El documento describe la fisiopatología del lupus eritematoso sistémico (LES). El LES es una enfermedad autoinmune causada por la producción de autoanticuerpos que dañan los órganos. Los principales hallazgos son: 1) los anticuerpos anti-DNA de doble cadena se asocian con la glomerulonefritis lúpica en el 95% de los casos, 2) existen defectos en la apoptosis y el aclaramiento de células apoptóticas que conducen a la acumulación de desechos celulares, y
2. INTRODUCCIÓN
El lupus eritematoso sistémico (systemic lupus
erythematosus, LES) es una enfermedad
autoinmunitaria en la que los órganos, tejidos y
células se dañan por adherencia de diversos
autoanticuerpos y complejos inmunitarios.
3. PREVALENCIA
Hasta 90% de los casos corresponden a mujeres en
edad reproductiva, pero existe predisposición en
ambos sexos, en todas las edades y en todos los
grupos étnicos.
4. Manifestaciones clínicas mas
frecuentes del LES
Manifestaciones clínicas
Síntomas constitucionales 80%-90%
Afectación articular 80-95%
Eritema malar 55%-65%
Lupus discoide 15%-25%
Afectación renal 28-42%
F. de Raynaud 24-34%
6. ASOCIACION CON VIRUS
Se ha demostrado asociación temporal entre
la infección por virus Epstein-Barr y la
aparición de manifestaciones lúpicas. La
radiación ultravioleta es el factor ambiental
más ligado a lupus;
7. ASOCIACION CON GENES
• HLA clase 2 (HLA-DR2 y DR3)
• C1r, C1s, C1, INH, C4, C2, C5 y C8,
principalmente con deficiencia de C2.
• Esta anomalía congénita se asocia con HLA-
A10 y HLA-B187.
8. RELACION CON
HISTOCOMPATILIDAD
Genes del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH) particularmente
HLA-A1, B8 y DR3 se han ligado a lupus.
Diferentes tipos de células del sistema
inmune actúan como presentadoras de
antígeno tales como los linfocitos B, células
dendríticas (CD) y macrófagos.
11. Anticuerpos de
DNA de doble
RIÑONES cadena
(ptes con nefritis lúpica)
Autoanticuerpos
12. •Bases púricas o
pirimídicas de DNA
DNA DE UNA
CADENA
•Nucleótidos
•Nucleósidos
•Oligonucleótidos
•Cadena de ribosa- fosfato
ANTICUERPOS IgM
ANTI DNA IgG
•Poliribosa- fosfato
DNA DE DOBLE •Pares de bases
CADENAS desoxiguanosina-
desocitidina
•Desoxiadenosina-
desoxitimidina
13. IgM Baja afinidad hacia el DNA
de 1 sola cadena
IgG Alta afinidad hacia el DNA
De doble cadena
Análisis de inmunoabsorción ligado a Enzimas (ELISA)
Crithidia Luciliae
específicos
70% de los ptes con LES
< 0.05% en sanos y otras enf. autoinmunes
14. BIOPSIAS RENALES: IgG
unida a antígenos distintos al DNA
Complejo de Una proteína
Ribonucloproteínas unida al RNA
(RO) (LA)
Partículas
La subunidad C1 nucleares
del complemento constituidas de
(C1q) distintos
polipéptidos (Sm)
15. Anticuerpos contrareceptores N- Actividad lúpica del SNC
Metil- D- Aspartato (NMDA)
El receptor N- Metil- D- Aspartato Receptor relacionado:
(NMDAR) excitación neuronal
Daño en hipocampo Hormona
Deterioro cognitivo lutehinizante
16.
17. Teorías de daño tisular mediado por
autoanticuerpos
Enfocadas a los anticuerpos anti DNA de doble cadena
Ac anti DNA migran
a nucleosomas para (Ac anti DNA de
entrar al torrente doble cadena) o (Ac
sanguíneo, antinucleosoma) o
complejo (ac- ambos entran al
nucleosoma) se riñon unidos a
deposita en la Ag en riñon: alfa- proteínas y una vez
actina ahí producen un
membrana basal
glomerular -> efecto patogénico
activan el sist. De directo sobre las C.
complemento: renales
glomerulonefritis
19. CÉLULAS T
En la
Producción Mediada por Proliferación
superficie de
de Ac IgG Ag (Ag-Ig) celular
linf. B
> AFINIDAD > PROLIFERACIÓN C.
Previamente
Linf. B estimulados por Linf. T.
“linf. T colaborador”
20. Péptidos derivados de histona: H2B 10- 33, H4 16-39,
HISTONA:
H4 71- 94, H3 91-195, H2A 34- 48 Y H4 49-63
Proteína de los
nucleosomas
Estimulan linf. T
Citocinas
Asi mismo se sugiere que las C. T colaboradoras específicas
para estos péptidos, estimularian a las C. B a responder
también a los epítopos antigénicos derivados de los
nucleosomas.
23. Señales apoptóticas y señales de
necrosis
Las células Los monocitos y
apoptóticas Los macrófagos inician
la producción de TGF- las células
envían señales al dendríticas
medio beta (suprime proceso
inflamatorio) producen IL-10
extracelular
En la cara externa de la
En la necrosis de membrana celaular
da el fenomeno encontramos
de flip-flop esfingomielina y
fosfatidilcolina
25. Apoptosis y LES
Los autoantígenos del
LES se concentran en
los gránulos de las
células apoptóticas
Los autoanticuerpos que
se unen a las células
apoptóticas son la
anticromatina y los
antifosfolípidos
Células apoptóticas en
abundancia, producen
cantidades moderadas de
anticuerpos contra antígenos
de fosfolípidos nucleares.
26.
27. Efectos inmunológicos de las células
apoptóticas
Existe bastante evidencia para afirmar
que las células apoptóticas no son
inmunológicamente neutras, sino que,
dependiendo del microambiente en el
que el proceso se lleve a cabo, del tipo
de célula presentadora y además de la
presencia o ausencia de señales de
peligro, éstas son tolerogénicas, o bien,
inmunogénicas
28. Tolerancia
Las células apoptóticas son fagocitadas por CPA y llevadas a
linfocitos locales donde son fragmentadas
Tras la fagocitosis se aumenta la producción de TNF-beta, TGF-
alta IL-10, IL-6 y FNT-a lo que produce eliminación no
inflamatotia de cuerpos apoptóticos
HMGB1 es una proteína congelada en la cromatina de células
apoptóticas y liberada en necrosis primaria, que diferencia las
células apoptóticas de las necróticas
El ATP actúa como regulador de la respuesta inmune e inflamatoria ,
activa purinoreceptores que afecta funciones de las células B, T,
macrófagos y eosinófilos
30. La fosfolipasa
La estimulación
secretora A2IIa se une La PCR opsoniza
crónica con ATP
a FS induciendo interactuando con el
bloquea la producción
activación del receptor Fc. La PTX3
de LPS, IL1, FNTa, IL6
complemento, se une a células
e IL12, y aumenta la
atrayendo neutrófilos apoptóticas e inhibe
expresión de CD83,
y aumentando su fagocitosis.
CD85 y CD86
fagocitosis
32. Defectos de la apoptosis en LES
El sistema inmunologico utiliza la apoptosis para
eliminar los clones reactivos de celuas B y T
Gen SCL-3,respuesta de neutrofilos contra TNF ALFA,
hiperreactividad de linfocitos T y potenciales
transmembrana disminuidos.
Existe evidencia del rol de la caspasa 3 en la regeneracion de
alteracion de la membrana de celulas apoptoticas al activar
la fosfolipasa A2.
33. Defectos del aclaramiento de las
células apoptóticas en LES
En pacientes con LES se
Sistema monocito- observa una cantidad
macrofago aumentada de células
apoptóticas.
Tanto la adhesión como la
Existe una alteración del
fagocitosis de los cuerpos
sistema fagocítico
apoptóticos están
mononuclear
alteradas.
C1q no permite que La interacción de C1q
los cuerpos con los cuerpos
En los linfonodos de
apoptóticos sean apoptóticoslleva a la
personas con LES,
procesados por los unión de pentraxina 3 y
se ha observado
macrófagos en la activación del
debrisapoptótico .
forma eficiente complemento.
34. Citocinas y lupus
• El rol del TNF-alfa en lupus es controvertido,
esta citosina puede ser protectora en ellos.
• Se ha demostrado que el balance del TNF-alfa
y su inhibidor soluble es alterado a favor de
este último en lupus activo.
• Los niveles séricos de IL-10 se encuentran
elevados en pacientes con lupus.
35. CONCLUSIONES
• LES se caracteriza por la producción de diversos
anticuerpos dirigidos contra el núcleo celular
•
• Los anticuerpos anti-DNA de doble cadena son los
anticuerpos más extensamente estudiados en lupus,
asociado a glomerulonefrits lupica en el 95% de los casos.
•
• La respuesta inmunológica anormal incluye una
hiperactividad de linfo T, una regularización inadecuada,
aumento notable de citoquinas, IL6 y IL10.
•
• La patogenia de LES es Multifactorial y deben incluirse
factores genéticos que comprende proteínas fijadores de
complemente C4 Y C2