Effets pléiotropes de l’insuline
Bruno Fève
Service d’Endocrinologie, Hôpital Saint-Antoine
CDR Saint-Antoine UMR S_938 IN...
Effets pléiotropes de l’insuline
• Notion de pléiotropie des effets de l’insuline
• La paroi vasculaire: cible privilégiée...
Effets pléiotropes de l’insuline
• Notion de pléiotropie des effets de l’insuline
• La paroi vasculaire: cible privilégiée...
Effets Métaboliques de l’insuline
Métabolisme glucidique
- Transport du glucose
- Glycogénolyse
- Inhibition de néoglucoge...
Pléiotropie des effets de l’insuline
Effets de l’insuline sur des cellules
où elle n’exerce pas d’activité métabolique
Cel...
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• Notion de pléiotropie des effets de l’insuline
• La paroi vasculaire: cible privilégiée...
La vasodilatation induite par l’insuline:
un phénomène NO-dépendant
Volontaires sains
Clamp euglycémique hyperinsulinémiqu...
Endothélium
Vasoconstriction
Vasodilatation
Récepteur
de l’insuline
SHC
GRB2
SOS
RAS
RAF
MEK
MAPK
ET-1
IRS
PI3K
PDK1
Akt
e...
Endothélium
Vasoconstriction
Vasodilatation
Récepteur
de l’insuline
SHC
GRB2
SOS
RAS
RAF
MEK
MAPK
ET-1
IRS
PI3K
PDK1
Akt
e...
Interférence de l’insuline
sur les fonctions plaquettaires
Activation puis
Agrégation
plaquettaire
Effecteurs: ADP, ATP,
T...
Effet anti-aggrégant plaquettaire de l’insuline:
un phénomène relayé par le NO
Trovati et al, Diabetes 1997
Plaquettes hum...
Effets de l’insuline sur la
cellule musculaire lisse vasculaire
Effet indirect de l’insuline via la cellule endothéliale
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Effets pléiotropes de l’insuline
• Notion de pléiotropie des effets de l’insuline
• La paroi vasculaire: cible privilégiée...
Effets anti-inflammatoires: balance entre les
effets du glucose et de l’insuline
Cellule endothéliale
Monocyte/macrophage
...
Chaudhuri et al, JCEM 2012
Effets de l’insuline sur la cellule endothéliale
aortique humaine (in vitro)
Aljada et al, JCEM 2001
Effet de l’insuline s...
Effets anti-inflammatoires de l’insuline sur les
monocytes humains circulants (in vivo)
Dandona et al, JCEM 2001
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Effets anti-inflammatoires et anti-oxydantes de
l’insuline sur les monocytes humains circulants (in vivo)
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Modèle « de choix »:
KO (inductible)
du récepteur de l’insuline
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(fond ApoE-/-)
NB: pas d’e...
Rask-Madsen et al, Cell Metab 2010
KO du récepteur de l’insuline dans les cellules endothéliales
Rask-Madsen et al, Cell Metab 2010
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Collagène (Masson)
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Macrophages
KO du récepteur de...
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• Notion de pléiotropie des effets de l’insuline
• La paroi vasculaire: cible privilégiée...
Les données du DCCT/EDIC
Bras conventionnel
Bras intensif
DCCT (6,5 ans)
EDIC
1ère écho
carotidienne
1994-96
(1 ou 2 ans
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Les données du DCCT/EDIC
NEJM, 2003
Mesure de l’épaisseur intima-média
Les données du DCCT/EDIC
Mais….pas de dissection entre les effets métaboliques et
non métaboliques de l’insulinothérapie i...
L’insuline dans les syndromes coronariens aigus
• Les discordances des résultats de DIGAMI-1 et -2
DIGAMI-1: réduction de ...
L’insuline dans les syndromes coronariens aigus
Insuline IV en aigu puis Insuline SC
Insuline IV en aigu puis traitement c...
L’étude ORIGIN
12537 patients: DT2 (récent), ou HAJ, ou ITG
Randomisation: (médiane de suivi 6,2 ans)
- Glargine (objectif...
Messages pour le week-end…
• Existence de cibles extra-métaboliques de
l’insuline
• Intérêt particulier pour les cibles va...
Les leçons des études de « moyen terme » (à l ’échelle du diabète)
ACCORD (NEJM 2008)
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Effets pléiotropes des insulines par Bruno Fève

  1. 1. Effets pléiotropes de l’insuline Bruno Fève Service d’Endocrinologie, Hôpital Saint-Antoine CDR Saint-Antoine UMR S_938 INSERM-UPMC
  2. 2. Effets pléiotropes de l’insuline • Notion de pléiotropie des effets de l’insuline • La paroi vasculaire: cible privilégiée des effets pléiotropes de l’insuline – Effets cardio-vasculaires – Effets anti-inflammatoires – Effets anti-athérogènes • Réconcilier les observations expérimentales avec les données cliniques?
  3. 3. Effets pléiotropes de l’insuline • Notion de pléiotropie des effets de l’insuline • La paroi vasculaire: cible privilégiée des effets pléiotropes de l’insuline – Effets cardio-vasculaires – Effets anti-inflammatoires – Effets anti-athérogènes • Réconcilier les observations expérimentales avec les données cliniques?
  4. 4. Effets Métaboliques de l’insuline Métabolisme glucidique - Transport du glucose - Glycogénolyse - Inhibition de néoglucogenèse Métabolisme lipidique - Anti-lipolyse Anabolisme protéique Métabolisme des Acides nucléiques
  5. 5. Pléiotropie des effets de l’insuline Effets de l’insuline sur des cellules où elle n’exerce pas d’activité métabolique Cellules endothéliales Cellules musculaires lisses Monocytes En particulier: - Effets anti-inflammatoires - Effets anti-thrombotiques - Effets anti-athérogènes Aspect « artificiel » de cette définition: Intrication fréquente des effets métaboliques et « extra-métaboliques » Plaquettes
  6. 6. Effets pléiotropes de l’insuline • Notion de pléiotropie des effets de l’insuline • La paroi vasculaire: cible privilégiée des effets pléiotropes de l’insuline – Effets cardio-vasculaires – Effets anti-inflammatoires – Effets anti-athérogènes • Réconcilier les observations expérimentales avec les données cliniques?
  7. 7. La vasodilatation induite par l’insuline: un phénomène NO-dépendant Volontaires sains Clamp euglycémique hyperinsulinémique En absence ou présence de L-NMMA (inhibiteur de NOS) Flux sanguin brachial Résistances vasculaires Flux sanguin brachial Flux sanguin brachial Clamp Clamp + L-NMMA Clamp Clamp + L-NMMA Clamp Clamp A jeun A jeun Scherrer et al, JCI 1994 Cellules endothéliales
  8. 8. Endothélium Vasoconstriction Vasodilatation Récepteur de l’insuline SHC GRB2 SOS RAS RAF MEK MAPK ET-1 IRS PI3K PDK1 Akt eNOS NO PIP2 PIP3 Situation Physiologique Endothélium
  9. 9. Endothélium Vasoconstriction Vasodilatation Récepteur de l’insuline SHC GRB2 SOS RAS RAF MEK MAPK ET-1 IRS PI3K PDK1 Akt eNOS NO PIP2 PIP3 Excès d’acides gras et de cytokines Pro-inflammatoires Contexte Pathologique Obésité Syndrome Métab. DT2 Molécules d’adhésion
  10. 10. Interférence de l’insuline sur les fonctions plaquettaires Activation puis Agrégation plaquettaire Effecteurs: ADP, ATP, TxA2, thrombine, collagène… Effecteurs s’opposant à l’agrégation plaquettaire: prostacycline, adénosine, NO La plaquette produit du NO, qui induit lui-même GMPc et AMPc Inhibition de l’agrégation plaquettaire X Plaquettes
  11. 11. Effet anti-aggrégant plaquettaire de l’insuline: un phénomène relayé par le NO Trovati et al, Diabetes 1997 Plaquettes humaines Activité NOS plaquettaire GMPc AMPc
  12. 12. Effets de l’insuline sur la cellule musculaire lisse vasculaire Effet indirect de l’insuline via la cellule endothéliale Insuline NO GMPc Vasorelaxation Effet direct de l’insuline su la CMLV Mécanismes invoqués: - Induction de NOS de CMLV - Réduction ou modulation des flux calciques intracellulaires - Activation de pompes à Na - Activation de canaux K Muniyappa et al, Endoc Rev 2007 VasorelaxationInsuline Cellules musculaires lisses
  13. 13. Effets pléiotropes de l’insuline • Notion de pléiotropie des effets de l’insuline • La paroi vasculaire: cible privilégiée des effets pléiotropes de l’insuline – Effets cardio-vasculaires – Effets anti-inflammatoires – Effets anti-athérogènes • Réconcilier les observations expérimentales avec les données cliniques?
  14. 14. Effets anti-inflammatoires: balance entre les effets du glucose et de l’insuline Cellule endothéliale Monocyte/macrophage Insuline Glucose
  15. 15. Chaudhuri et al, JCEM 2012
  16. 16. Effets de l’insuline sur la cellule endothéliale aortique humaine (in vitro) Aljada et al, JCEM 2001 Effet de l’insuline sur la liaison du NF B à ses promoteurs Effet de l’insuline sur l’expression de MCP1
  17. 17. Effets anti-inflammatoires de l’insuline sur les monocytes humains circulants (in vivo) Dandona et al, JCEM 2001 Liaison NFKB Production ROS Expression NADPH oxydase MCP-1 S-ICAM1
  18. 18. Effets anti-inflammatoires et anti-oxydantes de l’insuline sur les monocytes humains circulants (in vivo) L’insuline diminue l’expression des récepteurs du LPS L’insuline diminue les effets pro-oxydants et pro-inflammatoires du LPS Dandona et al, Diabetes Care 2010 Ghanim et al, Diabetes Care 2008
  19. 19. Effets pléiotropes de l’insuline • Notion de pléiotropie des effets de l’insuline • La paroi vasculaire: cible privilégiée des effets pléiotropes de l’insuline – Effets cardio-vasculaires – Effets anti-inflammatoires – Effets anti-athérogènes • Réconcilier les observations expérimentales avec les données cliniques?
  20. 20. Modèle « de choix »: KO (inductible) du récepteur de l’insuline dans les cellules endothéliales (fond ApoE-/-) NB: pas d’effet du KO sur: - Métabolisme glucidique - Profil lipidique - PA Rask-Madsen et al, Cell Metab 2010
  21. 21. Rask-Madsen et al, Cell Metab 2010 KO du récepteur de l’insuline dans les cellules endothéliales
  22. 22. Rask-Madsen et al, Cell Metab 2010 Esters de CT de la paroi Collagène (Masson) Alpha-actine Macrophages KO du récepteur de l’insuline dans les cellules endothéliales
  23. 23. Effets pléiotropes de l’insuline • Notion de pléiotropie des effets de l’insuline • La paroi vasculaire: cible privilégiée des effets pléiotropes de l’insuline – Effets cardio-vasculaires – Effets anti-inflammatoires – Effets anti-athérogènes • Réconcilier les observations expérimentales avec les données cliniques?
  24. 24. Les données du DCCT/EDIC Bras conventionnel Bras intensif DCCT (6,5 ans) EDIC 1ère écho carotidienne 1994-96 (1 ou 2 ans après début de EDIC) 2ème écho carotidienne 1998-2000 (6 ans après début de EDIC) NEJM, 2003 Mesure de l’épaisseur intima-média
  25. 25. Les données du DCCT/EDIC NEJM, 2003 Mesure de l’épaisseur intima-média
  26. 26. Les données du DCCT/EDIC Mais….pas de dissection entre les effets métaboliques et non métaboliques de l’insulinothérapie intensifiée
  27. 27. L’insuline dans les syndromes coronariens aigus • Les discordances des résultats de DIGAMI-1 et -2 DIGAMI-1: réduction de mortalité de 29 % Malmberg et al, JACC 1995 Effet métabolique ou « extra-métabolique » ??
  28. 28. L’insuline dans les syndromes coronariens aigus Insuline IV en aigu puis Insuline SC Insuline IV en aigu puis traitement conventionnel Traitement conventionnel Equilibre glycémique identique Insuline IV en aigu puis Insuline SC Insuline IV en aigu puis traitement conventionnel Traitement conventionnel Malmberg et al, Eur Heart L, 2005 DIGAMI-2 Mortalité Pas de différence de mortalité NB: par rapport à DIGAMI-1: pas de différence obtenue sur glycémies
  29. 29. L’étude ORIGIN 12537 patients: DT2 (récent), ou HAJ, ou ITG Randomisation: (médiane de suivi 6,2 ans) - Glargine (objectif GAJ: 0,95 g/L) - Trt conventionnel Critères d’évaluation: - primaire: IDM + AVC + décès CV - Secondaires: - IDM + AVC + décès CV + Revasc. + Hosp. Pour IVG - Dècès toutes causes Equilibre glycémique moyen comparable entre les 2 groupes Grosse différence dans l’emploi de l’insuline entre les 2 groupes IDM + AVC + décès CV IDM + AVC + décès CV + revasc. + hosp pour IVG décès toutes causes NEJM 2012
  30. 30. Messages pour le week-end… • Existence de cibles extra-métaboliques de l’insuline • Intérêt particulier pour les cibles vasculaires • Beaucoup d’arguments expérimentaux en faveur d’un effet favorable de l’insuline, opposé à celui de l’hyperglycémie • En clinique: pas encore d’arguments « lourds » pour un bénéfice particulier de l’insuline en comparaison d’autres agents hypoglycémiants
  31. 31. Les leçons des études de « moyen terme » (à l ’échelle du diabète) ACCORD (NEJM 2008) 10251 DT2 60 ans Ancienneté DT2 10 ans ATCD MACE: 35 % HbA1c initiale: 8,1 % Bras conventionnel Bras intensif (objectif HbA1c<6 %) Critère composite principal: IDM non fatal + AVC non fatal + décès CV 7,5 % 6,4 %
  32. 32. ACCORD

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