Christine Katlama, M.D.
Hôpital de la Pitié Salpêtrière
Paris, France
Cette activité est soutenue par
une subvention éduca...
What more do we want ?
French Hospital Database FHDH
Evolution of CD4 and Vl over time
2011
96% < 500 cp
84 % < 50 cp
59% ...
Goals in HIV therapy
Control plasma HIV replication
–  to increase survival
–  to stop disease progression
–  to stop HIV ...
Les « standards VIH »
•  Le VIH est une maladie avec une longue phase
asymptomatique, avec des conséquences limitées
si no...
Appay et al, J Pathol 08
Infection HIV-1 et replication
cible principale: CCR5 + CD4 activés +
cellules T
Translocation
Ba...
Towards HIV cure
Courtoisie de Professeur Christine Katlama
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Réplication
RésiduelleActivation
Immune
Réservoir VIH
Latence
Mécanismes de la persistance du VIH
Courtoisie de Professeur...
Decrease reservoir
Drug free remission : Functional cure
Drug burden decrease: Reduce ARV
Eradicate reservoir
Sterilizing ...
Which markers to quantify reservoirs?
HIV DNA
Integrated DNA
•  Measure integrated HIV in
productive and resting cells
•  ...
•  Moment de l’initiation ART :
élément clé dans la constitution du réservoir
•  ART précoce : atout majeur
Virémie plasma...
Evolution de l'ARN et de l'ADN du VIH
chez les patients après initiation du trt ARV
Ngo-Giang-Huong et al. AIDS. 15(6):665...
Hocqueloux L, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jan 20
ADN VIH faible et CD4 élevés 500/mm3 selon
moment initiation ARV ...
Hocqueloux L, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jan 20
ADN VIH faible et CD4 élevés 500/mm3 selon
moment initiation ARV ...
Probabilité d'atteindre un ADN VIH bas et une
immunité normale : ART en primo vs Chronique
PHI	
  
	
  	
  	
  PHI	
  
CHI...
Infection VIH chronique
Reservoir bas et immunité normale selon CD4 à l’initiation ARV
Hocqueloux L, et al. J Antimicrob C...
Primo infection et dynamique du réservoir
•  68 patients :initiant les ARV 2 à 3 j après le dg contamination
•  Avant tout...
• A S24 des ARV (TDF/FTC/EFV ou TDF/FTC/EFV + RAL + MVC) :
–  ADN VIH indétectable : 93 % (43/47) dans le sang total
–  AD...
Contrôler plus tôt la réplication du VIH est la
meilleure façon de préserver l'avenir
•  Nadir de CD4 est un prédicteur du...
Is HIV cure achievable ?
Courtoisie de Professeur Christine Katlama
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Elite controllers
Never treated
Special phenotype:
HLA /Strong CD4 and CD8
response/High level cytokine
towards HIV/Preser...
Guérison fonctionnelle chez un nouveau-né
Le bébé du Mississipi
Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB
•  Enfant né à 35 semaines...
Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB
•  L’enfant est perdu de vue à l’âge de 18 mois
•  Arrêt des ARV à partir de M18
•  De nou...
Mesure Echantillon
Age au
moment
du test
Quantité
(pour 1 x
106 cellules)
Nb cellules
testées par puits
(nombre de tests
p...
A. Saez-Cirion et al.,Plos Pathogen 2013b
Patients visconti
Post ART controllers
•  14 patients treated at PHI
ART Duratio...
Les Post treatment Controllers ont des
CD8 peu activés
Courtoisie de Professeur Christine Katlama
Hôpital Pitié-Salpêtrièr...
SALTO ANRS 116
Interruption du traitement chez les patients
traités tôt avec CD4 > 350 et CV < 50 000 cp/ml95 patients
Age...
Assoumou L, CROI 2013, Abs. 575
•  Essai ANRS SALTO : interruption des ARV chez 95 patients traités avec CD4 >
350 /mm » e...
Leçons de SALTO
•  Les premiers patients traités tôt peuvent rester
sans traitement pendant des périodes
prolongées > 12 m...
ULTRASTOP
•  Peut-on arrêter le traitement ARV aux
patients? ayant :
– ADN indétectable < 100 cp
– CD4 > 500/ mm3
– CD4/CD...
Réplication
RésiduelleActivation
Immune
Réservoir VIH
Latence
Mécanismes de la persistance du VIH
Courtoisie de Professeur...
Immune activation
1 persists
2 is associated to residual viremia
3 is associated to comorbidities
Photo	
  JDD	
  
HIV
A d...
Gene	
  therapy	
  
Maraviroc	
  
An4-­‐inflammatory	
  drugs	
  
-­‐	
  Sta4ns	
  	
  Gold	
  salts	
  	
  
-­‐	
  OH-­‐Ch...
Mechanisms of HIV latency
Courtoisie de Professeur Christine Katlama
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Impact d’une cure de vorinostat
sur l’induction du réservoir viral (1)
Elliott J, CROI 2013, Abs. 50LB
•  Vorinostat : inh...
•  18/20 patients (90 %) ont une " significative de l’ARNcell à au moins
un point d’étude sous vorinostat
Mesures de l’ARN...
•  Tissu rectal
–  Pas d’" de l’ARNcell pendant la cure de vorinostat
–  Pas de modification de la quantité de l’ADN VIH t...
Courtoisie de Professeur Christine Katlama
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Evaluation in vitro d’un nouvel HDAC :
romidepsine
Objectif : évaluation de la capacité de romidepsine à induire les virus...
ERAMUNE-01 (Europe)
SCREENING
ARM A ARM B
3 ARV
+
Intensification
(raltegravir +
maraviroc) +
IL-7
Primary Evaluation
Decr...
EraMune-01
Median change from baseline in CD4 count cells/mm3
Courtoisie de Professeur Christine Katlama
Hôpital Pitié-Sal...
EraMune-01
Median change from baseline in HIV DNA in the PBMCs
Courtoisie de Professeur Christine Katlama
Hôpital Pitié-Sa...
ERAMUNE 01 : intensification antirétrovirale
et immunomodulation (IL-7) (3)
Impact immunologique de la cure d’IL-7
–  Augm...
•  A number of different strategies are able to put
down viral replication to < 20 cp/ml
•  Are certain drugs better at ma...
Ultrasensitive Assessment of Residual HIV Viraemia in
HAART-Treated Patients With Persistently Undetectable
Plasma HIV-RNA...
Overall analysis Paired Analysis on baseline
NVP
n=53
EFV
n=55
p NVP
n=41
EFV
n=41
p
Durée TVD/NNRTI 39.7 34.3 0.06 41.0 3...
Reservoir HIV reservoir
ADN VIH un nouvel outil dans la
gestion de la thérapeutique?
Courtoisie de Professeur Christine Ka...
Concepts in Induction Maintenance ART
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  ...
MONARK :
Lopinavir /r mono Rx in naive patients
Delfraissy, AIDS 2008
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 16 32 48
Ayant
arrêté
< 50...
MONARK: HIV DNA is predictive of response
LPV mono n= 83 2 NRTI+LPV n=53
BL CD4 234 288
HIV RNA 4.4 (4.2; 4.7) 4.3 (4.1; 4...
TRILEGE Study ANRS 076
Pialoux et al. N Engl J Med. 1998 339(18):1269-76.
Randomization
n=279
8 (9%)
2 (3%)
29 (31%)
17 (2...
MONOI Primary Endpoint W48
DRV/r	
  
DRV/r	
  +	
  NRTIs	
  
Qui sont les patients avec
CV< 50 cp/ml sous DRV/r ?
Courtois...
225 patients
HIV RNA < 50 cp
ART duration: 7.8 vs
8.7 years
CD4
Baseline : 582/ mm
Nadir 220/mm3
HIV RNA <1 cp (40%)
HIV D...
MONARK: HIV DNA is predictive of response
LPV mono n= 83 2 NRTI+LPV n=53
BL CD4 234 288
HIV RNA
Decrease DNA
log copies/10...
Traitement J0
Médiane (IQR)
Delta J0-S48
Médiane (IQR)
p entre les
groupes
Interleukine 6
(pg/ml)
DRVr monothérapie 0,8
(0...
Potential long term ART strategies
based on HIV reservoir .
HIV
Reservoir:
Residual Disease
Standard triple ART
Mono Rx
2N...
Goals of Anti RetroViral Therapy
No viral
replication
Normal CD4/
CD8
Minimal Immune
Activation/
inflammation
Minimal HIV
...
HIV Cure :statut 2013
Latence
- vorinostat: réactivation
possible
avec mais intensité faible
Pas d’impact sur ADN
-  Rhomi...
Proac4ve : Decrease reservoir
towards HIV cure stategies
Not yet proven strategies
Pragma4c : Use the reservoir to
individ...
UPMC Clinical HIV unit :
R Tubiana R.Calin
MA Valantin F.Caby L Schneider
Virology V . Calvez
AG marcellin
Immunology : B....
HIV RNA < 50 cp/ml
PCR blood cell DNA
Median ADN
100 – 1000 cp/106 PBMC
Low ADN
< 100 cp/106 PBMC
Réduction total
ADN PBMC...
Peut on individualiser la thérapeutique ARV
selon le réservoir ADN VIH ?
Virémie faible
Réservoir bas
•  Mono IP
•  Bithér...
Prochain SlideShare
Chargement dans…5
×

Antiretroviral strategies and the Eradication of HIV with Drs Christine Katlama and Réjean Thomas

767 vues

Publié le

During this presentation, Professor Katlama talks about the two recent cases of HIV eradication in Europe and the US and discusses why they might have happened. She also talks about the HIV DNA reservoir and the possible individualized ARTs based on the amount of DNA in the reservoir.

Publié dans : Santé & Médecine
0 commentaire
1 j’aime
Statistiques
Remarques
  • Soyez le premier à commenter

Aucun téléchargement
Vues
Nombre de vues
767
Sur SlideShare
0
Issues des intégrations
0
Intégrations
113
Actions
Partages
0
Téléchargements
4
Commentaires
0
J’aime
1
Intégrations 0
Aucune incorporation

Aucune remarque pour cette diapositive

Antiretroviral strategies and the Eradication of HIV with Drs Christine Katlama and Réjean Thomas

  1. 1. Christine Katlama, M.D. Hôpital de la Pitié Salpêtrière Paris, France Cette activité est soutenue par une subvention éducative de: Stratégies antirétrovirales et l'éradication du VIH
  2. 2. What more do we want ? French Hospital Database FHDH Evolution of CD4 and Vl over time 2011 96% < 500 cp 84 % < 50 cp 59% > 500 CD4 •  Long life therapy Toxicity Cost Access •  Immune activation / inflammation •  Aging Comorbidities Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  3. 3. Goals in HIV therapy Control plasma HIV replication –  to increase survival –  to stop disease progression –  to stop HIV transmission Decrease drug burden –  to reduce ARV drugs –  to decrease toxicity and cost Stop ART « Functionnal Cure Eradicate virus « Sterilizing Cure » Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  4. 4. Les « standards VIH » •  Le VIH est une maladie avec une longue phase asymptomatique, avec des conséquences limitées si non traitée. •  Retarder le traitement n'est pas très dangereux •  La trithérapie est la seule norme ARV. •  Le traitement est peut être plus toxique que sans ARV. •  Le coût est un problème limitant pour les ARV Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  5. 5. Appay et al, J Pathol 08 Infection HIV-1 et replication cible principale: CCR5 + CD4 activés + cellules T Translocation Bactérienne y compris les ligands TLR- Reactivation virale en particulier CMV Massive CD4+ T-cell depletion in particular mucosal CD4+ T-cells Massive déplétion des cellules T CD4 En particulier muqueuses Activation immunitaire systémique Acquise et innée Production de protéines du VIH gp120, nef Réponse immunitaire Anti-VIH ellulaire et humorale Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  6. 6. Towards HIV cure Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  7. 7. Réplication RésiduelleActivation Immune Réservoir VIH Latence Mécanismes de la persistance du VIH Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  8. 8. Decrease reservoir Drug free remission : Functional cure Drug burden decrease: Reduce ARV Eradicate reservoir Sterilizing cure Decrease plasma HIV RNA to lowest replication Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  9. 9. Which markers to quantify reservoirs? HIV DNA Integrated DNA •  Measure integrated HIV in productive and resting cells •  Marker of latency; no standardized procedure Total DNA •  Measure integrated and non integrated DNA 2LTR linear DNA in blood and cells Intracellular US-RNA and MS- ARN •  Marker of ongoing replication in producing cells RNA HIV •  Ultrasensitive assay < 1 copie/ml •  Marker of viral production by infected cells •  Indirect markers of producing cells Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  10. 10. •  Moment de l’initiation ART : élément clé dans la constitution du réservoir •  ART précoce : atout majeur Virémie plasmatique HIV reservoir = infection VIH résiduelle Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  11. 11. Evolution de l'ARN et de l'ADN du VIH chez les patients après initiation du trt ARV Ngo-Giang-Huong et al. AIDS. 15(6):665-673, April 13, 2001. Primo Naif Chroniques Prétraités Chroniques Primo Naif Chroniques Prétraités Chroniques Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  12. 12. Hocqueloux L, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jan 20 ADN VIH faible et CD4 élevés 500/mm3 selon moment initiation ARV : Primo versus Chroniques ADN  VIH  bas   CD4  >  500/mm3   PHI   CHI   PHI   CHI   Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  13. 13. Hocqueloux L, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jan 20 ADN VIH faible et CD4 élevés 500/mm3 selon moment initiation ARV : Primo versus Chroniques ADN  VIH  bas   Immunité  normale     CD>  500  and  CD4/CD8       PHI   CHI   PHI   CHI   Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  14. 14. Probabilité d'atteindre un ADN VIH bas et une immunité normale : ART en primo vs Chronique PHI        PHI   CHI   Hocqueloux L, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jan 20 Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  15. 15. Infection VIH chronique Reservoir bas et immunité normale selon CD4 à l’initiation ARV Hocqueloux L, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jan 20 Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  16. 16. Primo infection et dynamique du réservoir •  68 patients :initiant les ARV 2 à 3 j après le dg contamination •  Avant tout traitement : ADN VIH total plus faible si stade Fiebig I ADN VIH intégré non détecté chez 22/24 (92 %) Fiebig I Ananworanich J, CROI 2013, Abs. 47 Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  17. 17. • A S24 des ARV (TDF/FTC/EFV ou TDF/FTC/EFV + RAL + MVC) : –  ADN VIH indétectable : 93 % (43/47) dans le sang total –  ADN VIH indétectable : 75 % (9/12) dans le colon sigmoïde Ananworanich J, CROI 2013, Abs. 47 Le Traitement précoce de la primo-infection réduit massivement la taille du réservoir (2) Conclusions - Initiation des ARV très précoce ! taille réduite ++ du réservoir - Réservoir restreint aux cellules CD4 centrales mémoires Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  18. 18. Contrôler plus tôt la réplication du VIH est la meilleure façon de préserver l'avenir •  Nadir de CD4 est un prédicteur du décès; morbidité (C Vasc), de cancer, d’échec du traitement •  Avoir plus de 500 CD4 = le meilleur moyen de préserver l'avenir clinique •  ARV en Primo Infection : –  normalise l’activation immunitaire –  Limiter le set point viral –  Limitation de la taille du réservoir Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  19. 19. Is HIV cure achievable ? Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  20. 20. Elite controllers Never treated Special phenotype: HLA /Strong CD4 and CD8 response/High level cytokine towards HIV/Preserved central memory cells/Low immune activation Berlin patient : CCR5 defective stem cell graft Mississipi baby Visconti patients – Treated at early stage of infection Chronic long term patients? Salto Is HIV cure achievable ? Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  21. 21. Guérison fonctionnelle chez un nouveau-né Le bébé du Mississipi Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB •  Enfant né à 35 semaines de gestation par voie naturelle •  Test rapide VIH mère et CV réalisé au cours du travail positif (CV = 2 423 cp/ml) •  Pas d’ARV pendant la grossesse, ni travail •  Enfant : ARN et ADN VIH positifs (infection confirmée à J2, J7, J12 et J20) •  Début des ARV : ZDV/3TC/ NVP à la 31e heure jusqu’à 7 jours puis ZDV/3TC/LPV/r de 7 jours à 18 mois Suivi de la charge virale 36 Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  22. 22. Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB •  L’enfant est perdu de vue à l’âge de 18 mois •  Arrêt des ARV à partir de M18 •  De nouveau pris en charge à 24 mois Régime ARV 1 : ZDV/3TC/NVP (31 heures - 7 jours) Régime ARV 2 : ZDV/3TC/LPV/r (7 jours - 18 mois) Arrêt des ARV 37 Le bébé du Mississipi Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  23. 23. Mesure Echantillon Age au moment du test Quantité (pour 1 x 106 cellules) Nb cellules testées par puits (nombre de tests positifs) ADN VIH total PBMC 24 mois < 2,7 (0) 122 000 (0/2) 26 mois 4,2# (0) 113 000 (1/6) Cellules CD4 latentes 24 mois < 3,5 (0) 96 500 (0/3) 26 mois < 2,5 (0) 134 000 (0/6) Enrichies avec des cellules CD4 activées 24 mois < 2,2 (0) 154 000 (0/6) 26 mois < 2,6 (0) 130 000 (0/6) Cellules monocytaires 24 mois 37,6* (0) 14 300 (1/3) 26 mois < 11,5 (0) 29 000 (0/6) Virémie résiduelle Plasma 24 mois 1- c/ml ND 26 mois < 2 c/ml ND Virus infectieux Cellules CD4 latentes 24 mois < 1 pour 22 x 106 IUPM (aucune détection) ND •  Pas de virus infectieux détecté dans le réservoir ! le « Bébé du Mississipi »? •  Recul encore limité : 8 mois après arrêt des ARV Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB # Seuil de détection = 2,9 c/106 cellules ; * Seuil de détection = 23,3 c/106 cellules 38 Le bébé du Mississipi Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  24. 24. A. Saez-Cirion et al.,Plos Pathogen 2013b Patients visconti Post ART controllers •  14 patients treated at PHI ART Duration (med ): 35mths Duration Off ART : 5 years •  CD4 count - preART 489 (371-955) - at ART stop: 931 (354-1639) - last value : 837 (388-1598) •  HIV RNA - preART : 5.0 log (3 - 7.3) - last value : 1.7 log (1.7 -2.4) •  After > 6 years OFF ART –  Median RNA= <20 copies/mL –  Median DNA = 83 copies/M PBMC Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  25. 25. Les Post treatment Controllers ont des CD8 peu activés Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  26. 26. SALTO ANRS 116 Interruption du traitement chez les patients traités tôt avec CD4 > 350 et CV < 50 000 cp/ml95 patients Age 40 years (IQR: 36–45) Pre-cART values –  CD4 : 454 /mL (392–576) –  VL : 4.3 log10 cp/ml (3.9 – 4.5) –  CD4 nadir : 382 /mL (340–492) Duration of cART : 5.3 years (4.0– 6.0)- Baseline values –  CD4 count : 813 cells/mL (695– 988), –  DNA : 206 copies/106 PBMCs –  (IQR : 53–556) 12 months post TI 7/95 patients still had a VL<400 cp/ml –  KP: 7.5%, CI: 3.7-14.6) 4 kept a VL<400 copies/mL up to 36 months; –  All had CD4 cell >500/mm3 HIV DNA was the only significant predictor of maintaining VL < 400 cp/ml med value : < 10 vs 233 cp / 106PBMCs p < 0.001 Piketty et al, J Med Virol, 2010;82:1020-3 Assoumou et al, CROI 2013 Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  27. 27. Assoumou L, CROI 2013, Abs. 575 •  Essai ANRS SALTO : interruption des ARV chez 95 patients traités avec CD4 > 350 /mm » et CV< 50 000 cp/ •  A M12, 7/95 patients avaient une CV VIH < 400 c/ml SALTO Un taux d'ADN-VIH bas est associé à une meilleure probabilité de maintenir la CV VIH < 400 c/ml après interruption des ARV Pa4ents  avec  CV  >  400  c/ml  à  12  mois Oui  (n  =  88) Non  (n  =  7) p Age  à  l'arrêt  des  ARV,  ans,  médiane  (IQR) 40  (36-­‐46) 33  (25-­‐42) 0,051 Antécédents  d'événements  sida  (%) 18  % 0  % NS CV  avant  le  début  des  ARV,  log10  c/ml,  médiane  (IQR) 4,3  (3,9-­‐4,5) 4,2  (3,6-­‐4,4) NS Temps  depuis  le  premier  traitement  ARV,  ans,  médiane  (IQR)   5,2  (3,8-­‐5,9) 5,4  (4,0-­‐6,1) NS Durée  connue  de  l'infecTon  VIH  à  l'arrêt  des  ARV,  ans,  médiane  (IQR) 5,8  (4,5-­‐7,8) 6,3  (2,2-­‐7,3) NS Durée  connue  de  l'infecTon  VIH  au  1er  traitement  ARV,  mois,  médiane  (IQR) 1,8  (0,0-­‐26,8) 12,6  (0,2-­‐47,2) NS Nadir  CD4,  /mm3,  médiane  (IQR) 381  (340-­‐470) 536  (338-­‐692) 0,073 CD4  /mm3  avant  le  début  des  ARV,,  médiane  (IQR) 454  (390-­‐564) 664  (454-­‐756) 0,022   CD4  >  500  /mm3,  (%) 71  % 38  % 0,115 CD4/mm3  à  l'arrêt  des  ARV,  médiane  (IQR)   812  (682-­‐974) 867  (778-­‐1264) NS       CD4  >  500  /mm3,  (%) 92  % 100  % NS ADN  VIH  à  l'arrêt  des  ARV,  copies/106  PBMC,  médiane  (IQR) 233  (91-­‐602) <  10  (<10-­‐13) <  0,001 En analyse multivariée, le seul facteur associé avec le maintien d'une CV < 400 c/ml était la valeur de l'ADN VIH à l'interruption de traitement : OR = 0,23 ; (IC 95 % : 0,09-0,61) par log2 c/106 PBMC Facteurs associés au contrôle de la réplication virale 12 mois après arrêt des ARV
  28. 28. Leçons de SALTO •  Les premiers patients traités tôt peuvent rester sans traitement pendant des périodes prolongées > 12 mois •  Facteurs prédictifs de succès : nadir CD4, l'ADN Q1 Si le traitement peut être stoppé... Les doses de médicaments peuvent elles être réduites? Q2 Si l'ADN à baseline est faible: peut-on individualiser le traitement pour contrôler la virémie et l'ADN du réservoir? Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  29. 29. ULTRASTOP •  Peut-on arrêter le traitement ARV aux patients? ayant : – ADN indétectable < 100 cp – CD4 > 500/ mm3 – CD4/CD8 > 0.9 – Jamais de sida – CV < 50 cp/mL depuis 2 ans Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  30. 30. Réplication RésiduelleActivation Immune Réservoir VIH Latence Mécanismes de la persistance du VIH Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  31. 31. Immune activation 1 persists 2 is associated to residual viremia 3 is associated to comorbidities Photo  JDD   HIV A disease of immune activation and inflammation Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  32. 32. Gene  therapy   Maraviroc   An4-­‐inflammatory  drugs   -­‐  Sta4ns    Gold  salts     -­‐  OH-­‐Chlorochin   Potential strategies to reduce HIV reservoirs Residual   ReplicaTon   Immune   AcTvaTon   HIV  Reservoirs     Latency   Massive  CD4  T-­‐cell  deple4on   Bacterial  transloca4on   ARV  Interven4on   -­‐   Intensifica4on   -­‐   Nevirapine   Systemic  Inflamma4on   Viral  Co-­‐ Infec4ons   Pre-­‐Probio4cs   An4viral  drugs   An4-­‐co-­‐s4mulatory  molecules   -­‐   an4  PD1  /  an4  PDL1   -­‐   an4-­‐CTLA4   -­‐   an4-­‐CD137     CD4   DC   Quiescent  T  cells  ac4va4on   -­‐  IL7   Pre/post-­‐transcrip4onal   factors  disrup4on   -­‐   HDACi   -­‐   HMBA    methila4on  inhibitors     Immune  Interven4on   -­‐   An4-­‐HIV  vaccine   -­‐   IL7     Cellular  Immunity   CD8   CD4  
  33. 33. Mechanisms of HIV latency Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  34. 34. Impact d’une cure de vorinostat sur l’induction du réservoir viral (1) Elliott J, CROI 2013, Abs. 50LB •  Vorinostat : inhibiteur des histones désacétylases (HDAC) ! activation de la transcription du VIH à partir des cellules latentes •  Etude observationnelle à un seul bras non randomisé chez 20 patients recevant du vorinostat pendant 14 jours (400 mg qd) Schéma de l’étude ARV > 3 ans ARN VIH < 50 c/ml CD4 > 500 /mm3 J0 1 3 7 14 21 28 84 * * * Biopsie rectale n = 20 ARV Vorinostat 400 mg/j qd • Evaluation du niveau d’activation de la transcription du VIH par la mesure de l’ARN VIH associé aux cellules (ARNcell) Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  35. 35. •  18/20 patients (90 %) ont une " significative de l’ARNcell à au moins un point d’étude sous vorinostat Mesures de l’ARNcell dans le sang pendant la cure de vorinostat et après l’arrêt Impact d’une cure de vorinostat sur l’induction du réservoir viral (2) p < 0,01 p < 0,001 > 1 des 4 répliquats est < seuil de détection * ** 1 000 100 10 0 2 8 24 7 14 24 28 84 JoursHeures ** ** ** ** ** *** Vorinostat 400 mg/j qd Elliott J, CROI 2013, Abs. 50LB Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  36. 36. •  Tissu rectal –  Pas d’" de l’ARNcell pendant la cure de vorinostat –  Pas de modification de la quantité de l’ADN VIH total •  Charges virales plasmatiques : 3/20 patients ont un point de CV détectable, pendant (n = 2), ou après (n = 1) la cure de vorinostat –  41 c/ml (J1) –  170 c/ml (J7) –  40 c/ml (J28) •  Conclusions –  La cure de vorinostat a été bien tolérée –  L’induction de la transcription de l’ARN VIH est modérée –  Stabilité de la taille du réservoir viral ! Insuffisance de cette stratégie pour réactiver efficacement les cellules infectées latentes ! Stratégies complémentaires nécessaires Elliott J, CROI 2013, Abs. 50LB Impact d’une cure de vorinostat sur l’induction du réservoir viral (3) Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  37. 37. Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  38. 38. Evaluation in vitro d’un nouvel HDAC : romidepsine Objectif : évaluation de la capacité de romidepsine à induire les virus latents ex vivo à des concentrations utilisables in vivo Wei G, CROI 2013, Abs. 376 Activation du VIH (fold change) CI50 RMD 500 x > CI50 VOR (2,8 nM vs 1,3 µM) Effet durable post-induction 10 6 12 24 48 0 2 4 6 8 0 2 4 6 10 8 6 12 24 48 Romidepsine (RMD) 40 nM, pendant 4h Vorinostat (VOR) 1 µM, pendant 24h Heures post- induction 0 2 4 6 8 6 RMD 3,5 nM 12 24 48 6 12 24 48 6 12 24 48 6 12 24 48 RMD 15 nM RMD 40 nM VOR 1 µM Activation du VIH d’un facteur 6,1 à 48h après traitement par RMD 40 nM (= 15 % des doses utilisées in vivo) Conclusion : niveau d’activation du réservoir plus élevé en présence de RMD qu’avec VOR et à des concentrations utilisables en clinique ! résultats en faveur d’une évaluation clinique de cette molécule Activation du VIH (fold change) Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  39. 39. ERAMUNE-01 (Europe) SCREENING ARM A ARM B 3 ARV + Intensification (raltegravir + maraviroc) + IL-7 Primary Evaluation Decrease -0.5 log DNA W -4 D0 Randomization W8 W56 3 ARV + Intensification (raltegravir + maraviroc) EraMune 01 Study Design Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  40. 40. EraMune-01 Median change from baseline in CD4 count cells/mm3 Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  41. 41. EraMune-01 Median change from baseline in HIV DNA in the PBMCs Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  42. 42. ERAMUNE 01 : intensification antirétrovirale et immunomodulation (IL-7) (3) Impact immunologique de la cure d’IL-7 –  Augmentation importante des CD4 (> + 1 000/mm3) mais non maintenues à S56 (+ 312 mm3) –  Augmentation principalement des cellules T centrales mémoires –  Diminution des cellules CD4 naïves –  Augmentation importante des CD8 sans augmentation de l’activation immune Conclusion –  Echec de cette stratégie à faire diminuer le réservoir viral dans les PBMC –  Hypothèse : l’augmentation de la sous-population cellulaire T centrales mémoires, constituant majeur du réservoir viral, a pu contrecarrer l’effet attendu de la cure d’IL-7 –  Analyses complémentaires en cours Katlama C, CROI 2013, Abs. 170aLB Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  43. 43. •  A number of different strategies are able to put down viral replication to < 20 cp/ml •  Are certain drugs better at maximally lowering viral replication ? •  Link with immune activation ? •  Link with reservoir ? Role of ARV drugs   Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  44. 44. Ultrasensitive Assessment of Residual HIV Viraemia in HAART-Treated Patients With Persistently Undetectable Plasma HIV-RNA: A Cross-Sectional Evaluation •  154 patients •  ART duration: 3.4 y (sd 2.08) •  Duration of RNA suppression < 50 cp/ml : 28.6 m (sd17.5) •  First line ART : 63 % •  Third drug - NVP 31% EFV : 32 % - LPV : 32% •  CD4 cells - Pre ART : 259 (sd 154) - current : 569 (sd 265) Rate of HIV RNA us <1 cp/ml NVP: 60 % EFV : 42% LPV : 28% Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  45. 45. Overall analysis Paired Analysis on baseline NVP n=53 EFV n=55 p NVP n=41 EFV n=41 p Durée TVD/NNRTI 39.7 34.3 0.06 41.0 39.8 0.731 Full suppression duration TVD/NNRTI 34.5 29.5 0.505 34.5 35.3 0.933 % CV < 1 cp/ml 81 62 0.027 83 59 0.053 CD4 704 506 0.002 676 589 0.271 CD8 720 650 0.437 724 639 0.217 CD4/CD8 0.92 0.78 0.034 0.85 0.89 0.717 B2M 2.3 2.3 0.536 2.3 2.4 0.309 CRPus 1.1 1.9 0.086 1.1 2.0 0.160 IL6 1.2 1.4 0.459 1.2 1.4 0.892 Adiponectin 6.7 5.6 0.041 6.7 5.4 0.145 CD14s 1503 1663 0.053 1521 1702 0.043 Higher efficacy of nevirapine than efavirenz to achieve plasma viral load below 1 copy/ml. Haim-Boukobza et al., AIDS. 25(3):341-344, January 28, 2011 Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  46. 46. Reservoir HIV reservoir ADN VIH un nouvel outil dans la gestion de la thérapeutique? Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  47. 47. Concepts in Induction Maintenance ART                                                                  Time Viralload Induction Maintenance strategy Nb drugs required Depending on - HIV - RNA - CD4 - HIV DNA Which antiviral potency do we need - to maintain viral suppression - CD4 above 500 /mm3 - without enlarging reservoir ? 2–5 log drop Which markers can we use ? Viral DNA ? IMMUno markers ? Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  48. 48. MONARK : Lopinavir /r mono Rx in naive patients Delfraissy, AIDS 2008 0% 20% 40% 60% 80% 100% 0 16 32 48 Ayant arrêté < 50 c/mL 0 16 32 48 LPV/r + AZT/3TCLPV/r 0% 20% 40% 80% 0 16 32 48 > 400 c/mL 0 16 32 48 Semaines LPV/r + AZT/3TCLPV/r 50 - 400 Semaines Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  49. 49. MONARK: HIV DNA is predictive of response LPV mono n= 83 2 NRTI+LPV n=53 BL CD4 234 288 HIV RNA 4.4 (4.2; 4.7) 4.3 (4.1; 4.7) Decrease DNA log copies/106 PBMC •  Total patients •  Responders •  Non responders Similar changes - 0.77 log - 0.69 log - 0.80 log in DNA - 0.69 log - 0.69 log -  0.69 log between groups Predictors of response Non-responders Responders Baseline DNA predictive 3.16 (2.9; 3.4) log 2.86 (2.6; 3.1) log of virologic response p=0.05. Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  50. 50. TRILEGE Study ANRS 076 Pialoux et al. N Engl J Med. 1998 339(18):1269-76. Randomization n=279 8 (9%) 2 (3%) 29 (31%) 17 (27%) 21 (22%) 12(18%) Virologic Failure W24 All patients Pts with BL VL< 50 cp 82 (92%) 69 (84%) 71 (79 %) 69 (86%) 74 (80%) 69 (91) Virological Success W24 W72 AZT 300 x2 3TC 150 x2 IDV 800 x3 # 3 months induction # HIV RNA <500 AZT/3TC/IDV n = 93 AZT/3TC n=93 AZT/IDV n=94 378 HIV+ naive patients Med CD4 : 363 /mm3 Med HIV RNA : 38 000 cp/ml VF= HIV RNA >500 Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  51. 51. MONOI Primary Endpoint W48 DRV/r   DRV/r  +  NRTIs   Qui sont les patients avec CV< 50 cp/ml sous DRV/r ? Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  52. 52. 225 patients HIV RNA < 50 cp ART duration: 7.8 vs 8.7 years CD4 Baseline : 582/ mm Nadir 220/mm3 HIV RNA <1 cp (40%) HIV DNA 2.45 log 106 PBMC MONOI ANRS 136 DRV mono versus 2NRTI/DRV in suppressed patients W48 W96 OR (IC 95 %) p OR (IC 95 %) p VL < 1 c/ml at BL 0,24 (0,05 - 0,86) 0,042 - VL > 50 c/ml at BL 7,84 (1,22 - 52,2) 0,025 - Poor Compliance (< 100 %) - 3,84 (1,29 -12,49) 0,02 Prior duration ART (Increase by 5 years) - 2,93 (1,43 - 6,66) 0,00 6 ADN HIV-1 DNA at D0 (log10 cells C/106) * - 2,66 (1,11 - 7,48) 0,04 HIV DNA is predictive of maintaining HIV RNA <50 cp/ml on mono DRV at W96 Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  53. 53. MONARK: HIV DNA is predictive of response LPV mono n= 83 2 NRTI+LPV n=53 BL CD4 234 288 HIV RNA Decrease DNA log copies/106 PBMC •  Total patients •  Responders •  Non responders Similar changes - 0.77 log - 0.69 log - 0.80 log in DNA - 0.69 log - 0.69 log -  0.69 log between groups Predictors of response Non-responders Responders Baseline DNA predictive 3.16 (2.9; 3.4) log 2.86 (2.6; 3.1) log of virologic response p=0.05. Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  54. 54. Traitement J0 Médiane (IQR) Delta J0-S48 Médiane (IQR) p entre les groupes Interleukine 6 (pg/ml) DRVr monothérapie 0,8 (0,5-1,4) 0 (-0,3-0,4) ns DRV/r trithérapie 0,8 (0,6-1,8) 0,1 (-0,4-0,4) CRPus (µg/ml) DRVr monothérapie 1,3 (0,6-3,1) 0,1 (-0,6-0,8) ns DRV/r trithérapie 1,8 (0,7-4) 0,1 (-1,4-1,3) sCD14 (ng/ml) DRVr monothérapie 1358 (1123-1932) -103 (-345-165) p=0,04 DRV/r trithérapie 1397 (1155-1743) +16 (-147-276) sCD14 en fonction des INRTs Delta J0-S48 Médiane (IQR) p entre les goupes Ténofovir N=34 pts -7 (-221-150) 0,04 Abacavir N=26 pts 92 (-159-438) Zidovudine N=20 pts 1.2 (-147-203) 6e  conférence  francophone  VIH/SIDA  -­‐  AFRAVIH  2012   25-­‐28  Mars  2012,  Genève,  Suisse   Evolution des marqueurs de l’inflammation entre J0 et S48 Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  55. 55. Potential long term ART strategies based on HIV reservoir . HIV Reservoir: Residual Disease Standard triple ART Mono Rx 2NRTI, Intermittent Rx No ART ? •  Can we reduce drug burden ? •  Can we stop ART in patients with undetectable HIV DNA ? •  Can we decrease HIV DNA ? Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  56. 56. Goals of Anti RetroViral Therapy No viral replication Normal CD4/ CD8 Minimal Immune Activation/ inflammation Minimal HIV Reservoirs Prevent disease progression Prevent HIV Transmission Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  57. 57. HIV Cure :statut 2013 Latence - vorinostat: réactivation possible avec mais intensité faible Pas d’impact sur ADN -  Rhomidepsin : essai ex vivo Purge + intensification •  Eramune : pas d effet sur ADN total Rémission obtenue - cas isolés ; études observationnelles Traitement (très) précoce - sujets traités en primoinf. - sujets traités précocement avec faible réplication réservoir bas ; CD4 élevés Etudes d’intervention nécessaire Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  58. 58. Proac4ve : Decrease reservoir towards HIV cure stategies Not yet proven strategies Pragma4c : Use the reservoir to individualize therapy for initiation and maintenance HIV reservoir Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  59. 59. UPMC Clinical HIV unit : R Tubiana R.Calin MA Valantin F.Caby L Schneider Virology V . Calvez AG marcellin Immunology : B. Autran G . Carcelain Methodology D. Costagliola ANRS INSERM UPMC ORVACS From    Edward  Hopper         Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  60. 60. HIV RNA < 50 cp/ml PCR blood cell DNA Median ADN 100 – 1000 cp/106 PBMC Low ADN < 100 cp/106 PBMC Réduction total ADN PBMC Maintien CV<50 cp Maintien CV < 400 cp SANS ARV Primary End point High DNA > 1000 cp/106 PBMC Future Strategies Drug sparing strategies •  CD4 >500/mm3 •  CD4/CD8 > 1 •  Absence Activation CD4 Pk renforcement Increase drug penetration Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  61. 61. Peut on individualiser la thérapeutique ARV selon le réservoir ADN VIH ? Virémie faible Réservoir bas •  Mono IP •  Bithérapie NRTI •  Allégement ARV •  Autres bithérapies Virémie modérée Réservoir moyen •  TRI puis bithérapies •  BI INSTI+ autres Virémie élevée Réservoir élevé •  Trithérapie Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France

×