2. Virus de RNA de cadena + Estructura y Mecanismo de replicación incompleto 50 nmdiámetro Proteínas del CORE y envoltura(E1 y E2) granulares Cadena – “MARCADORA DE REPLICACION VIRAL EN CURSO Virologia
3. Flavivirus Codifica un solo péptido largo 5´NT síntesis de proteínas virales NS5a mutaciones dan sensibilidad al TX ORGANIZACIÓN GENOMICA
4. Funciones de la cadena + molde para síntesis de cadena – molde para traducción de prot. Virales RNA para ser ensamblado en nuevos viriones ORGANIZACIÓN GENOMICA
5. Replicación Receptores celulares LDL CD81 4 cadenas (2 intracel y 2 extracel) Expresión en cel´s humanas excepto eritros y plaquetas Unión con E2 El RNA del VHC se detecta a los 3 días de la infección y persiste con la ALT Aparición de Ag. virales en Hepatocitos Recambio del virus rápido con producción alta de virus (1010-1013 Diversidad viral en Px´s con infección crónica Persistencia después de infección aguda
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7. 5´UT SEIR Traducción e inducción de tasa baja de síntesis de prot. virales Persistencia viral Mecanismos secretorios del huésped Infección de Hepatocitos adyacentes Ingreso a circulación sanguínea VHC Infección de nuevo huésped
8. GENOTIPOS Y CUASIESPECIES Tasa intrínseca elevada de mutaciones (E1 y E2) Aceleración C/Interferón Carece exonucleasa 3´ y 5´ Mala eliminación de nucleótidos mal apareados Tipos: 6 (#´s arábigos), 1 +prevalente Subtipos: 50(letras minúsculas)
9. Genotipo: heterogeneidad genética del virus entre los pacientes Hepatotropicos Patogénicos Cuasiespecie: heterogeneidad genética de la población de VHC dentro de un Px Persistencia viral
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11. Quimeras, replicones y transcriptos Replicones: Amplifican RNA s/producción de virus maduros Quimeras: Aumentan comprensión de replicación del VHC y su expresión genética Transcriptos: Sirven para estudiar transcripción y patogenia del VHC
12. epidemiologia Prevalencia: 30-49 años Hombres Afroamericanos y Mexicanos Jóvenes x drogas IV 170 millones de personas infectadas VHC + Hepatitis Crónica Cirrosis o Ca Hepatocelular
23. Mecanismos virales Lesión directa Acumulación de virus y proteínas virales intracelular Lesión indirecta Respuesta inmune con una cepa pero no con otra
24. Mecanismos mediados por el sistema inmune Respuesta de Anticuerpos especifica TCD8, CD4 y NK Infección x VHC Detectables hasta 20 años en px´s c/hepatitis C resuelta No detectables en px´s c/infección persistente Determina evolución benigna Th1: IL-2 Interferón gamma Respuesta inmune antiviral Th2: IL4 y 10 Aumenta produccionde Ac Regula respuesta de Th1
25. TCD4 Elimina vire mía en infección aguda Predominancia en sangre periférica Detectable entre 18 y 20 años después de la infección La perdida se asocia con reactivación de VHC Los TCD4 y TCD8 : Principales responsables de la lesión hepatocelular Citolisis de cel´s infectadas Inhiben replicación viral x citocinas antivirales secretadas
26. viremia TCD´sintrahepaticos bajos Valores de ALT altos Anticuerpos neutralizantes: detectables 7-31 semanas después de la infección La Ineficacia de Ac´s se debe a las mutaciones virales
27. Manifestaciones clínicas VHC : responsable del 20% de Hepatitis Aguda la mayoría no presenta síntomas 25% desarrolla ictericia 10-20% fatiga, nauseas, vomito Aumento sérico de Amiotransferasas 1000U/L 2 sem. Después Aumento de bilirrubinas séricas 12mg/dl 85% no eliminan virus: Hepatitis crónica Niveles altos de ALT Fatiga, depresión, nauseas, anorexia, malestar abd., dificultad para la concentración Cirrosis hepática HT portal: ascitis, sangrado gastrointestinal, encefalopatía Disminución: albumina sérica aumento de bilirrubina sérica y tiempo de protrombina
29. Manifestaciones extrahepaticas GMN menbranoproliferativa Crioglobulinemia mixta Porfiria cutánea Vasculitis leucocitoclasica Ulceras corneanas de Mooren Artritis reumatoide Linfoma No Hodkin Diabetes Mellitus Anticuerpos no específicos: Ac antinucleares >1:40 Ac antimusculo liso >1:40 Ac microsomicos contra hígado y riñón
31. diagnostico Detección de Alanina Aminotransferasa Pruebas inmunológicas o serológicas Ensayos moleculares o virológicos
32. Alanina aminotransferasa útil para supervisar la efectividad del tratamiento el rango de referencia no descarta infección activa ALT de normalización con la terapia no es prueba de cura
33. Pruebas serológicas Indican exposición al virus sin determinar infección aguda, crónica o resuelta Detectan Ac´s contra diferentes Antígenos 1.- EIA: enzimoinmuno ensayo screening, mayor sensibilidad EIA1 1ª gen. emplea antígeno c100-3 EIA2 2ª gen utilizan antígenos c22-3 EIA3 3ª gen utiliza antígeno recombinante NS5 2.- ERIB: ensayo recombinante inmunoblot confirmatorios Mayor especificidad
34. Ensayos virológicos 1.- DETECCION DE RNA DE VHC PCR: muy sensible Detecta 100 copias virales/ml a la semana de exposición Detecta hepatitis aguda o crónica seronegativa de causa desconocida Detecta enfermedad hepática crónica con diferentes causas rDNA: Mide la carga viral(RNA de VHC en suero) Determina la eficacia del Tx antiviral Detecta 1000 copias virales/ml o 600UI/ml
35. Pruebas diagnosticas para hepatitis c 1.- ENSAYOS SEROLOGICOS A)Ensayos de screening EIA1 EIA2 EIA3 B)Ensayos confirmatorios (ERIB) 2.- ENSAYOS VIROLOGICOS A)Detección de RNA de VHC Cualitativo Cuantitativo B)Genotipo Análisis de secuencias PCR con cebadores Polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción Ensayos de hibridación de sonda lineal Serotipificacion Con anticuerpos específicos contra genotipo C)Análisis de cuasiespecies Clonación molecular de amplicones de RT-PCR Polimorfismo de conformación de cadena única Electroforesis en gel con gradiente de temperatura Ensayo de movilidad heteroduplex
36. Algoritmo de pruebas diagnosticas sugeridas en px´s con ac´s + contra VHC (EIA II o III) Grupo de alto riesgo Niveles altos de ALT Grupo de bajo riesgo RNA de VHC por PCR positivo negativo Niveles altos de ALT ALT normal Candidato al Tx si no Biopsia hepática Genotipo Carga viral Control clínico Lab. Seriados c/6-12 meses Considerar tx con protocolo de investigación EIA falso positivo
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38. ANATOMIA PATOLOGICA Infección crónica: Inflamación linfocitaria periportal Hepatitis activa con fibrosis Necrosis hepatocitaria Cirrosis Esteatosis Lesión de conductos biliares Índice de Actividad Histológica: Cuantifica grado de lesión hepática Inflamación 0-4 Fibrosis 0-4 Progresión a cirrosis
39. BIOPSIA HEPÁTICA Hepatitis C Crónica Niveles elevados de Amiotransferasas Para evaluar la actividad y la gravedad algunos expertos recomiendan biopsia sólo en las siguientes situaciones: Diagnóstico incierto. Otras co-infecciones Niveles de enzimas hepáticas normales y sin manifestaciones extra hepáticas. El paciente es inmunocomprometido. Graduación y estadificación
40. Evolución natural Esencial para brindar asesoramiento del pronostico y necesidad de intervención terapéutica Estrategias para evaluar la evolución 1.- estudios transversales: Evalúa px´s con enfermedad en estado terminal 2.- estudios retrospectivos/prospectivos: Evalúa px´s con hepatopatía establecida 3.- estudios prospectivos: Evalúa px´s al inicio de la enfermedad 4.- estudios de cohorte: Exposición parenteral definida
41. Factores asociados a progresión de la enfermedad Edad > 40años Sexo masculino Ingesta excesiva de alcohol > 50g/día Inmunosupresión Modo de transmisión Coinfección con VHB
42. prevención Medidas generales Esterilización del equipo Qx Practicas sexuales seguras Evaluar personas con alto riesgo de infección Inmunoprofilaxis pasiva Inmunoprofilaxis activa
44. CRITERIOS PARA TRATAMIENTO Perdida de RNA de VHC Normalización de ALT sérica Respuesta de fin de tratamiento Respuesta sostenida (6 meses después de suspender el Tx
46. INTERFERON - α Proteínas naturales Amplio espectro: Antiviral Antiproliferativo Inmunomodulador InterferonesPegilados Interferon + polietilenglicol Vida ½ Volumen de distribución Niveles plasmáticos uniformes Supresión viral Vía IV
47. ribavirina Actividad contra virus de ADN y ARN Vía Oral Mejora niveles séricos de ALT Desventajas: Hemolisis Teratogenica No se elimina x diálisis Contraindicaciones Infarto al miocardio Arritmias Embarazo
48. EFICACIA Estándar: Interferón α (3UM, 3 x semana) + Ribavirina (1000-1200 mg/día) Indicaciones: Inmunocompetentes Sexo femenino Ausencia de consumo de alcohol Mínima inflamación y fibrosis histológica
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50. MONITOREO DEL TRATAMIENTO Antes del Tx BH Hemograma TSH Prueba de embarazo Primeros meses : Hemograma (semanal) Primer mes: ALT Hemograma (1 x mes) TSH (c/3meses) A los 3 meses: RNA de VHC Anual x 2 años RNA de VHC
