Ozonioterapia Nova antiga ferramenta - Maria Emilia Gadelha Serra
Aines 3
1.
2. Antiinflamatórios Não
Hormonais (AINHs): Utilização
Clínica e seus Desafios na
Prática Médica
Serviço de Reumatologia
Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
“Francisco Morato de Oliveira”
3. Antiinflamatórios Não Hormonais
Tradicionais
Conceito
Representam um grupo heterogêneo de
fármacos, de benefícios sintomáticos;
embora a maioria sejam ácidos fracos, nem
sempre são quimicamente relacionados.
Altamente lipofílicos, compartilham
mecanismos de ação, efeitos terapêuticos
e, também, os riscos indesejáveis da
aspirina
5. Antiinflamatórios Não Hormonais
Classificação Química (II)
Ácidos
Enólicos
Pirazolonas Oxicams
Meloxicam
Piroxicam
Fenilbutazona
Não
Acídicos
Nabumetona
Nimesulida
Coxibs
Celecoxib
Rofecoxib
Valdecoxib
Etoricoxib
Parecoxib
Lumiracoxib
6. Antiinflamatórios Não Hormonais
Os membros atuais da família Coxib, não
podem ser considerados como AINHs
pois quimicamente não são ácidos, nem
substâncias lipofílicas*
Wolheim FA. Rheumatology 39:935-8, 2000
* Exceção: Lumiracoxib
8. Expressão Fisiológica da COX-2
Rim
Cérebro
Osso
Câncer do colo
Ap. Reprodutivo
Feminino
Trato
Gastrintestinal
Mácula densa
Porção cortical ascendente
da alça de Henle
Células endoteliais
Neurônios excitatórios
cortical
Osteoblastos
Epitélio da mucosa
Útero
Ovário
Epitélio intestinal
Úlcera gástrica
Regulação do volume
intravascular
Resposta a febre (?)
Conexão dos neurônios
Desenvolvimento do SNC
Memória e aprendizado
Diferenciação osteoclástica
Regulação da remodelação
do osso
Adesão à matriz
extracelular
Resistência à apoptose
Ovulação
Implantação do embrião
Secreção de fluidos da
mucosa
Cicatrização das úlceras
TECIDO EXPRESSÃO DA COX-2 POSSÍVEL FUNÇÃO
Golden, BD & Abramson, SB - Rheum Dis Clin North Am, 25:359-78, 1999.
11. Dor e Inflamação
A COX-2 é amplamente expressada em
modelos animais de dor e inflamação
A COX-2 é expressada na sinóvia de
pacientes com Artrite Reumatóide:
Células mononucleares
Células endoteliais
Fibroblastos
Crofford et al, J. Clin. Inv. 93:1095-1101, 1994
12. Prostaglandinas e SNC
COX-2 é constitutivamente expressa
nos neurônios e esta elevada nas
células gliais durante a inflamação ou
na isquemia cerebral
AINHs mostraram ser protetores para
o risco de Doença de Alzheimer em
diversos estudos epidemiológicos
Veld et al. . NEJM, 345:1515-21, 2001
13. O que Há de Novo com os
AINHs?
Os clínicos estão satisfeitos com a armaria de
AINHs que possuem atualmente?
Serão os novos AINHs mais ou tão eficazes
quanto os tradicionais não seletivos?
Há maior segurança com os novos derivados
que suportem a fármaco-economia em todos
enfermos reumáticos? Quais os critérios que
merecem ser observados?
Estão os reumatologistas confortáveis com as
evidências (em investigações clínicas) até então
observadas?
14. O que Há de Novo com os
AINHs?
É verdade que há maior risco renal e/ou
cardiovascular em enfermos idosos quanto
mais seletivo seja o fármaco inibidor de
COX-2?
Qual a melhor relação de inibição de COX-2/
COX-1 quanto ao risco/benefício?
Devemos utilizar os novos antiinflamatórios
apenas para aqueles com maiores riscos de
injúrias gastrintestinais?
15.
16. Efeitos Adversos Tipicamente
Associados aos AINHs
Gastrintestinal
Dispepsia/dor
Úlceras
Sangramentos,
perfuração
Hepático
Alterações
enzimáticas
Plaquetas
Diminuição de
agregação
Aumento do
sangramento
Renal
Diminuição da
filtração
glomerular
18. AINHs
Inibidores Seletivos de COX-2:
A Meta é a Segurança
Eficácia: similar a dos AINHs tradicionais
Segurança/tolerância: superior a dos AINHs
tradicionais
Maior segurança gastrintestinal
demonstrada em estudos clínicos
especial significado na prática clínica
(grupos de alto-risco)
Sem ações plaquetárias relevantes
Efeitos renais semelhantes aos dos demais
AINHs
Edema
Hipertensão arterial
19. Os efeitos renais dos AINHs seletivos e não seletivos estão
relacionados com seus mecanismos e suas doses, ao refletir
a inibição da COX-2
Seja cuidadoso em pacientes com retenção hídrica,
hipertensão arterial ou insuficiência cardíaca
Todos estão associados com baixa e variável incidência de
hipertensão e de edema
A maioria dos eventos renais são de pouco significado
clínico
A interrupção do tratamento por hipertensão e/ou edema
é pequena
A maioria dos casos pode ser resolvida com a
continuação do tratamento
Diminuição da taxa de filtração glomerular é rara e,
freqüentemente, reversível com a suspensão do tratamento
Segurança Renal dos AINHs
20. COX-1 e COX-2 no Rim Humano
Nantel et al. FEBS Letters. 1999;457:475-477.
Schnermann et al. J Clin Invest. 1999;104:1007-1009.
Alça de Henle
Arteríola eferente: COX-1, COX-2
Mácula densa:
COX-2
Túbulo distal
Arteríola aferente
COX-1, COX-2
Parte
ascendente:
COX-2
Túbulo contorcido
proximal
Glomérulo:
COX-1, COX-2
Podócitos:
COX-2
Células granulares
secretoras de renina
21. Prostaglandinas nos Rins
Brater 1999; Carmichael 1985; Clive 1984; Garella 1984;
Kaojarern 1983; Patrono 1987; Stokes 1977
PGE2
↓ Reabsorção de Na+
(ramo ascendente da
alça de Henle)
PGI2
Estimula a liberação de renina
↑ Secreção de aldosterona
↑ Secreção de K+
(nefro distal)
22. Hipertensão com AINHs
considerados Não Seletivos
Johnson, A. Ann Int Med 1994; 121:289-300
Estes resultados sugerem que os AINHs elevam em média a p.a. em 5,0 mm Hg
Meta-análise de ensaios randomizados, controlados por placebo
-60 -30 0 30 60
Fármacos n Ensaios
Piroxicam 27 4
Indometacina 395 33
Ibuprofeno 63 5
Ácido tiaprofênico 11 1
Diclofenaco 4 1
Naproxeno 39 2
Flurbiprofeno 40 4
Sulindac 85 7
Aspirina 105 8
Diferença média (mm Hg) vs. placebo
•
•
•
•
•
•
•
•
23. As Três Aspirinas
Aspirina I
Antitrombótica
Cardiologista
80mg/dia
Indetectável
Cox-1
plaquetária
Aspirina II
Analgésica,
antipirética
Farmacêutico
325-650mg cada 4h
< 2.5mg/dl [ mM ]
Cox-1, Cox-2
Aspirina III
Antiinflamatória
Reumatologista
1,3g cada 4-6h
> 20mg/dl [mM ]
Cox-1, 2;
transcrição de
sinal
Weissman, G. 2001
27. NF-κBVírus
Moléculas
oxidantes
Citocinas pró-inflamatórias
Estímulo imunológico
Estresse mecânico, UV,
Temp.
Citocinas pró-
inflamatórias (IL-8, MCP-1,
entre outras)
Moléculas de
adesão
(VCAM, ICAM)
Fatores Pró-
trombóticos
(Fator tecidual,
PAI)
Enzimas pró-inflamatórias
(COX-2, iNOS)
NF-κB na Inflamação
Proteínas de
degradação da
matriz celular
(Metaloproteases)
Milan, A. 2002
28. Animais Knockout
Receberam manipulação genética mediante a qual
se suprime a expressão de um gene. A transmissão
genética desta mutação se confirma no rato
através de PCR e Southern Blotting. A ausência da
mensagem de transcrição se demonstra por
técnicas de Northern Blotting
Rato COX-1 knockout
Interrupção de exon 11
(Longebach R et al: Cell, 83:483-92, 1995)
Rato COX-2 knockout
Inserção que interrompe a seqüência genética
do exon 8
(Morham SG et al: Cell, 473-82, 1995)
Milan, A. 2002 – Modif.
29. Rato Knockout COX-1
São resistentes a ulceração por AINHs
Resposta inflamatória: 30%
Fertilidade conservada
COX-1
COX-2
Milan, A. 2002
30. Rato Knockout COX-2
Anomalias
renais
Fertilidade alterada
Alteração da
estrutura óssea
Fibrose
cardíaca
Incidência de
câncer de colo
diminuída
Bloqueio da formação do duto arterioso ↓ fatores angiogênicos
Não tem febre
Resposta
inflamatória
normal
Peritonite
espontânea
COX-1
COX-2
Milan, A. 2002
31. Inibição da COX-1 com 80% de Inibição da
COX-2 em Ensaio de Sangue Total
Warner et al. PNAS 1999; 96:7563-7568
%deinibiçãodaCOX-1
Dfp
L-745,337
Rofecoxib
Ns-398
Etodolac
Meloxicam
Nimesulide
Celecoxib
Tomoxiprol
Diclofenaco
Sulindac
Piroxicam
Meclofenamato
Diflunisal
ÁcidoNiflúmico
SalicilatodeSódio
Fenoprofen
Zomepirac
Indometacina
Tolmetin
Naproxen
Ibuprofen
Ampirona
Ketoprofen
Aspirina
Flurbiprofeno
Suprofen
Ketorolac
0
20
40
60
80
100
32. Inibidores Seletivos de COX-2 e
a Agregação Plaquetária
1
de Meijer et al. Clin Pharm & Ther 1999; 66:425-430
2
US Product information
3
Schwartz et al. Annals Rheum Dis, EULAR 1999, 206
Meloxicam
15 mg /d
Celecoxib
200 mg 2x/d
Agregação
plaquetária
Tempo de
sangramento
Rofecoxib
25 mg/d
não
não
não
não
não
não
33. Inibidores COX-2 e Agregação
Plaquetária em Humanos
1
Stichtenoth et al. J Invest Med; 1997; 45:44-49
2
de Meijer et al. Clin Pharm & Ther 1999; 66:425-430
3
Tyutyulkova et al. Meth Find Experim Clin Pharmacol 1984; 6: 21-25
4
Schwartz et al. Annals Rheum Dis, EULAR 1999, 206
5
Mc Adam et al, PNAS 1999; 96: 272-277
Basal
0
20
40
60
80
100
*p<0.001 vs basal
ns = não significante vs basal
%deinibição
ns
Rofecoxib4
12.5 25mg
Meloxicam
7.51
15 mg2
Celecoxib5
100 400mg
Diclo3
75
Indometacina1
75
34. Laine et al. Gastroenterology 1999;117:776-783
Úlceras Endoscópicas e Complicações
Ulcerosas Relevantes, Não se
Correlacionam
*p<0.001 vs. Rofecoxib
0
5
10
15
20
25
30
6.9 %
30.2 %*
4.6%
Ibuprofeno
800 mg TID
n=183
Rofecoxib
25 mg 50 mg
n=195 n=186
% com
complicações ulcerosas
0 % 1.1 %0.5 %
Ibuprofeno
800 mg TID
n=183
Rofecoxib
25 mg 50 mg
n=195 n=186
Ulcerações endoscópicas
gastroduodenais >
5mm
35. Simon et al. JAMA 1999;282:1921-1928
Lesões Endoscópicas e Eventos
Adversos Gastrintestinais Não se
Correlacionam
*p<0.001 vs placebo and celecoxib
0
5
10
15
20
25
30
35
4 %
26 %*
Placebo
6 %
4%
Eventos adversos GI
25 %
31 %
28 %
19%
Naproxen
500 mg BID
Celecoxib
200 400
Placebo Naproxen
500 mg BID
Celecoxib
200 400
%pacientes
ulcerações endoscópicas
36. Eventos Adversos GIs do
Meloxicam em OA nos EUA
Yocum et al. Arthr Rheum 1999; 42 (suppl), S147
17,2
20,1
17,3
28,1
0
5
10
15
20
25
30
Placebo Meloxicam
7.5 mg
Meloxicam
15 mg
Diclofenaco
50 mg BID
%dePacientes
* p< 0.005 versus
placebo
*
37. Incidência de PUBs
para Distintos AINHS
Informações de MSD / EUA – Dez./1999
Distel,M in Br.J. Rheumatology,1996,1,3561-68
Porcentagem de
PUBs
Meloxicam
7,5 mg 0,1
15 mg 0,2
Rofecoxib 0,06-0,12
Piroxicam 1,2*
Diclofenaco 100 SR 0,6*
Naproxeno 2,1*
Placebo 0,19
(*p< 0,05 vs.meloxicam)
38. Perfil de Segurança do Meloxicam e
do Diclofenaco no Estudo MELISSA
GI = Desordem gastrintestinal, Corpo = Corpo como um todo, Resp = Trato respiratório,
Psi = Desordens psiquiátricas, C-V = Cardiovascular, Meta = Metabólico,
M-S = músculo-esquelético, TU = Trato urinário, Fig= Fígado
Hawkey et al. BJR 1998; 37: 937-945
* = p<0.001
%depacientestratados
Todos GI SNC Corpo Resp Pele Psi M-S C-V Meta TU Fig
Diclofenaco
Meloxicam
0
10
20
30 *
*
39. Rofecoxib e Naproxen (estudo VIGOR)
Perfil Geral de Segurança
www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cdero1.htm, 8.2.2001
Bombardier et al. NEJM 2000; 343; 1520-1528
POB
IMIM
EA GI
EA CV
Total de EATotal de EA
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Rofecoxib 50 mg
(n=4047)
Naproxen 1000 mg
(n=4029)
Númerodepacientes
16 20
48
378
101
37
4
97
315
46
40. AINHs/Efeitos Adversos
Inibidores Seletivos de COX-2
(COXIBs)
Maior incidência de complicações
cardiovasculares?
Em pacientes com fatores de risco?
Associados com maior risco de doença
coronariana, infarto do miocárdio ou
insuficiência cardíaca congestiva?
Tromboses vasculares mais freqüentes?
Devem ser utilizados com doses baixas de
aspirina?
Maior tolerância pelos pacientes asmáticos
com hipersensibilidade a aspirina
Retardo na consolidação de fraturas?
41. Papel Fisiológico das Cicloxigenases
(COXs) na Hemostasia
Prostaciclina
PGI2
Célula Endotelial
COX 2
Inibe a agregação
plaquetária
COX 1
Tromboxane
TxA2
Plaqueta
Promove a ativação
plaquetária
TromboseHemostasia
COX 1
42. Inibidores Seletivos de COX-2:
Inibem PGI2 Vascular
Não Têm Ação Sobre TXA2 Plaquetária
Células endoteliais
FormaçãoFormação
de trombosde trombos
Células de músculo liso
AA
COX-2
PGI2
AA
COX-2
PGI2
AA TxA2
Plaquetas
Ativadas
COX-1
Vasoconstrição
43. Resultados Clínicos com Inibidores
Seletivos de COX-2 – Rofecoxib
Estudo Advantage - 102
Estudo randomizado, duplo-cego, ativo e controlado
Rofecoxib 25 mg/dia x naproxen 1000 mg/dia
Cerca de 5500 pacientes com OA – 12 semanas
Era permitida baixa dose de AAS (81 – 325 mg/dia),
correspondendo a 12,1% do grupo rofecoxib e 12,8%
do grupo naproxen
www.fda.gou/ohrms/dockets/ac/cdero1.htm, 8.2.2001
Pacientes com OA
Eventos GI (altos)
Eventos CV sérios (IM)
Rofecoxib
6
6
Naproxen
12
1
(3 c/AAS e 3 s/AAS) (s/AAS)
44. Guidelines de Utilização dos
Inibidores Seletivos de COX-2
1. A comparação indireta dos efeitos do
meloxicam, rofecoxib, celecoxib e
etodolac, em relação a outros AINHs,
baseada na evidência dos ERC*, não
demonstra diferenças entre eles, quer
na eficácia, quer nos efeitos adversos
(Instituto Nacional de Excelência Médica (NICE) Reino Unido, Julho 2001)
*ERC – Ensaios Randomizados Controlados
45. Guidelines de Utilização dos
Inibidores Seletivos de COX-2
2. Há evidências que sugerem que estes
4 inibidores mais seletivos de COX-2
(meloxicam, rofecoxib, celecoxib e
etodolac) têm maior incidência de efeitos
indesejáveis gastrintestinais quando
comparados com placebo. No entanto, a
magnitude destas ações é menor do que as
que ocorrem com os AINHs tradicionais
( NICE - Reino Unido, Julho 2001)
46. Guidelines de Utilização dos
Inibidores Seletivos de COX-2
3. Devem ser utilizados de preferência, em
relação aos tradicionais, em certos
pacientes que necessitam tratamentos
prolongados em doses máximas, ou
naqueles com idades superiores a 65 anos,
desde que monitorizados adequadamente
para riscos de complicações
cardiovasculares e renais
( NICE - Reino Unido, Julho 2001)
Nestes casos a fármaco-economia dos custos/benefícios deve ser mandatória