1. Dr. Soriano PA.

2. 
Las enfermedades priónicas o encefalopatías
espongiformes transmisibles (EET) son un
conjunto de procesos neurodegenerativos
caracterizados por la acumulación de
isoformas patológicas de la proteína priónica
(PrP) (Brown; 2008, Yokoyama et al; 2008,
Wadsworth et al; 2007).

7. 


Sus manifestaciones clínicas incluyen una
combinación variable de deterioro cognitivo,
síntomas psiquiátricos y alteraciones
motoras.
El signo anatomopatológico clásico es la
espongiosis, pero no es imprescindible ni
exclusivo de estos procesos.
Las EET, a diferencia de otros procesos
neurodegenerativos, pueden transmitirse de
forma experimental o accidental.

10. 
La proteína priónica normal o celular (PrPC)
es una glicoproteína de membrana de 35 kD
que consta de una región N-terminal con 5
secuencias repetitivas, una región hidrofóbica
central y una región C-terminal que incluye
dos sitios de glicosilación y el punto de
anclaje a la membrana (Linden et al; 2008).

11. 
La función de PrPC se ha relacionado, entre
otros procesos, con la plasticidad sináptica, la
regulación de los ciclos circadianos, los
sistemas de señalización celular, el control de
la apoptosis, el metabolismo del cobre y el
procesamiento de la proteína precursora del
amiloide (APP).

12. 
El agente patógeno en las enfermedades
priónicas está constituido de forma
predominante o única por una isoforma
patológica de la proteína priónica,
denominada PrPSc (Scrapie). PrPC y PrPSc se
diferencian en su estructura secundaria, de
modo que PrPSc tiene mayor contenido en
estructura en hoja plegada

14. 

Esta alteración conformacional se acompaña
de una serie de características físico-químicas
peculiares, tales como su mayor tendencia a
la agregación, la insolubilidad en detergentes
no iónicos y la resistencia relativa a las
proteasas.
La extensión de la enfermedad se produce
por la progresiva conversión de la PrPC del
huésped en PrPSc, de acuerdo a una reacción
en cadena análoga a la cristalización.

16. 
Las rutas de acceso al sistema nervioso
central varían dependiendo de la cepa, el
huésped y la vía de inoculación.

En las formas exógenas el acceso parece que
se realiza a través del sistema nervioso
periférico, con o sin la participación del
sistema linfoide.

17. 
En los modelos experimentales la eficiencia de la
transmisión decrece según el orden siguiente:
inoculación
cerebral
>
intravenosa
>
intraperitoneal > subcutánea > intragástrica.

El mecanismo final que produce la pérdida
neuronal es incierto, pero las evidencias
disponibles sugieren una ganancia tóxica de
función capaz de activar los sistemas de
apoptosis.

19. 
Las
enfermedades
presentarse:

Forma familiar.
Esporádica.
Adquirida.


priónicas
pueden

20. 


Las EET familiares o genéticamente
determinadas son el resultado de mutaciones
en el gen de la proteína priónica (PRNP), que
se localiza en el brazo corto del cromosoma
20 (20pter-p12).
Las mutaciones del gen PRNP facilitarían el
paso de PrPC a PrPSc.
En todos los casos conocidos la herencia
sigue un patrón autosómico dominante.

21. 
Aparte de las mutaciones patogénicas, el gen
PRNP contiene una serie de polimorfismos
que pueden influir en la expresión fenotípica
o la susceptibilidad a estas enfermedades: 1)
valina en lugar de metionina en posición 129
(M129V), 2) glutamato en lugar de lisina en
posición 219 (E219K), 3) serina en lugar de
asparagina en posición 171 (N171S) y 4)
deleción de una de las secuencias repetitivas.

23. 
El origen de las EET esporádicas es
desconocido.

Las hipótesis habituales consisten en
mutaciones
somáticas,
exposiciones
ambientales o fenómenos aleatorios de
conversión espontánea.

24. 
Estudios recientes sugieren que el cerebro
normal puede contener cantidades mínimas
de PrPSc (1).

Si este dato se confirma el desarrollo de una
enfermedad priónica solo requeriría la
presencia de algún factor capaz de facilitar el
proceso de conversión o estabilizar las
isoformas patológicas.

26. 
A
diferencia
de
otros
cuadros
neurodegenerativos,
las
enfermedades
priónicas también pueden transmitirse de
forma experimental o accidental. En las EET
adquiridas el material exógeno actuaría como
núcleo o semilla desencadenante.

27. 
La eficiencia de la transmisión es mayor
cuando el huésped y el donante son de la
misma especie.

No obstante, esta “barrera de especies” es
relativa, como se ha demostrado con la
transmisión de la encefalopatía espongiforme
bovina a los seres humanos, originando la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante.

30. 
Las isoformas de PrPSc presentes en las
diferentes EET se consideran cepas distintas
(Collinge et al; 1996).

El método más sencillo para caracterizarlas
consiste en el análisis por inmunoblot
(Western blot) de los fragmentos de PrPSc
resistentes a proteasas.

31. 
La posibilidad de una enfermedad priónica
debería tenerse en cuenta ante cualquier
cuadro neurológico progresivo de diagnóstico
incierto, y especialmente en aquellos de
evolución aguda o subaguda.

32. 
La clasificación convencional de las
enfermedades priónicas humanas se basa en
una combinación de criterios etiológicos,
clínicos y anatomopatológicos (WHO; 2003).

Las EET esporádicas (85% de los casos)
incluyen la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
esporádica y el insomnio letal esporádico.

33. 
Las EET familiares (10-15%) comprenden la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar, el
insomnio letal familiar y la enfermedad de
Gerstmann-Sträussler-Scheinker.

Las EET adquiridas (<5%) incluyen el kuru, la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob iatrogénica
y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
variante.

34. 
En los últimos años se han producido
importantes avances en la clasificación y
detección de estos procesos debido a la
disponibilidad de los análisis genéticos y una
serie de técnicas inmunohistoquímicas e
inmunoquímicas
(p.ej.
inmunoblot,
inmunoensayo
dependiente
de
conformación) capaces de detectar PrPSc en
los tejidos con alta sensibilidad.

35. 
Estos procedimientos han permitido detectar
casos atípicos (p.ej. síntomas inusuales, curso
prolongado, hallazgos anatomopatológicos
dudosos) y refinar la clasificación de los
síndromes clásicos de acuerdo a criterios
moleculares, tales como el tipo (cepa) de
PrPSc presente en los tejidos y el
polimorfismo en el codón 129 del huésped.

36. 

Aparte de las EET humanas, se han descrito
cuadros análogos en los animales.
Incluyendo la tembladera o scrapie del ganado
ovino
(primera
EET
identificada),
la
encefalopatía espongiforme bovina (EEB), la
enfermedad consuntiva de los ciervos y alces, la
encefalopatía transmisible de los visones, la
encefalopatía
espongiforme
felina,
las
encefalopatías espongiformes de los animales
en cautividad y una serie de modelos
experimentales obtenidos por manipulación
genética o inoculación.

37. 
El término ECJ se introdujo en 1922, haciendo
referencia a los casos descritos por los
neurólogos alemanes H.G. Creutzfeldt y A. M.
Jakob, varios de ellos discutibles según los
criterios actuales.

La ECJ es la prionopatía más frecuente.
Aparece en todo el mundo con una incidencia
de 0.5 a 1.5 casos por millón de habitantes y
año.

38. 
El cuadro clínico clásico (forma mioclónica)
consta de las siguientes fases:

La fase prodrómica, observada en el 25% de
los casos, puede iniciarse semanas o meses
antes del comienzo del deterioro cognitivo e
incluye
un
conjunto
de
síntomas
inespecíficos, tales como malestar general,
insomnio, anorexia, bulimia o disminución de
la libido.

39. 
La fase de inicio se caracteriza por una serie de
alteraciones cognitivas (pérdida de memoria,
falta de concentración, dificultad para resolver
problemas), conductuales (apatía, paranoia,
conductas inadecuadas) y afectivas (depresión,
labilidad emocional).

En el 15% de los casos el inicio puede ser tan
abrupto que simule un ictus. En esta fase
también pueden observarse alteraciones
visuales (agnosia visual, diplopia, déficit
campimétricos) y cerebelosas.

40. 
En la fase de estado los pacientes presentan una
demencia establecida, los síntomas visuales pueden
evolucionar a ceguera cortical y la ataxia cerebelosa
suele acompañarse de otras manifestaciones
motoras, como mioclonías y signos piramidales y
extrapiramidales.

Las mioclonías aparecen en el 70% de los pacientes,
sobre todo en fases avanzadas de la enfermedad, y
pueden desencadenarse ante estímulos inesperados
(p.ej. ruidos). Algunos pacientes desarrollan crisis
epilépticas o signos de motoneurona inferior.

41. 
En la fase final los pacientes presentan un
estado vegetativo o mutismo acinético.

El fallecimiento suele ocurrir en un plazo
inferior a un año debido a infecciones
intercurrentes. En general, el curso clínico es
progresivo, pero en ocasiones se observan
periodos de meseta.

42. 
En la actualidad pueden diferenciarse varios
subtipos de ECJe atendiendo a criterios
moleculares. En la literatura se han descrito
varios sistemas de clasificación.

Las letras se refieren al genotipo 129 (MM, VV o
MV) y el número al tipo (cepa) de PrPSc (1 o 2).
Los subtipos moleculares guardan cierta
correlación con las variedades clínicopatológicas clásicas.

43. 



Es la variedad más común, representando el
60-70% de todas las EET esporádicas.
La edad media al inicio es de 65 años y la
supervivencia media es de 4 meses.
El cuadro clínico corresponde a la forma
clásica o mioclónica de ECJe.
Algunos casos se inician con ceguera cortical
(variante de Heidenhain).

44. 


La anatomía patológica muestra una triada
clásica de pérdida neuronal, gliosis y
espongiosis.
La espongiosis consiste en una vacuolización
fina y homogénea que afecta de forma
predominante a la corteza cerebral, respetando
la capa plexiforme.
La inmunohistoquímica de PrP muestra un
patrón punteado (sináptico) que en ocasiones
respeta algunas regiones, lo que explica los
casos con biopsias cerebrales negativas.

45. 


Representa el 16% de las EET esporádicas y
corresponde a la variante atáxica o
cerebelosa.
La edad media de presentación es de 60 años
y la supervivencia media es de 6 meses.
El cuadro clínico se inicia con ataxia. Con el
avance de la enfermedad los pacientes
desarrollan deterioro cognitivo, mioclonías y
signos piramidales.

46. 
La anatomía patológica es parecida a la del
subtipo 1, pero los cambios espongiformes se
distribuyen de forma laminar con un
predominio por las capas profundas.

Los ganglios basales y el tálamo están más
afectados que la corteza cerebral, y el
cerebelo muestra atrofia cortical.

47. 
La inmunohistoquímica de PrP evidencia
agregados parecidos a placas, pero que no
contienen amiloide, y una tinción intensa
alrededor
de
algunos
núcleos
y
prolongaciones neuronales.

Las lesiones tipo placa predominan en las
capas de células de Purkinje y granular del
cerebelo y en los núcleos dentados y olivares.

48. 



Representa el 9% de las EET esporádicas.
El cuadro clínico corresponde a una forma
atáxica similar a la del subtipo 2, pero de
curso más prolongado.
La supervivencia media alcanza los 17 meses.
La anatomía patológica muestra dos
diferencias principales con el subtipo 2:
placas tipo kuru (unicéntricas) en el cerebelo
y ausencia de atrofia cerebelosa cortical.

49. 


Representa el 2-8% de las EET esporádicas. La
edad media de inicio es de 65 años y la
supervivencia media es de 16 meses.
El cuadro clínico se inicia con deterioro
cognitivo, seguido por afasia en un tercio de los
casos.
Con el avance de la enfermedad los pacientes
desarrollan mioclonías, signos piramidales,
parkinsonismo, apraxia y crisis epilépticas, pero
la ataxia es infrecuente.

50. 
La anatomía patológica se caracteriza por
vacuolas grandes distribuidas de forma dispersa
por la corteza cerebral, los ganglios basales y el
tálamo.

Las vacuolas pueden originar estructuras que
recuerdan a las placas floridas de la ECJ variante.

El cerebelo suele estar respetado. La
inmunohistoquímica de PrP muestra tinción
perivacuolar y un patrón moteado con
formaciones en placa.

51. 



Esta forma representa el 1% de los casos, por
lo que los datos disponibles son escasos.
La edad media de presentación es de 39 años
y la supervivencia media es de 15 meses.
El cuadro inicial simula una demencia
frontotemporal.
En los meses siguientes suelen aparecer las
mioclonías y otros signos motores.

52. 



La anatomía patológica se caracteriza por una
fina degeneración espongiforme acompañada
de gliosis y pérdida neuronal dispersa.
La inmunohistoquímica de PrP muestra una
tenue tinción sináptica.
Las lesiones se concentran en los lóbulos
frontales, mientras que el cerebelo y los tálamos
están relativamente preservados.
ECJe con presencia simultánea de los tipos 1 y 2

53. 


Hasta un 25% de los cerebros con ECJe
contienen los dos tipos de PrPSc, que pueden
acumularse en la misma región o en regiones
diferentes (Puoti et al; 1999).
Suele predominar el tipo 1, excepto en los
sujetos VV, en los que predomina el tipo 2.
El fenotipo depende del tipo de PrPSc
predominante. Algunos autores han puesto
en duda estos resultados (Notari et al; 2007).

54. Representa el 2% de las EET esporádicas y
corresponde a la variedad talámica de ECJe de
los autores clásicos.
 La edad media al inicio es de 50 años y la
supervivencia media es de 24 meses.
 El cuadro clínico consiste en insomnio
refractario, ataxia, deterioro cognitivo y
alteraciones visuales.
 Los pacientes también pueden presentar
mioclonías, temblor y signos piramidales.


55. La anatomía patológica evidencia gliosis y
pérdida neuronal en los núcleos talámicos
dorsomedial y ventral anterior y los núcleos
olivares inferiores.
 Habitualmente no se detecta degeneración
espongiforme.
 La isoforma de PrPSc corresponde al tipo 2,
similar a la que se encuentra en el insomnio letal
familiar, salvo por un patrón de glicosilación
diferente.


56. 


Recientemente se han descrito varias EET
esporádicas que no encajan dentro de los
cuadros conocidos (Giaccone et al; 2007).
Resulta
especialmente
interesante
una
enfermedad priónica sensible a proteasas
(Gambetti et al; 2008).
Para su detección se necesita emplear técnicas
que eviten el tratamiento convencional con
proteinasa K, como la incubación con
termolisina (Owen et al; 2007).

57. 
Las prionopatías familiares representan el 1015% de todas las EET (Gambetti et al; 2003,
Mead; 2006, Kovács et al; 2005, Liberski et al;
2004).

Hasta la fecha se han descrito alrededor de 40
mutaciones patogénicas en el gen PRNP,
causantes de cuadros con herencia
autosómica dominante.

58. 
Las mutaciones incluyen: 1) sustituciones
puntuales que originan el cambio de un
aminoácido por otro, 2) sustituciones
puntuales que crean señales de stop
prematuras (posiciones 145 y 160) y 3)
inserciones de una a nueve repeticiones de 8
aminoácidos en el segmento 51 a 91.

59. 


La ECJf representa el 15% de todos los casos
de ECJ (Gambetti et al; 2003, Mead; 2006,
Kovács et al; 2005).
La mutación E200K es la más frecuente y es
la responsable de la alta incidencia de ECJ en
algunos grupos étnicos (p.ej. judíos sefardíes,
eslovacos de Orava).
El cuadro clínico es indistinguible de la ECJe,
excepto por su inicio más temprano.

60. 
Las mutaciones R208H y V210I, observadas
sobre todo en Italia, causan un cuadro clínico
similar.

Estas tres mutaciones tienen una penetrancia
intermedia del 50%, lo que las diferencia de las
restantes mutaciones, que presentan una
penetrancia muy elevada o completa
(inserciones de 2 a 7 repeticiones, D178N-129V,
V180I, T183A, E196K, V203I, E211Q, M232R).

61. 
La mutación más frecuente, presente en las
familias originales, es la P102L (Liberski et al;
2004, Liberski et al; 2004b).

Posteriormente se han descrito cuadros
similares asociados a otras mutaciones
(inserciones de 8 o 9 repeticiones, P105L,
A117V, G131V, Q160Stop, H187R, F198S,
D202N, Q212P, Q217R).

62. 
La clínica suele iniciarse en la tercera o cuarta
décadas de la vida y se caracteriza por un
síndrome atáxico crónico al que se añaden
posteriormente las alteraciones cognitivas y
los signos piramidales y extrapiramidales.

63. 
En algunas familias predomina un síndrome
parkinsoniano.

La exploración puede mostrar una
combinación inusual de arreflexia crural y
respuestas cutáneo-plantares extensoras.

Las mioclonías son infrecuentes.

64. 
La anatomía patológica se caracteriza por la
presencia de abundantes placas amiloideas,
incluyendo unas placas multicéntricas propias
de esta entidad.

Algunas
mutaciones
asocian
ovillos
neurofibrilares (F198S, D202N, Q217R) o
cuerpos de Lewy (Q212P).

65. 


El ILf está causado por la mutación D178N-129M
(Gambetti et al; 2003, Mead; 2006, Kovács et al;
2005).
En el ILf la mutación D178N se localiza en un
alelo que codifica metionina en el codón 129,
mientras que si dicho alelo codifica valina el
cuadro corresponde a una ECJf.
Los síntomas suelen iniciarse entre los 40-50
años y la supervivencia media es de 12-16
meses.

66. La
clínica
incluye
insomnio,
disautonomía
(hipertensión arterial, taquicardia, hiperhidrosis,
sialorrea, hipertermia, hiperventilación episódica),
alteraciones hormonales (pérdida del ritmo circadiano
de las secreciones de melatonina, prolactina y
hormona de crecimiento, disminución de la secreción
de ACTH y aumento de la secreción de cortisol),
ataxia,
temblor,
mioclonías,
alteraciones
oculomotoras (limitación de la mirada superior,
diplopia, sacadización de los movimientos de
persecución), hiperreflexia y deterioro cognitivo.
 La anatomía patológica muestra pérdida neuronal y
gliosis en los núcleos talámicos ventral anterior y
dorsomedial.


67. 


Algunas familias presentan manifestaciones
intermedias entre los síndromes clásicos o no se
ajustan a ninguno de ellos.
En estas formas atípicas también pueden faltar
los signos anatomopatológicos clásicos, pero la
inmunohistoquímica para PrP suele ser positiva.
Algunas
familias
muestran
cuadros
indistinguibles
de
una
degeneración
frontotemporal, una enfermedad de Huntington
(HDL-1) o una enfermedad de Alzheimer
(inserción de 6 repeticiones,Y145Stop, T183A).

68. 
El kuru se limita a la región de Okapa en las
tierras altas de Nueva Guinea Papúa (Will; 2003).

Desde 1957 se han documentado más de 2700
casos entre los 36000 miembros de la tribu Fore.

El descubrimiento de su transmisión a partir de
las prácticas de canibalismo ritual y su
inoculación a los animales de experimentación
inició la investigación de las EET humanas.

70. 


En los primeros años de la epidemia el kuru
afectaba predominantemente a las mujeres y los
niños, lo que se ha relacionado con el consumo
por parte de estos subgrupos del cerebro y las
vísceras de los familiares fallecidos.
Con el paso del tiempo la proporción de
hombres y mujeres adultos afectos se ha
equilibrado.
En la actualidad el kuru está prácticamente
extinguido. No se han descrito nuevos casos en
los sujetos nacidos después de 1959.

71. 



El periodo medio de incubación es de 12 años,
con un rango entre 4.5 años y 40 años.
Los casos de inicio precoz corresponden a los
homocigotos 129 MM o VV, mientras que los
casos con latencias prolongadas corresponden a
los heterocigotos MV.
El cuadro clínico está dominado por un síndrome
cerebeloso progresivo.
La fase ambulatoria se caracteriza por
inestabilidad, ataxia leve de extremidades,
disartria y temblores.

72. 


La fase sedentaria consiste en labilidad
emocional y ataxia e inestabilidad progresivas.
Algunos sujetos asocian coreoatetosis u otras
discinesias.
En la fase terminal los pacientes presentan
disfagia y signos piramidales. La supervivencia
varía entre 6 y 36 meses.
El hallazgo anatomopatológico patognomónico
es la placa tipo kuru (unicéntrica), que consiste
en una acumulación compacta de PrP localizada
en la capa granular del cerebelo.

73. 

La ECJi es infrecuente (< 5% de las EET) y se ha
descrito en relación con: 1) trasplantes de
córnea, injertos de duramadre u otros implantes,
2) consumo de hormona de crecimiento o
gonadotrofinas derivadas de hipófisis humanas y
3) exposición a instrumental neuroquirúrgico o
electrodos profundos.
La latencia entre la exposición y el inicio de los
síntomas depende en gran medida de la vía de
inoculación.

74. 


En los casos de inoculación directa (instrumental
neuroquirúrgico, electrodos profundos), la latencia se
estima en meses y el cuadro clínico es similar a una
ECJe clásica.
En los casos asociados a injertos de duramadre la
latencia varía entre varios meses y más de 10 años, y
el cuadro clínico puede ser similar a una ECJe o
comenzar con síntomas cerebelosos o visuales.
En los casos de inoculación periférica, asociados al uso
de hormonas hipofisarias, la latencia oscila desde
menos de 5 años hasta más de 30 años.

75. 
El primer caso asociado a hormona de
crecimiento se detectó en 1985.

Desde entonces solo se emplea hormona
recombinante.

Hasta la fecha se han producido alrededor de
200 fallecimientos por esta causa, la mayoría de
ellos en el Reino Unido, Francia y Estados
Unidos.

El 94% de los pacientes debutaron con ataxia.

76. 
La ECJv se identificó en 1996 (Will et al; 1996)
en el Reino Unido a partir de la detección de
una serie de casos de ECJ con características
atípicas: 1) pacientes jóvenes, 2) inicio con
síntomas
psiquiátricos,
3)
curso
relativamente prolongado, 4) ausencia de
complejos periódicos en el EEG y 5) lesiones
anatomopatológicas diferentes a las
conocidas.

77. 
Los estudios posteriores han confirmado que
se trata de una nueva entidad (Collinge; 1999,
Ironside et al, 2002) asociada al consumo de
carne de ganado vacuno con EEB (Sigurdson
et al; 2003).

78. 
La EEB se ha relacionado a su vez con la
exposición del ganado vacuno a piensos
enriquecidos con carne de ovejas afectadas
por tembladera (scrapie).

Posteriormente se ha detectado la
transmisión entre humanos por vía hemática.

Hasta la fecha se han diagnosticado 222 casos
de ECJv (EUROCJD; 2010).

79. 
La mayoría han ocurrido en el Reino Unido, pero
se han observado algunos casos en muchos
países.

La epidemia de ECJv alcanzó el pico de
incidencia en 1999.

Desde la entrada en vigor de una serie de
medidas dirigidas a evitar el acceso del material
contaminado a la cadena alimentaria se ha
observado una drástica disminución de la
incidencia.

80. 
Por analogía con el kuru y por la presencia de
PrPSc en el tejido linfoide de sujetos
asintomáticos con los otros genotipos (Frosh
et al, 2004) se sospechaba la posible
aparición de casos de ECJv en pacientes 129
VV y MV.

En esta línea, en un artículo reciente se ha
descrito el primer caso de ECJv en un
paciente heterocigoto 129 MV.

81. 
La edad media de inicio de la ECJv es de 29
años, la supervivencia media es de 13 meses y
la latencia es de 10 a 15 años, excepto en los
casos adquiridos por vía hemática, en los que
se reduce a 5 a 7 años.

82. 
La clínica suele comenzar con síntomas
psiquiátricos (ansiedad, irritabilidad, disforia,
apatía, retraimiento), pero algunos pacientes
consultan por síntomas sensitivos o pérdida
de memoria.

Con el avance de la enfermedad los pacientes
pueden desarrollar ideas delirantes o
alucinaciones visuales.

83. 
Al cabo de unos meses la exploración suele
mostrar signos neurológicos evidentes, tales
como ataxia, deterioro cognitivo, mioclonías,
corea o distonía.

84. 
La anatomía patológica evidencia una
encefalopatía espongiforme con múltiples
placas floridas (placas fibrilares rodeadas de
un halo de vacuolas), otras placas de PrP y
depósitos
amorfos
pericelulares
y
perivasculares especialmente prominentes en
la capa molecular del cerebelo.

85. 
En las EET la edad de inicio, la duración de la
enfermedad y el subtipo molecular influyen
de forma significativa sobre la eficiencia de
las pruebas complementarias.

Los resultados negativos en fases precoces
de la enfermedad deben interpretarse con
cautela, de modo que conviene repetir los
estudios si se mantiene la sospecha clínica.

86. 
En la actualidad, la combinación de RM
cerebral, EEG, determinación de proteína 143-3
en
líquido
cefalorraquídeo
y
secuenciación del gen PRNP ofrece la mayor
capacidad para detectar una EET.

87. Los análisis de sangre no muestran alteraciones
significativas, excepto un ligero aumento de las
transaminasas en un tercio de los casos de ECJ.
 No obstante, resultan esenciales para descartar otros
procesos. Una batería que cubre las principales
alternativas diagnósticas sería: hemograma, VSG,
coagulación, bioquímica, amonio, lactato, piruvato,
vitamina B12, ácido fólico, tóxicos, metales pesados,
hormonas tiroideas, anticuerpos antitiroideos, anticuerpos
antineuronales, marcadores tumorales, ANA, ENA, ANCA,
factor reumatoide, proteína C reactiva, complemento,
ECA y serologías frente a VIH, T. pallidum, B. burgdorferi y
Brucella. Esta batería debe considerarse una referencia
orientativa, modificable según el contexto particular.


88. 

Los análisis convencionales del LCR no muestran
alteraciones significativas, excepto una ligera
hiperproteinorraquia (< 100 mg/dl) en el 10% de los
casos, pero son esenciales para el diagnóstico
diferencial.
Las determinaciones más interesantes en este
contexto incluyen: recuento celular, citología, glucosa,
proteínas totales, índice de IgG, bandas oligoclonales
y estudios microbiológicos (cultivos de bacterias,
micobacterias y hongos, VDRL, serologías frente a B.
burgdorferi y Brucella y PCR para virus del grupo
herpes y T. whipplei).

89. 


La detección de proteína 14-3-3 en LCR es una
de las herramientas clásicas para el diagnóstico
de las EET.
Habitualmente se realiza por inmunoblot.
La prueba refleja un estado de destrucción
neuronal rápida, por lo que puede resultar
positiva en una gran variedad de procesos (ictus,
encefalitis víricas, encefalitis de Hashimoto,
síndromes paraneoplásicos, tumores cerebrales,
meningitis
carcinomatosa,
encefalopatía
hipóxica,
intoxicación
por
barbitúricos,
degeneración corticobasal).

90. 


En estos casos los datos clínicos y los estudios
complementarios convencionales suelen indicar
el diagnóstico correcto.
No obstante, con el fin de mejorar la
especificidad del test, algunos laboratorios están
desarrollando
métodos
cuantitativos
o
selectivos de las distintas isoformas de la
proteína 14-3-3.
En particular, la detección de la isoforma gamma
parece incrementar la especificidad de la prueba
sin reducir su sensibilidad.

91. 
Las determinaciones de proteína tau,
proteína S100b y enolasa neuronal específica
en LCR presentan una eficiencia diagnóstica
inferior a la de la proteína 14-3-3, excepto en
la ECJv.

En este caso la cuantificación de proteína tau
tiene
mayor
sensibilidad
(80%)
y
especificidad (94%).

92. 
La secuenciación de la región codificante del
gen PRNP detecta tanto las mutaciones
patogénicas como los polimorfismos, lo que
tiene una doble utilidad clínica y
epidemiológica.

El análisis del gen PRNP podría estar
justificado en todos los casos de EET, incluso
en ausencia de antecedentes familiares.

93. 
En un estudio europeo el porcentaje de EET
de origen genético con historia familiar
negativa osciló entre el 12% y el 85%,
dependiendo de la mutación.

Siempre que se realice un estudio genético
debe investigarse la situación familiar e iniciar
los procedimientos de consejo genético
adecuados.

94. 
El electroencefalograma (EEG) ha sido una
herramienta diagnóstica esencial durante años y
sigue resultando útil en el contexto apropiado.

El registro EEG debe cumplir una serie de
requisitos técnicos (WHO; 2003): 1) montajes
bipolares incluyendo vértex, 2) montajes
referenciales incluyendo vértex y electrodos de
referencia en Cz, 3) registro simultáneo del ECG,
4) aplicación de estímulos externos y 5)
evaluación de todo el registro o, al menos, de
una secuencia continua de 5 minutos.

97. 
El patrón típico de la ECJe consiste en
complejos periódicos que aparecen sobre una
actividad de fondo enlentecida (WHO; 2003).

Los complejos están formados por ondas
agudas
de
morfología
variable,
habitualmente bifásica o trifásica, duran
entre 100 y 600 ms y se repiten con una
frecuencia de 0.5 a 2 Hz.

98. 
Para aumentar la especificidad se requiere
que la variación de los intervalos entre
complejos sea inferior a 500 ms y la actividad
periódica persista durante al menos 10 s.

Aunque los complejos suelen distribuirse de
forma generalizada, en las fases iniciales
pueden limitarse a un hemisferio o una región
(p.ej. áreas occipitales) (Heye et al; 1992).

100. 
El diagnóstico diferencial de un patrón típico de
ECJe incluye una variedad de procesos
degenerativos (enfermedad de Alzheimer,
demencia con cuerpos de Lewy), vasculares
(enfermedad
de
Binswanger,
anoxia),
infecciosos (abscesos múltiples, demencia SIDA,
panencefalitis esclerosante subaguda), tóxicos
(ketamina, fenciclidina, baclofeno, mianserina,
metrizamida, litio) y metabólicos (encefalopatía
anóxica, hipo e hipernatremia, hipoglucemia,
hipercalcemia,
encefalopatía
hepática,
hiperamonemia, MELAS).

101. 
Este patrón debe diferenciarse de otras
actividades
periódicas.
Las
descargas
epileptiformes lateralizadas periódicas (PLEDs)
son un fenómeno transitorio que aparece en la
fase aguda de diversas enfermedades.

El status epiléptico suele acompañarse de
manifestaciones motoras durante los periodos
de descarga, mientras que las mioclonías de la
ECJ no guardan relación con la actividad
periódica.

102. 
La resonancia magnética (RM) cerebral es uno
de los mayores avances para el diagnóstico de
las EET ocurridos en los últimos años.

El protocolo recomendado ante una sospecha de
ECJ incluye (94): 1) secuencias potenciadas en T2
y densidad protónica con cortes axiales de 3
mm, 2) secuencias FLAIR con cortes axiales y
sagitales de 3 mm, 3) secuencias potenciadas en
T1 y 4) secuencias potenciadas en difusión
(DWI). La fuerza del campo magnético debe ser
de 1.5T o superior.

103. 


El hallazgo característico en la ECJe consiste en
una hiperintensidad de señal situada en el
estriado, la corteza cerebral o ambas
localizaciones.
Las lesiones pueden ser uni o bilaterales y se
instauran de forma precoz, incluso en fases
presintomáticas.
La sensibilidad y la especificidad para el
diagnóstico de ECJe empleando secuencias
FLAIR y DWI oscilan entre el 80-100% y el 94100%, respectivamente (Brown; 2008).

104. 
Las secuencias DWI son las más sensibles,
sobre todo en fases precoces (Young et al;
2005, Kallenberg et al; 2006, Ukisu et al;
2006).

Los pacientes con la variedad talámica de
ECJe pueden presentar una RM normal o con
lesiones de sustancia blanca o atrofia cerebral
de aparición tardía.

108. 

El tratamiento estándar de las EET es sintomático.
Recientemente se publicó una revisión de todos los
tratamientos empleados en humanos y que pretende
servir de referencia para futuros ensayos (Stewart et
al; 2008).
El desarrollo de este campo se ve limitado por una
serie de dificultades, incluyendo su rareza, la
variabilidad del curso clínico y la ausencia de pruebas
preclínicas (Zerr; 2009). En los apartados siguientes
presentamos un resumen de los tratamientos
empleados y de otros aún en fase experimental,
clasificados de acuerdo a su mecanismo de acción.