Pr Christine ROUZIOUX  Virologie - CHU Necker  EA 3620 Université Paris Descartes CRIPS : 16 octobre 2009 Traitement en Pr...
Intérêt individuel du traitement en primo-infection <ul><li>AVANTAGES </li></ul><ul><li>-  Réduire les symptômes </li></ul...
La question des Réservoirs VIH participe au débat et apporte de nouveaux arguments en faveur des traitements précoces
A v vv v Lymphocytes T CD4+ Monocytes/Macrophages Cellules dendritiques  Forme  intégrée A B Formes  circulaires  1LTR  2LTR
HIV DNA Log copies/10 6  PBMC PRIMO  SEROCO PRIMO  LNTP   HIV controllers  inclusion   inclusion   treated 5 years     Coh...
Progression-free survival according  to the baseline HIV DNA level : ANRS Primo Cohort A: Baseline CD4+ count < 628/mm 3 B...
The PRIMO Cohort : Impact of treatment on proviral DNA HIV-DNA HIV-RNA Ngo-Giang-Huong et al. AIDS 2001
Modélisation des Réservoirs VIH sous traitement en primo-Infection et en phase chronique 135 Pts Chroniques 22 Pts Primo-I...
Quantification du réservoir VIH dans des Biopsies rectales / Sang Avettand –Fènoël, Aids 2008 Charge ADN VIH-1 dans le rec...
Cohorte PRIMO : Évolution de l’ADN-VIH  chez des traités dès la primo-infection  >  24 mois (N=101)  et répondeurs virolog...
ETUDE de l’INHIBITION de la REPLICATION VIRALE <ul><li>Etude des capacités suppressives CD8+ </li></ul><ul><ul><li>A Saez-...
Essai OPTIPRIM  Essai randomisé, multicentrique, de phase III, évaluant chez des patients en primo-infection l’impact sur ...
Essai OPTIPRIM : ANRS <ul><li>Comité de pilotage  : </li></ul><ul><li>Investigateurs :  Antoine Chéret ,  </li></ul><ul><l...
Essai OPTIPRIM <ul><li>Objectif principal  </li></ul><ul><li>Evaluer l’impact de 24 mois d’un traitement antirétroviral op...
Essai OPTIPRIM  : Critères secondaires <ul><li>Critères virologiques et immunologiques 6 mois après l’arrêt d’un traitemen...
Essai OPTIPRIM : OBJECTIFS <ul><li>1  -  Traiter pour   Limiter l’infection de cellules mémoires et empêcher la constituti...
Tri cellulaire multi-paramétrique   (FACS ARIA) Laboratoire d’Immunologie Cellulaire - Plateforme de Cytométrie – Pitié Sa...
log  copies / million cellules « LNTP ELITES » « LNTP VIREMIC » Répartition de l’ADN VIH dans les sous-populations de lymp...
Le traitement en primo-infection, Intérêt collectif :   Réduction du risque  de transmission sexuelle
Dynamique de réplication autonome dans le compartiment génital masculin  (Tachet et al, AIDS 1999) Liquide séminal  ARN-VI...
Facteurs associés à la présence de virus dans le sperme et les sécrétions génitales féminines  <ul><li>Stade Clinique :  <...
Compartiments génitaux, VIH et HAART <ul><li>Efficacité et puissance thérapeutique variables selon les HAART :  passage va...
Analyse des «Clusters» de contaminations 2003-2007 (Cohorte  Primo ANRS = 689 virus) -  209/689 ( 30% ) virus impliqués da...
Cohorte Primo : Analyse des   «clusters »  en  fonction de l’origine géographique <ul><li>Vraie notion de « clusters  géog...
0.01 PIJDW6901/30 PIEWO6901/22 PIGGM6901/23 05-BIC-CECLA PIKKA7514/18 PICRN3501/16 PIGGM7512/07 06-PIT-DRD 06-PIT-HSC PIET...
  A   l'occasion du 1er décembre 2007, le professeur Bernard Hirschel, responsable de l'Unité VIH-sida des hôpitaux univer...
  En conclusion , L’intérêt individuel du traitement en primo-infection n’est pas démontré, sauf pour les patients présent...
Prochain SlideShare
Chargement dans…5
×

Le traitement en primo-infection à VIH - Christine Rouzioux - Rencontre du Crips/Vih.org

4 552 vues

Publié le

Traitement en Primo-infection à VIH: Intérêt individuel et/ou collectif ?, par Pr Christine Rouzioux, Virologie, CHU Necker, EA 3620, Université Paris Descartes, Paris (France)

Cette présentation a eu lieu dans le cadre de la Rencontre du Crips, organisée avec Vih.org : «La primo-infection VIH: 
Actualités 2009 et impact sur la prévention»

Publié dans : Santé & Médecine
0 commentaire
1 j’aime
Statistiques
Remarques
  • Soyez le premier à commenter

Aucun téléchargement
Vues
Nombre de vues
4 552
Sur SlideShare
0
Issues des intégrations
0
Intégrations
779
Actions
Partages
0
Téléchargements
0
Commentaires
0
J’aime
1
Intégrations 0
Aucune incorporation

Aucune remarque pour cette diapositive
  • TTmt loin d’être une recommandation du groupe d’experts Symptomes et Cvt rès élevés Balance de rissque
  • Le terme réservoirs désigne autant les lymphocytes et les monocytes macrophage infectées contenant les formes virales de latence que les tissus lymphoîdes notamment le tissu digestif, les compartiments génitaux le SNC et le thymus Le sang étant à l’origine de la dynamique de redistribution des cellules infectées Le terme réservoirs est employé pour les cellules infectés autant que pour les tissu infrctés La question de l’éradication des réservoirs est bien difficile pour plusieurs raisons 1 au niveau moléculaire de rôle des formes circulaires, mécanismes en jeu dans le maintien de la latence 2 au niveau cellulaire les cellules réservoirs que sont le nombreuses classe de cellules lymphocytaires infectées L’étude des réservoirs nécessite d’êre effectuée à plusieurs niveaux : Nombreuses questions sur les mécanismes de maintien de la latence et l’intervention de facteurs cellulaires Question sur les lymphocytes infectés Questions sur la répartition des cellules réservoirs dans les différents tissu infectés leur niveau d’infection et leur niveau d’activation : role différent aussi du fait de la diffusion des médicaments qui peut être différente créant de véritables sanctuaires tels que le SNC; difficultés d’accès chez l’homme etl’exploration du sang reste la plus simpl
  • Nla comparaison des cohortes nous a permis d’identifier un niveau d’infection significativement plus bas ches les ALT et les sujets dits controllers
  • Article ou nous avons abordé il y a longtemps la question de l’impact des TT précoces sur les réservoirs
  • Nous poursuivons ce travil
  • 28/01/10 Dr CHERET ANTOINE
  • Le traitement en primo-infection à VIH - Christine Rouzioux - Rencontre du Crips/Vih.org

    1. 1. Pr Christine ROUZIOUX Virologie - CHU Necker EA 3620 Université Paris Descartes CRIPS : 16 octobre 2009 Traitement en Primo-infection à VIH : Intérêt individuel et/ou collectif ?
    2. 2. Intérêt individuel du traitement en primo-infection <ul><li>AVANTAGES </li></ul><ul><li>- Réduire les symptômes </li></ul><ul><li>- Limiter la destruction massive des cellules CD4 . </li></ul><ul><li>- Restaurer le taux de CD4 </li></ul><ul><li>INCONVENIENTS </li></ul><ul><li> - Quelle durée des traitements? </li></ul><ul><li> - Problèmes de toxicité des traitements à court moyen et long terme, très précocement dans l’infection </li></ul>
    3. 3. La question des Réservoirs VIH participe au débat et apporte de nouveaux arguments en faveur des traitements précoces
    4. 4. A v vv v Lymphocytes T CD4+ Monocytes/Macrophages Cellules dendritiques Forme intégrée A B Formes circulaires 1LTR 2LTR
    5. 5. HIV DNA Log copies/10 6 PBMC PRIMO SEROCO PRIMO LNTP HIV controllers inclusion inclusion treated 5 years Cohortes ANRS : Quantification de l’ADN VIH dans les différents groupes de patients Essai ETOILE : Sida
    6. 6. Progression-free survival according to the baseline HIV DNA level : ANRS Primo Cohort A: Baseline CD4+ count < 628/mm 3 B: Baseline CD4+ count > 628/mm 3 Proportion > 350 CD4 (%) Proportion > 350 CD4 (%) HIV DNA < 3.2 (n = 48) HIV DNA > 3.2 (n = 29) HIV DNA < 3.2 (n = 34) HIV DNA > 3.2 (n = 44) Stratification for the median baseline CD4 cell count of 628/mm 3, Kaplan-Meier estimates were made for patients with low CD4 cell counts (A) and high CD4 cell count (B). 155 patients, without any treatment 36 months after primary infection Goujard et al, CID 2006
    7. 7. The PRIMO Cohort : Impact of treatment on proviral DNA HIV-DNA HIV-RNA Ngo-Giang-Huong et al. AIDS 2001
    8. 8. Modélisation des Réservoirs VIH sous traitement en primo-Infection et en phase chronique 135 Pts Chroniques 22 Pts Primo-Inf. Hoqueloux et al CROI 2009 Cinétique de l’ADN VIH - à18 mois -0.68 versus - 0.43 - de 18 mois à 4 ans -0.22 versus -0.08 - suit un plateau dans les deux groupes CHR ORLEANS
    9. 9. Quantification du réservoir VIH dans des Biopsies rectales / Sang Avettand –Fènoël, Aids 2008 Charge ADN VIH-1 dans le rectum (Log copies/million de cellules rectales exprimant CD4) HIV controllers, PI traités LNTP Stade Chronique, traité Stade Chronique, non traité Stade Primo Inf. non traités Charge ADN VIH-1 dans les PBMC
    10. 10. Cohorte PRIMO : Évolution de l’ADN-VIH chez des traités dès la primo-infection > 24 mois (N=101) et répondeurs virologiques (ARN-VIH < 50 copies) Log cp/M PBMC < 1,25 log (18 copies) < 1,84 log (70 copies) ADN-VIH J0 ADN-VIH M12 ADN-VIH M24 0% 5% 11% 0% 19% 28%
    11. 11. ETUDE de l’INHIBITION de la REPLICATION VIRALE <ul><li>Etude des capacités suppressives CD8+ </li></ul><ul><ul><li>A Saez-Irion, G Pancino, I Pasteur </li></ul></ul><ul><li>Patients traités en Primo-infection, en arret de TT et présentant un contrôle virologique < 50 copies/ml, sur plus de un an Etude de Physiopathologie VISCONTI (Groupe Réservoirs et Cohorte Primo </li></ul>
    12. 12. Essai OPTIPRIM Essai randomisé, multicentrique, de phase III, évaluant chez des patients en primo-infection l’impact sur les réservoirs d’une combinaison comprenant : - soit raltégravir, maraviroc, darunavir/r associé au truvada (emtricitabine/ténofovir), - soit darunavir/r associé au truvada. - 2 ans de traitement, puis arrêt si VL<50 cp/ml
    13. 13. Essai OPTIPRIM : ANRS <ul><li>Comité de pilotage : </li></ul><ul><li>Investigateurs : Antoine Chéret , </li></ul><ul><li>Bruno Hoen, Caroline Lascoux et Isabelle Ravaux </li></ul><ul><li>Virologie : Christine Rouzioux </li></ul><ul><li>Méthodologie : Laurence Meyer </li></ul><ul><li>Immunologie : Brigitte Autran, Daniel Olive, Gianfranco Pancino, Alain Venet </li></ul>28/01/10 28/01/10
    14. 14. Essai OPTIPRIM <ul><li>Objectif principal  </li></ul><ul><li>Evaluer l’impact de 24 mois d’un traitement antirétroviral optimisé versus d’une trithérapie classique sur les réservoirs, mesuré par l’ADN-VIH dans les PBMC, chez des patients en primo-infection à VIH1 aiguë ou récente . </li></ul>28/01/10 28/01/10
    15. 15. Essai OPTIPRIM : Critères secondaires <ul><li>Critères virologiques et immunologiques 6 mois après l’arrêt d’un traitement de 24 mois: </li></ul><ul><li>- Comparer les moyennes d’ARN-VIH entre les deux bras </li></ul><ul><li>  - Comparer les taux de CD4 et CD8 les % de CD4 et CD8 entre les 2 bras à différents temps du traitement </li></ul><ul><li>- Comparer les niveaux d’ARN-VIH plasmatiques et le % de patients avec ARN-VIH < 50 copies/ml à différents temps du traitement </li></ul><ul><li>- Comparer le % de patients avec ARN-VIH < 5 cop/ml à M 24 </li></ul>28/01/10
    16. 16. Essai OPTIPRIM : OBJECTIFS <ul><li>1 - Traiter pour Limiter l’infection de cellules mémoires et empêcher la constitution de réservoirs à très longue durée de vie </li></ul><ul><li>2 - Réduire le réservoir: limiter la réplication résiduelle liée aux cellules réservoirs = réduire l’ADN viral  Statut proche des HIV Controllers. </li></ul><ul><li>3 - Réduire le réservoir devrait limiter l’activation immunitaire chronique délétère (virémie persistante, tissu digestif) </li></ul><ul><li>4 - Préserver voir restaurer immunité innée et réponses TCD4 et TCD8 spécifiques </li></ul>28/01/10
    17. 17. Tri cellulaire multi-paramétrique (FACS ARIA) Laboratoire d’Immunologie Cellulaire - Plateforme de Cytométrie – Pitié Salpétrière – Virologie Necker 3+4+ 3+4+ Non activées Na ïves TCM Activation 25/69/HLA-DR CD4 CD45RA CCR7 CD27 10 ans 8-30 jours 3-6 mois M. Hellerstein et al. 2003 activées 50mL sang ~ 50 millions PBMC ~ 1 million ~ 0.02 million ~ 1 million ~ 0.8 million ~ 0.6 million ½ vie mesurée des sous populations 86.9 11.5 31.7 19.5 76.1 1.98 96.2 97.7 38.7 39.1 95.9 1.57 Effectrices 74.5 SSC FSC TMT TEM
    18. 18. log copies / million cellules « LNTP ELITES » « LNTP VIREMIC » Répartition de l’ADN VIH dans les sous-populations de lymphocytes T CD4 non activés Cohorte ALT Essai Otptiprim : le TT précoce pourrait modifier et réduire la constitution du réservoir de cellules mémoires infectées p=0.014 NAIVES TCM TMT TEM EFF 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 p=0.0023 p=.0.011 NAIVES TCM TMT TEM EFF NAIVES TCM TMT TEM EFF 1.5 2.5 3.5 2.0 3.0
    19. 19. Le traitement en primo-infection, Intérêt collectif : Réduction du risque de transmission sexuelle
    20. 20. Dynamique de réplication autonome dans le compartiment génital masculin (Tachet et al, AIDS 1999) Liquide séminal ARN-VIH 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5 plasma sanguin ARN-VIH [test de Spearman : r 2 = 0.56   p < 0.0001] 1 2 3 4 5 6 7 G3 G2 G1
    21. 21. Facteurs associés à la présence de virus dans le sperme et les sécrétions génitales féminines <ul><li>Stade Clinique : </li></ul><ul><ul><li>proportionalité entre le VIH dans le sang et dans le sperme </li></ul></ul><ul><ul><li>Primo-infection : taux élevé de virus </li></ul></ul><ul><ul><li>Stade chronique : persistence de la contagiosité </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>taux moyen, relative stabilité </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>augmentation au cours du temps </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Stade Sida : taux très élevé </li></ul></ul><ul><li>Infections locales (IST) </li></ul><ul><li>Inflammations locales </li></ul><ul><li>Absence de traitements par ARV </li></ul><ul><li>Multiples partenaires </li></ul><ul><li>Certaines IST sont asymptomatiques: </li></ul><ul><ul><li>Réplication virale locale </li></ul></ul><ul><ul><li>Fréquentes chez les femmes </li></ul></ul><ul><li>Durée des Traitements </li></ul>
    22. 22. Compartiments génitaux, VIH et HAART <ul><li>Efficacité et puissance thérapeutique variables selon les HAART : passage variable des médicaments dans les compartiments : peu de résultats d’impact des nouvelles HAART. </li></ul><ul><li>80 à 95% des sujets avec traitements efficaces prolongés ont une CV indétectable dans le sperme </li></ul><ul><li>En cas de prises irrégulières des traitements : excrétion intermittente de virus (Bujan et al 2003, Tubiana et al ) </li></ul><ul><li>En cas d’arr êt de traitements : rebond virologique systématique dans tout l’organisme, le sang et les compartiments génitaux. </li></ul>
    23. 23. Analyse des «Clusters» de contaminations 2003-2007 (Cohorte  Primo ANRS = 689 virus) - 209/689 ( 30% ) virus impliqués dans 69 « clusters de contamination » - comprenant de 2 à 8 virus - 62/69 clusters inclus des PI < 2 ans Nombre de patients par cluster Nombre de clusters Chaix et al 2009
    24. 24. Cohorte Primo : Analyse des   «clusters » en  fonction de l’origine géographique <ul><li>Vraie notion de « clusters  géographiques », </li></ul><ul><li>non limité à la région parisienne </li></ul><ul><li>80% des clusters incluent des patients de la même région </li></ul>
    25. 25. 0.01 PIJDW6901/30 PIEWO6901/22 PIGGM6901/23 05-BIC-CECLA PIKKA7514/18 PICRN3501/16 PIGGM7512/07 06-PIT-DRD 06-PIT-HSC PIETU7517/18 PIDJQ9204/09 06-TEN-CHE MAR-TOUMOH PINAX6901/27 PIFFT9205/06 PINTK6301/15 PIKXN6301/14 06-LIL-LAR PIGWD7507/36 PINIO6902/15 PIDHX6901/19 PIDMV6902/14 PIFGK6901/25 06-MAR-RAMLUC PIKFW7506/09 PIAXF9204/10-215E- Avril 06 PIKTV6802/05-215E- Juin 06 PIAIW7514/16-215E- Juin 06 05-ROU-56 BOR-FAU TH 06-BRE-DIG PIAMG9302/10 PILOA5601/02 PIFDZ9401/27 PIOLF1302/25 PIFAF9402/17 05-TEN-FAU PIALQ9205/05 PIOVK6802/06 PIMPP6801/16 06-TOU-LAJ PINXK1302/27 PIMJN6601/09 06-TOU-BER-Nic 06-TOU-RAT-Fra 06-TOU-ALB-Tho 06-TOU-DAR-Chr 06-TOU-GAL-Eri PIEXT4401/27 PIFXC4401/26 06-LIL-DEL 05-ROU-52 06-ROU-65 06-TEN-ESC-190A-Juillet 06 PILRT7518/02-190A-Mai 06 06-LIL-DEW 06-LIL-MOR PIILN4401/33 PIKVE4401/34 05-TOU-BER 05-TOU-SEN PIOLN7516/39 06-TEN-LOZ 06-MAR-LACFLO 05-BIC-SCHLA 05-PITDARREM PIDZR2201/04 PINYE2201/05 05-GRE-DIMANT 05-SET-SIR 06-TEN-ZAK PIICG9402/15 05-BIC-PHESA -215D-Mai 05 PIAJV7516/46- Sept 06 BOR-MON TH 05-TOU-DEM BOR-ESP JE BOR-MAR CY BOR-MAR AL - 65 clusters de virus B - 3 clusters de CRF02_AG - 1 cluster URF BC (6 patients) - Au moins 3 « clusters » de virus résistants 2 clusters CRF02 AG 1 cluster URF BC B 97 98 100 100 100 100 100 99 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 97 100 97 100 100 100 100 100 100 100 100 ?
    26. 26.   A l'occasion du 1er décembre 2007, le professeur Bernard Hirschel, responsable de l'Unité VIH-sida des hôpitaux universitaires de Genève, s'est exprimé dans une interview au journal « Le Temps » pour y défendre la thèse que «   La trithérapie est aussi un outil de prévention » . Cela a eu au moins un heureux impact : ouvrir le débat
    27. 27.   En conclusion , L’intérêt individuel du traitement en primo-infection n’est pas démontré, sauf pour les patients présentant d’emblée des marqueurs de progression. L’étude VISCONTI et l’essai OPTIPRIM seront sans doute à même d’apporter un certain nombre de réponses, la primo-infection étant une période assez favorable pour réduire les réservoirs, tout en préservant le système immunitaire. L’intérêt individuel du TT précoce pour protéger ses partenaires, rejoint l’intérêt collectif, car il y a maintenant beaucoup d’arguments pour considérer positivement l’impact d’un traitement précoce systématique qui pourrait réduire les risques de transmissions par les patients en primo-infection.

    ×