - pure steam generators; - pure steam distribution networks; - sterilisation and decontamination autoclaves; - freeze dryers; - washing machines; - etc. At themoment,thereareproprietaryderougingformulations on the market that are more or less successful. Manyformulations that arefairlyeasy tousearedescribedin ASME-BPE 2009 (Appendix 5 [10]) and ISPE (Appendix 5, [11]). These formulations are efficient on class I migrating rouging, but there limits are quickly reached for tougher non-migra- ting rouging. There are very few formulations on the market for the com- plete elimination of“blacking” type rouging. In general, derouging operations are done by a subcontrac- ting company specialised in chemical treatment of stainless steels and qualified for the manipulation of dangerous chemical products. Special attention shall be paid to disposal of the waste solutions used. Examples of derouging operation principle diagrams a) Case of process tanks (figure 1) Process tanks are usually fitted with a washing ball, which Cuve Process Process tank Flexibles du sous-traitant Subcontractor’s hoses Skid de traitement du sous-traitant Subcontractor’s treatment skid Figure 1. Cuve EPPI WFI tank Flexibles du sous-traitant Subcontractor’s hoses Skid de traitement du sous-traitant Subcontractor’s treatment skid Figure 2.
  25. 25. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 387 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) de lavage, ce qui rend le dérou- ging facilement réalisable à la manière d’un NEP. Tempsd’immobilisationpourle traitement : 1 journée. Budget : faible. b)Cas des distillateurs multi- effets Le dérouging des distillateurs multi-effets demande une attention toute particulière. Il est préférable de déconnecter toutes les colonnes et de les traiter séparément afin de pré- server une vitesse de passage suffisante. Un autre point important est la présence de silice dans les colonnes les plus froides. Le traitement de dérouging sera donc généralement accompagné d’un traitement anti-silice. Temps d’immobilisation pour le traitement : 3 jours. Budget : élevé. c) Cas des boucles EPPI (figure 2) En fonction de la configuration de la boucle EPPI, le traite- ment EPPI s’opère habituellement en venant connecter un skid de traitement fourni par le sous-traitant en aspiration des pompes de la boucle. Temps d’immobilisation pour le traitement : 1 journée. Budget : moyen. d)Cas des laveuses Une laveuse pharmaceutique peut être dérougée facilement en adaptant un programme de lavage dédié au dérouging. Une fois l’automate correctement programmé, les produits de dérouging sont introduits dans l’enceinte et le cycle de nettoyage est lancé. Temps d’immobilisation : une demi-journée. Budget : faible. Annexe 4 Abreviations et sigles ACP : air comprimé process EPPI : eau pour préparation injectable EPPIV : eau pour préparation injectable en vrac WFI : bulk water for injection EPUV : eau purifiée vrac VP : vapeur pure GVP : générateur vapeur pure COT : carbone organique total ep : électro-polissage ZAT : zone affectée thermiquement EMA : European Medicine Agency (Agence européenne du médicament) USP : United States Pharmacopoeia (Pharmacopée améri- caine) ICP-MS :spectrométrie de masse à plasma couplé par induc- tion RAS : rien à signaler IPR : indice de priorisation du risque Amdec : analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur criticité FMEA : failure mode effect analysis (= Amdec) NPSH : net positive suction head NEP : nettoyage en place SEP  : stérilisation en place makes derouging easy to im- plement as for a CIP. Down time for the treatment: 1 day. Budget: low. b) Case of multi-effect distilla- tion units Derouging of multi-effect distillation units requires very special attention. It is prefe- rable todisconnect allcolumns and to treat them separately to maintain a sufficient trans- fer speed. Anotherimportant point is the presence of silica in the coldest columns.Therefore the derou- ging treatment will usually be accompanied by an anti-silica treatment. Down time for the treatment: 3 days. Budget: high. c) Case of WFI loops (figure 2) The WFI treatment will normally be done by connecting a treatment skid provided by the subcontractor at inlet to loop pumps,depending on the configuration of theWFI loop Down time for the treatment: 1 day. Budget: medium. d) Case of washing machines A pharmaceutical washing machine can be easily derouged by adapting a washing program specially for derouging. Once the logic controller has been properly programmed, derouging products are introduced into the containment and the cleaning cycle is started. Down time: half a day. Budget: low.   Appendix 4 Abbreviations and symbols ACP: process compressed air WFI: water for injection Bulk WFI: bulk water for injection EPUV: bulk pure water VP: pure steam GVP: pure steam generator COT: total organic carbon ep: electro-polishing HAZ: heat affected zone EMA: European Medicine Agency USP: US Pharmacopoeia ICP-MS: induction coupled plasma mass spectrometry RAS: no comment IPR: risk priority index FMECA: failure modes, effects and criticality analysis FMEA: failure modes and effects analysis NPSH: net positive suction head CIP: cleaning in place SIP: sterilisation in place Avec et sans derouging/With and without derouging.
  26. 26. STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012388 Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Références/References 1/ J.C.Tverberg,J.A. Ledden. - Rouging of stainless steel inWFI and high purity water systems. - Proceeding of Tube 2000, Düsseldorf, 2000. 2/ EMA. - Guideline on the specification limits for resi- dues of metal catalysts or metal reagents, EMEA/CHMP/ SWP/4446/2000, London, 21 February 2008. 3/ T. Mathiesen et al. - Using exposure test to examine rou- ging of stainless steel. - Pharmaceutical Engineering, July/ August 2002. 4/ T.P. Self et al. - Investigating the rouging of Stainless stell USP water systems. - Microcontamination, 11, 5, 44-55, 1993. 5/ NF EN 2516 - Passivation des aciers résistant à la corrosion et décontamination des alliages base nickel. - Juillet 1997. 6/ Passivation of stainless steel, EHEDG Update. - Trends in Food Science & Technology, 18-2007, S112-S115. 7/ ASTM - Standard specification for chemical passivation treatments for stainless steel parts. - A967-05. 8/ ASTM - Standard practice for cleaning, descaling, and passivation of stainless steel parts,equipement,and systems. - A380-06. 9/ EHEDG - Passivation des aciers inoxydables. - Doc 17, Déc. 1998. 10/ ASME-BPE 2009.- Appendix D,Rouge and stainless steel. Appendix E, Passivation procedure qualification. Appendix F, Corrosion testing. Appendix G, Ferrite. Appendix H, Electropolishing procedure qualification. 11/ ISPE Baseline Guide -Water and steam systems revisions, Volume 4 - §10 - Rouge and stainless steel. 12/ T. Mathiesen et al. - Rouging of stainless steel in WFI systems – examples and present understanding. - Force Technology, presented at NACE Corrosion 2007, March 2007. 13/ US Pharmacopeia. - Chapitre <232> Elemental impuri- ties - Limits. 14/ US Pharmacopeia. - Chapitre <233> Elemental impuri- ties - Procedures. Remerciements/Acknowledgements Merci très chaleureux à Nicolas Dupic (Merck Santé),Bernard Florence (ex-Lilly) et Patrick Laux (Famar). Adresses des auteurs/Authors’ addresses ■ Abdel Khadir, Ekope, 167, avenue Lyautey, F-06000 Nice. abdel.khadir@ekope.com ■ Franck Bonnardel, Stérigène, Cristal Parc, 2, rue André- Citroën, F-95130 Franconville. ■ Christophe Bouzin, Itt Pure-Flo - Ip Valves, Richards Street, UK-Kirkham PR4 2HU. ■ Fréderic Groulard, Technochim, Rue de la Sapinière 1a, B-1340 Louvain-la-Neuve. ■ Olivier Manchon, Glaxosmithkline, 1, rue de l’Abbaye, F- 76960 Notre-Dame-de-Bondeville. ■ Robert Neri, Sanofi, Tri Ro/119, 20, rue Raymond-Aron, F-92165 Antony Cedex.
  27. 27. A B O N N E M E N T S S U B S C R I P T I O N S 2 0 1 3 * STP PHARMA PRATIQUES 6 NUMEROS PAR AN / 6 ISSUES PER YEAR 480,00 € (TTC) pour la France / for French subscribers 500,00 € (HT) pour l’étranger / for overseas subscribers * DU / FROM 01.01.2013 AU / TO 31.12.2013 B O N D E C O M M A N D E / SUBSCRIPTION FORM À retourner à / Send to: Editions de Santé, 28, avenue de Messine, 75381 Paris Cedex 08, France Fax : (33) (0)1 40 70 16 14 Nom, prénom / Surname, name Société / Company Activité / Activity Adresse / Address Code postal / Postal code Ville / City Pays / Country Tél. / Phone Fax Je vous prie de m’abonner à STP PHARMA PRATIQUES / I would like to subscribe to STP PHARMA PRATIQUES: ■ Je règle par carte bancaire (Visa, American Express) / Payment by credit card N° carte / Card number : Date d’expiration / Expiration date : Signature du porteur / Signature of the cardholder : ■ Je joins mon règlement (chèque bancaire à l’ordre des Editions de Santé) / Payment by cheque

×