1. Máster Nuevas Tendencias Asistenciales y de Investigación en Ciencias de la Salud Curso 2010-2011 Prof. Dr. Jesús Rebollo Roldán Prof. Dr. José Jesús Jiménez Rejano

2. 1.- Investigación experimental. Introducción Los experimentos ≠ de la investigación no experimental: investigador agente activo y no observador pasivo. Los primeros científicos (físicos) descubrieron que la complejidad de los acontecimientos naturales obstaculiza la comprensión de relaciones causales. Aislaron el fenómeno en un laboratorio y controlando las condiciones en que ocurre. Siglo XIX, los biólogos adoptaron provechosamente estos procedimientos. Siglo XX uso de métodos experimentales por académicos e investigadores en el comportamiento humano y psicología.

3. 2.- Definición COMPARACIÓN = piedra angular del EC  mejor método para conocer si un tto genera beneficios. ≠ Clasificaciones 2 tipos de estudios: exp. y no exp ≠ por la asignación de los pacientes al tto Exp = investigador (grupo E o grupo C). Tto nuevo / convencional OBJETIVO: Conocer si los cambios en la VI  VD No Exp = inves. No asigna la VI (experimento natural). Ej: exposición al humo de leña frente a exp sobre un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (ICOX-2) y compararlo con un anti-inflamatorio no esteroide (AINE) convencional Exp verdadero = aleatoriazación  No aleatorización pseudo-experimento ¿Por qué Aleatorización? Objetivo EC = comparar GE vs GC / GE = GC; No ≠ en las VE o confusión única ≠ es el tto. Objetivo = demostrar que las ≠ en VD se deben a la ≠ en VI (lograr comparabilidad) ¿Se puede evaluar la utilidad de un tto sin GC? No, salvo que desenlace GC es inequívoco. Ej. Penicilina ÉTICA

4. 2.- Definición Investigación ACTUAL OBJETIVO: Demostrar que nuevos ttos son mejores que los convencionales . Las ≠ GE / GC son  (pq GC es tto que funciona no es “no tto”)  refinar los métodos, aislar los efectos del tto de las VE  GC . ¿Otras razones para emplear GC? - Efecto Hawthorne : cambio de comportamiento de los trabajadores al saberse observados SOLOMON - R egresión al promedio : selección de sujetos con valores extremos (colesterol) después  s i coincide con el tto, el investigador atribuye la mejoría a esta regresión al promedio. Varias observaciones iniciales. -Efecto Placebo: Tto genera mejor aún sin mecanismo de acción que explique tal efecto Explica 40% cambios en el dolor / Administrar placebo   % mejoría. Todos como clínicos hemos pensado que un paciente mejora con o sin tto. Emplear un GC neutraliza el impacto de estos efectos pues se presentan por igual en los 2 grupos. Las ≠ en la VD se deben a la VI.

7. La selección aleatoria es el método más confiable para que los grupos sean = respecto de todas las características que podrían afectar a los resultados, pero no hay garantía de que resulten = (pocos sujetos). Azar simple: moneda al aire. Ej: anticonceptivos GE = 5 mujeres + 35 años / GC = 5 mujeres – 35 GE = 2 + 35 / 3 –35 GC = 3 +35 / 2 –35 Tb 10 GE o 8 GE y 2 GC Las distribuciones sesgadas resultan inusitadas El azar funciona en muestras grandes.  sujetos =  grupos equiparables ¿Por qué no usamos el PAREAMIENTO? , presenta 2 pb: 1. ¿Cuáles son las características que pueden afectar a la VD? 2. Parear más de 3 o 4 características es muy complejo. La aleatorización  las características como edad, sexo ... se equilibren en los grupos A LA LARGA. Ejemplo: 15 niños en 2 GE y GC  3 G NO MONEDA 100 SUJETOS  Tabla números aleatorios/programas informáticos.

8. Observar si los grupos resultan equivalentes respecto del sexo u otra característica fácilmente discernible  otras características (VE) tb equilibradas Asignar aleatoriamente el tto a los grupos . Se genera por ordenador  números del 0 al 9 = probabilidad de seguirse . Desplazarse

9. Ventajas: Los pacientes de un hospital se asignan aleatoriamente, como una unidad, a alguno de los grupos (se eliminan algunos impedimentos prácticos de la aleatorización)  facilita poder hacer el experimento  CONTAMINACIÓN   eficacia de la manipulación Desventaja: ++ muestra Aleatorización en conglomerados: asignar al azar grupos completos de pacientes a los grupos (10 Hospitales distintos).

11. 2. Diseño pretest-postest con dos grupos en paralelo Objetivo = demostrar que el nuevo tto es mejor. Medimos los resultados en los grupos y los comparamos mediante técnicas estadísticas estableciendo dirección y tamaño de las ≠ ( tamaño del efecto de Cohen o Grissom ) y la probabilidad de que las ≠ se deban al azar. Probabilidad azar  concluimos que los ttos producen resultados diferentes.

12. Diseño Asignación Evaluación Análisis Interpretación Extrapolación Población Neonatos sometidos a procedimientos dolorosos Grupo Experimental sacarosa Muestra de Neonatos Grupo Experimental agua Frecuencia de llanto Frecuencia de llanto Comparación de la frecuencia de llanto observada en los dos grupos Efecto de la sacarosa en la frecuencia de llanto Aplicación de los hallazgos a neonatos que no participaron en el estudio Experimento clínico aleatorizado para comparar sacarosa y agua en procedimientos dolorosos en neonatos

13. R O 1 X O 2 R X O 2 R O 1 O 2 R O 2 4.- Diseños Experimentales. 4.2.- Diseño de cuatro grupos de Solomon ¿Las mediciones iniciales pueden distorsionar los resultados? Ej: taller educación SIDA. Efecto O 1 sensibilizador  dificulta conocer impacto de X Diferenciamos los efectos del pretest de los del tto. Solomon  aisla efecto del tto de los del pretest

14. 4.- Diseños Experimentales. 4.3.- Diseño clínico factorial El investigador puede manipular / evaluar 2 o + VI en el = estudio VD:  peso Podemos probar hipótesis Evaluar efectos principales (¿es mejor la estimulación auditiva o la táctil? ¿es mejor más tiempo? Efecto resultante de la V q manipulo de manera exp) y efectos de la interacción (¿es mejor AB?) Resultados imposibles de ver en 2 exp separados q manipulen 1 VI y otra Cte. Aleatorización Tipo de Estimulación Auditiva A1 Táctil A2 Exposición diaria 15 min B1 A1B1 A2B1 30 min B2 A1B2 A2B2 45 min B3 A1B3 A2B3 Aleatorización Tto A A pA Tto B B AB BpA pB ApB pApB

15. 4.3.- Diseños factorial Los sujetos se asignan aleatoriamente a una combinación de condiciones experimentales (lactantes asignados al azar a una de las 6 celdas) Celda = determinada condición de tratamiento VI = factores (ej: factor 1 = estimulación / factor 2 = tiempo) Cada factor tiene 2 o + Niveles (si tiene 1 nivel ese factor es una cte no V) El Exp factorial se define Dimensiones = 2x3 o 2x2 3ª fuente estimulación visual y una dosis de 60 min  3x4 niveles Exp factorial tiene 2 o + VI, pero más de 3 factores es poco común  análisis complejo y  número de sujetos Exp factorial atractivo  empleamos los mismos sujetos para 2 exp simultáneos (  costos) Ruiz y Morillo: debe usarse solo cdo efecto intervención es = en presencia o ausencia de la otra (ausencia de interacción). A = efecto en ApB que en AB. Considerar cuidadosamente los efectos del uso simultáneo de varios ttos

16. 4.3.- Diseños factorial Para algunos autores es IMPRESCINDIBLE que NO HAYA INTERACCIÓN Si hay enmascaramiento 3 últimos grupos reciben placebo del tto no administrado (en vez de A0 es ApB) AUSENCIA DE INTERACCIÓN Eficacia de A = A (celdas AB + A0) frente a No A (celdas B0 y 00) Eficacia de B = B (celdas AB + B0) frente a No B (celdas A0 y 00) PRESENCIA DE INTERACCIÓN A es ≠ en AB que en A0 Eficacia de A = A (A0) frente a No A (00) Eficacia de B = B (B0) frente a No B (00) Ejemplo + sencillo 2x2 Aleatorización A A No A B B AB B0 NoB A0 00 Ejemplo + sencillo 2x2 Aleatorización A A pA B B AB BpA pB ApB pApB AUSENCIA DE INTERACCIÓN Eficacia de A = A (celdas AB + ApB) frente a No A (celdas BpA y pApB) Eficacia de B = B (celdas AB + BpA) frente a No B (celdas ApB y pApB) PRESENCIA DE INTERACCIÓN A es ≠ en AB que en A0 Eficacia de A = A (ApB) frente a No A (pApB) Eficacia de B = B (BpA) frente a No B (pApB)

17. 4.3.- Diseños factorial Útil para evaluar (con = nº de sujetos que para 1 solo exp) a la vez varios ttos con mecanismos de acción y efectos independientes (A = eficacia en AB que en ApB) No interacción  comparo todos los que toman aspirina con los que no (placebo de aspirina), con independencia de que reciban beta-caroteno o placebo de este y viceversa. Diseño factorial es muy eficiente  da respuesta a 2 o + hipótesis en 1 solo estudio Permite explorar Hipótesis poco madura con otra más madura (con mayor evidencia). La evaluación 2ª hipótesis no altere los criterios de selección de la principal  eficiencia  y se complica la ejecución del estudio. No hacer Exp Fact si un tto tiene  efectos secundarios  mal cumplimiento de ttos Si hay interacción (sinérgica o antagónica)  ≠ estrategia análisis  comparar cada celda con todas las demás (AB+A0/B0+00 ≠A0/00) Eficacia de tto A  comparo ApB con pApB Evaluar interacción  comparar el efecto de cada tto cdo se administra solo o con el otro. Para evaluar interacciones   muestra Ejemplo + sencillo 2x2 Aleatorización Beta-caroteno A A pA Aspirina B B AB BpA pB ApB pApB

18. 4.4.- Ensayo Clínico Cruzado o Diseño de Mediciones Repetidas o Cross-over Hasta ahora EC en los que los sujetos asignados R a cada grupo son personas ≠ Ej: Bebés (≠ niños en las 6 celdas) R G1 O1 A O2  O3 B O4 R G2 O1 B O2  O3 A O4 Diseño cruzado los = sujetos se exponen a + de un tto exp. Ventaja: asegura  equivalencia entre sujetos (intrasujetos) expuestos a los ≠ ttos (grupos = en edad, peso, estado psicológico porque son las mismas personas). Ventaja: cada sujeto es su propio control, la VD ↓ menos variabilidad  muestra ↓ ↓ porque cada sujeto aporta el doble de datos contribuye con 2 períodos de observación . Los sujetos se asignan aleatoriamente a ≠ secuencias de ttos / no a ≠ ttos . Todos los sujetos reciben todos los ttos , se asigna el orden de los ttos. Ej: Grupo A = 1º estimulación auditva y 2º táctil Grupo B = al contrario. Cumple las 3 condiciones exp: manipulación, aleatorización y control (Los = sujetos hacen de su propio control). Desventaja: efectos de acarreo, secuencia, residual, período e historia. Fármaco B después de A ≠ A después de B / A influye en B

19. 4.4.- Ensayo Clínico Cruzado ECA paralelo  cada paciente se asigna a un grupo y recibe 1 tto. Es lógico pensar que si comparamos 2 ttos es mejor aplicar los 2 a los = sujetos / cada paciente es su propio control. La variabilidad intra-sujetos es ↓ que la inter-sujetos / comparación sería  potente. Caso más sencillo  comparación de 2 ttos, cada sujeto se asigna aleatoriamente a 1 grupo que recibe en un primer período una de las dos intervenciones y, en un segundo período, la otra.

20. Muestra Asignación aleatoria Grupo A Secuencia AB Grupo B Secuencia BA Grupo A Tratamiento A Grupo B Tratamiento B Período 1 Período 2 Período de blanqueo Respuesta A1 Respuesta B1 Grupo B Tratamiento A Grupo A Tratamiento B Respuesta A2 Respuesta B2 Efecto tratamiento (columnas): (A1 + A2) frente a (B1 + B2) Efecto período (filas): (A1 + B1) frente a (A2 + B2) Efecto secuencia (interacción): (A1 + B2) frente a (B1 + A2) Ensayo Clínico Cruzado

21. 4.4.- Ensayo Clínico Cruzado Fase de lavado o blanqueo : separa los períodos, permite que el paciente vuelva a su estadio inicial, en ella el paciente no recibe tto. Suficientemente largo  asegurar que efecto del tto 1 ha desaparecido. Si tto 1 efecto prolongado  Fase blanqueo larga / tto 2 no contaminado por el efecto del 1. Al terminar tto 1 el sujeto = que antes de recibirlo / si el tto 1 cura o mejora significativamente al sujeto el tto 2 se aplica a un sujeto ≠ (≠ condición). Esto limita el uso de este diseño a condiciones no curables , de curso crónico y que permanezcan estables en el tiempo  ttos con efecto limitado y no permanente ni muy duradero. Puede usarse en migrañas (en sujetos que no tengan variaciones periódicas reconocidas), o en enfermedades dermatológicas crónicas y con poca variabilidad ( psoriasis ) o en asma, artritis reumatoidea, o colon irritable , en sujetos con enfermedad estable y en los que no evaluamos medicamentos modificadores de la enfermedad.

22. 4.4.- Ensayo Clínico Cruzado Ej neotatos: GA 1º sacarosa (exp)/ mido dolor/ Blanqueo / 2º agua (control) / mide dolor GB 1º agua (control)/ mido dolor/ Blanqueo/ 2º sacarosa (exp) / mido dolor Un grupo recibe 1º tto (exp o convencional) un tiempo  suspendemos el tto en los 2 grupos  esperamos para que desaparezcan sus efectos  cruzamos los ttos el grupo que recibió exp ahora control y viceversa. Estudio paralelo Estudio cruzado Los grupos de estudio y de comparación están formados por sujetos diferentes Cada sujeto actúa como su propio control Los pacientes se asignan para recibir uno de los tratamientos Los sujetos se asignan a la secuencia en la que recibirán ambos tratamientos Período de blanqueo no necesario Período de blanqueo imprescindible

23. 4.4.- Ensayo Clínico Cruzado Ej: Respuesta espirométrica al salbutamol inhalado comparada con inhalación con cámara de aerosol, en pacientes con limitación al flujo aéreo. El estudio se realizó en 2 días sucesivos (por la mañana a la = hora). Diseño doble ciego cruzado. Doble placebo El tto broncodilatador se suspendió 12 horas antes de cada prueba. Cada uno de los días se administró al paciente dos inhalaciones consecutivas de 0,1 mg de salbutamol y dos inhalaciones de placebo, a través de dos cartuchos en apariencia idénticos, uno de forma directa y otro con la cámara de aerosol intercalada. Dia A: cartucho salbutamol y (cartucho placebo + cámara de aerosol). Dia B: cartucho placebo y (cartucho salbutamol + cámara aerosol). El orden de distribución del cartucho-cámara de aerosol y del salbutamol-placebo fue aleatorio .

25. 4.4.- Ensayo Clínico Cruzado Efecto PERÍODO Cada paciente se observa en 2 períodos ≠ . ¿Ha existido algún cambio entre el primero y el segundo? La enfermedad puede progresar, regresar o fluctuar en su gravedad,  cambios entre períodos, con independencia del tto. Se Minimizar / Contrarresta  cada paciente cambia tto varias veces, recibiéndolos durante varios intervalos de tiempo. Lo anterior dificulta el estudio y que los pacientes acepten participar. Evaluación: contraste (A1 + B1) vs (A2 + B2) FILAS

26. 4.4.- Ensayo Clínico Cruzado Efecto SECUENCIA Pacientes no 1 tto, sino 1 secuencia . Si todos los sujetos una misma secuencia (A + B), no ≠ sujetos (no efecto secuencia, pero tampoco comparación posible entre los ≠ ttos pq hay 1 sólo grupo (salvo pre-post) . Para que haya 2 grupos  2 secuencias Comparar efecto secuencia (se necesitan 2 secuencias AB vs BA). Mejor método es asignación aleatoria a cada secuencia. E. secuencia puede darse: siempre que un sujeto se observa + de 1 vez en períodos ≠ .

27. 4.4.- Ensayo Clínico Cruzado Efecto SECUENCIA Se presenta en las siguientes situaciones: 1) Cdo la respuesta en 2º período está afectada por tto 1º. Este es el llamado efecto residual . Para E. Secuencia Interacción tiene q ∃Efecto Residual de 1 tto y no del otro Prevenirlo : fase de blanqueo entre períodos, en la que el paciente no recibe tto o, a lo sumo, un placebo. Si F. blanqueo no es larga para que el desaparezca efecto del tto 1º, puede existir efecto residual. 2) E. residual permanente esta presente, aunque F. blanqueo muy larga; los efectos de tto 1º persisten y no desparecen. Los sujetos no vuelven a su estado basal después del tratamiento 1º (curación) EVITAR EC Cruzado

29. Ventajas y Desventajas de los diseños cruzados Ventajas: 1) Su eficiencia (1 sujeto es su control, = nº de respuestas que en ECA paralelo con 1/2 mitad sujetos)  MUY IMPORTANTE 2) Variabilidad intrasujetos  (son los = sujetos en los 2 grupos), mayor equiparación de los grupos (+ homogéneos en todas las VE). Los + PODEROSOS para ver relaciones causales. Desventajas: 1) Al requerir  sujetos 1 pérdida gran repercusión (+ que en ECA paralelo), pq cada paciente aporta doble nº de datos (limitación derivada de su eficiencia ). 2) Las pérdidas suelen ser + frecuentes pq los pacientes reciben 2 o + ttos (+ Ef 2arios) 3) Duración mayor pq cada sujeto 2 períodos  +++ pérdidas. 4) No puede emplearse en enf. agudas o con brotes, o en una condición curable, ni si existe E. Secuencia, o no se puede hacer F. Blanqueo (E. residual). 5) Si tto necesita meses para eliminarse del organismo No ECC/ Blanqueo corto y no variar mucho su duración de un suj a otro (1 suj 1 sem otro 1 mes  condiciones ≠ para los suj).

30. 4.4.- Ensayo Clínico Aleatorio En él se evalúan (se prueban) efectos de un nuevo tto (sencillamente llamado ensayo clínico). Se usa diseño controlado en paralelo pretest-postest Controlado y Aleatorizado GE y al GC Colecta de datos a veces después de un periodo prolongado (tto largo) Muestra grande Sujetos heterogéneos Sujetos: alejamiento geográfico (resultados no exclusivos de un entorno único). Si un ECA exige que NO se de tto potencialmente benéfico al GC o dar tto potencialmente dañino al GE  Todos renuentes a asignación equitativa de los sujetos en los grupos (Ej: tto SIDA 75% GE 25% GC). VENTAJA ÉTICA Si no hay asignación equitativa  muestra (para potencia estadística =).

31. 5.- Ventajas y desventajas de los experimentos ECA son el IDEAL de la ciencia. Muy ESTIMADOS. Ventajas: 1) Método + poderoso para probar relaciones causa-efecto. ¿PQ? Propiedades de control: permite corroborar , mejor que los demás métodos,  SI manipulo VI (dieta, dosis fármaco, enseñanza) ENTONCES se producen determinadas consecuencias en VD (pérdida de peso, recuperación de la salud, se aprende). Como clínicos relación “si ... entonces”  tto. ENORME CONFIANZA para inferir relaciones causales. 3 CRITERIOS DE CAUSALIDAD (Lazarsfeld 1955). 1) Temporal: causa precede a su efecto. (TENS  dolor/ sacarosa  cáncer) 2) Entre causa y efecto media una relación empírica (demostrarlo  estadística) 3) Relación causal NO se explica como resultado de una 3ª V (Hip alternativas) En el 3º los ECA son  poderosos: controles con manipulación, comparación (GE/GC ∃GC) aleatoriedad

32. 5.- Ventajas y desventajas de los experimentos Desventajas: Ventajas AVASALLADORAS 1) ARTIFICIALIDAD Es difícil cumplir todos sus requisitos (aleatorización, tomar GC, aplicación homogénea de los ttos a todos los sujetos). 2) Abordar sólo un nº restringido de V, se mantiene cte todo lo demás. Reduccionismo Metodológico / limita artificialmente la experiencia humana. 3) Efecto Hawthorne (Western Electric Corporation) (se comprueba con SOLOMON  G control y R lo controlan ) En un hospital doble efecto Hawthorne (pacientes y personal)  experimentos de doble ciego ¿CÓMO CEGAMOS MASAJE? En suma  superioridad para probar la hipótesis  difícil aplicarlo en la vida real. NO ABANDONAR

33. Algoritmo de los estudios analíticos Estudio experimental Estudio observacional Existe un grupo control La formación de los grupos en función de: Ensayo controlado Exposición al factor de estudio La presencia del efecto o enfermedad Asignación aleatoria Ensayo clínico Controlado y aleatorizado Ensayo clínico controlado no aleatorizado Ensayo no controlado Estudio de cohortes Estudio de casos y controles Existe control de las variables si si no si no no

34. 6.- Investigación Cuasiexperimental Cuasiexperimentos son muy parecidas a los experimentos verdaderos Hay manipulación de VI (introducción de un tto exp) Les falta una de las otras dos propiedades de los experimentos verdaderos, aleatoriedad o grupo de control (Polit). Mayoría autores  cuasi  falta aleato. Asignación a los grupos  individual o por grupos (clusters) Intentan corregir la ausencia de aleat. introduciendo otros controles CUASIEXPERIMENTAL Diseño de grupo de comparación no equivalente

35. 6.1.- Diseños cuasiexperimentales Cuasi DEBILIDAD para realizar inferencias causales R = aleatorización GE R O 1 X O 2 O = Observación o medición de VD GC R O 1 O 2 X = Tratamiento o intervención 6.2.- Diseños cuasiexperimentales con grupo control no equivalente o Ensayos controlados no aleatorios Diseño cuasiexperimental + frecuente GC CONCURRENTE (no equivalente) Muy similares a los ECA  ≠ sujetos asignados no aleatoriamente (de forma alterna ABABAB, fecha de nacimiento, número de historia clínica par o impar, por grupos). Al no ser aleatorizado  riesgo que VE (confusión) no equilibradas en los grupos.  Comprobar q no ∃ ≠ entre GE/GC en las VE  comprobar pretest GE = GC GE y GC pueden NO ser totalmente COMPARABLES (2 hospitales ≠) < CALIDAD METODOLÓGICA GE O 1 X O 2 GC O 1 O 2 ECA con 2 grupos en paralelo pretest/postest

36. 6.2- Ensayos controlados no aleatorios Es más débil  ya no puede suponerse que el grupo experimental y el de comparación son iguales GC = grupo de COMPARACIÓN (No GC)  Contaminación  No R en GC/GE Imposibilidad introducir una distribución aleatoria  CUASIEXP. Pero es sólido por la colecta de datos previa al tto  permite determinar si en un principio el estado de la VD en los grupos era similar ( CONTRASTE PRETEST GE vs PRETEST GC ). Si no ≠ estadísticamente significativas Pretest GE / Pretest GC (prueba t-student para muestras independientes o U de Mann-Whitney) podemos confiar relativamente que si hay ≠ en Postest  TTO Diseño con grupo control no equivalente  DEMOSTRAR que no ≠ estadísticamente significativas Pretest GE / Pretest GC X O Prestest es imp para demostrar = inicial de los 2 G O EQUILIBRIO VE Estratificación

37. 6.2.- Ensayos controlados no aleatorios No se pensó o no fue posible TOMAR PRETEST Diseño solo postprueba con grupo control no equivalente  preexperimental (según Campbell y Stanley 1963) Diseño colecta post. Si hay ≠ postest ¿Puede concluirse que el tto funciona? Fallo irremediable  no hay base para juzgar la equivalencia inicial Las ≠ pueden explicarse de diversas maneras  puede que desde antes no fuese igual. X O O Los cuasiexperimentos carecen de alguna propiedad de control de los exp. verdaderos (al no aleatorizar ), pero introducen controles alternativos que pueden compensar la ausencia de aleatoriedad

38. 6.3.- Ensayos NO controlados (preexperimentales) o estudios antes-después Se administra a todos los sujetos el tto sin un grupo de comparación concurrente (placebo u otro tto) Comparan pretest / postest ( estudios antes – después) Difícil diferenciarlos de las series de casos descriptivas, en algunos artículos no aparece el diseño  No dice si inv. Manipula el tto de acuerdo con un protocolo o se limita a describir su experiencia observada en 1 grupo de sujetos. Inconveniente estudios no controlados  ausencia GC y aleatorización (no tienen controles alternos introducidos en los cuasi) No podemos asegurar que la ≠ pretest-postest se deba exclusivamente al tto. Pueden haber influido factores de confusión no controlados, o un efecto placebo, Hawthorne, o la propia evolución natural de la enfermedad  ≠ interpretaciones de los resultados. GE O 1 X O 2

39. Muestra Situación basal (preintervención) Respuesta (postintervención) Intervención Otros efectos: placebo Hawthorne evolución natural regresión a la media otras intervenciones Seguimiento Análisis: comparación antes-después Esquema de un estudio de intervención no controlado (antes-después)

40. 6.3.- Ensayos NO controlados Existen situaciones en que 1 E. no controlado es + adecuado (razones éticas) . Ej: estudio en Fase I en el que en vez de voluntarios sanos se estudian pacientes , puede ser éticamente incorrecto incluir controles tratados con un placebo. Fármacos muy tóxicos o enfermedades muy graves. Somos clínicos Seguridad de los enfermos , y el beneficio potencial del enf. (o no perjudicar al sano), pesan + que las consideraciones metodológicas. Las fases tempranas del desarrollo de un fármaco tienen por objetivo principal definir las dosis máximas toleradas con pruebas de laboratorio objetivas. En estos casos incluir un GC no es imprescindible. Conforme progresa el desarrollo del fármaco, usar GC y aleatorizado es imprescindible No es diseño adecuado para evaluar la eficacia de un tto Decir tto puede ser eficaz

41. 6.4.- Diseños de series de tiempo Hemos visto diseños con GC y no R. Hay diseños sin esos 2 componentes. Hay estudios sin ambas características con debilidad inherentes que ponen en riesgo obtener resultados válidos. Otros ofrecen protección ante no ∃ GC y R. O 1 X O 2 Diseño prepueba-postprueba con 1GE (antes-después) o preexp (TENS dolor, Hospital enfermeras/os acrediten cursos  mido nº ascensos. O 1 =7/O 2 =5  X funciona ¿Si O 1 y/o O 2 atípica independiente de X?, ¿Qué ocurriría con efecto de otro tto en el mismo período?, ¿Si hay factores externos?. No hay alternativas de control para enfrentar estos problemas (VE). Diseño de series de tiempo (interrumpidas) O 1 O 2 O 3 O 4 X O 5 O 6 O 7 O 8

42. 6.4.- Diseños de series de tiempo Principio básico es colecta de información período largo e introducir X durante obtención de datos. O 1 O 2 O 3 O 4 = 4 colectas de datos de la VD antes de tto. X = tto O 5 O 6 O 7 O 8 = 4 observaciones tras el tto. NO elimina todos los problemas para interpretar cambios en VD (no controla VE) Perspectiva temporal ampliada refuerza el atribuir los cambios en VD a la manipulación experimental . Diagrama A y B 2 patrones ≠ A y B Fluctuación (normal) en O O ≠ valores

43. 6.4.- Diseños de series de tiempo FLUCTUACIÓN  O 1 X O 2 diseño débil (solo 1 antes 1 después) En A y B entre O 4 y O 5  después de X. En B O 6 y O 7   O 5  es otra fluctuación aleatoria normal  error decir que X efecto. En A O 5  y se mantiene alto en O 6 , O 7 y O 8 podemos decir que X puede tener efecto. Puede haber otras explicaciones para el  tras X, pero este diseño DESCARTA que haya sido por una medición inestable La ≠ O 4 - O 5 es = A y B, PERSPECTIVA TEMPORAL + AMPLIA  ≠ conclusión A/B COMBINAR diseño series de tiempo + diseño grupo control no equivalentes (o EC controlado no R)  CUASIEXP muy PODEROSO O 1 O 2 O 3 O 4 X O 5 O 6 O 7 O 8 O 1 O 2 O 3 O 4 O 5 O 6 O 7 O 8 Diseño en series de tiempo con grupo control no equivalentes cuasiexp

45. 6.5.- Ventajas y desventajas del enfoque cuasiexperimental Ventajas Principal: prácticos y factibles y brindan hasta cierto pto información útil para la generalización (Val Ext  se parecen a la realidad  Val Int  ) En la realidad hacer exp. verdadero es poco práctico o imposible   Investigación en salud  ambiente natural (hospital, c. salud, consulta) Donde es difícil restringir aplicar tto nuevo a 1/2 pacientes. + difícil aleatorización de pacientes en GE y GC. Imposibilidad de aleatorizar, o poder tomar GC  no significa q la investigación sea rigurosa. Cuasiexperimental: plan de investigación que permite introducir algunos controles de VE en ausencia de un control experimental completo .

46. 6.5.- Ventajas y desventajas del enfoque cuasiexperimental Desventajas Cuasi no control= 1 exp. verdad  el inv conoce sus debilidades para controlarlas (Inferencias causales  fuertes) Cuasiexp: surgen varias hipótesis rivales q compiten con mi hipótesis de la manipulación exp para explicar los resultados. Ej: bebés, hijos de mujeres heroinómanas   peso. No hay GC o GC no equivalente (si no hago R) Observo  peso ¿Otro factor causa del  peso? ¿Diferencias iniciales GE/GC dan  peso ≠? ¿maduración   peso?. Si respuesta afirmativa  inferir q X es eficaz se debilita  Cuasiexp: imposible corroborar sin dudas la factibilidad de estas posibilidades. Exigen Juicio crítico. Cuasiexp depende en última instancia del juicio humano y no de criterios + objetivos  validez  de sus inferencias causales. La calidad de un estudio no depende solo del diseño, muchos cuasiexp son excelentes y muchos exp pueden ser + débiles .

47. 7.- Sugerencias para diseñar estudios cuantitativos Sugerencias para reforzar diseños cuantitativos: 1) Ventajoso diseñar estudio con el mayor nº de comparaciones pertinentes . Preexp débiles pq generan limitada información comparativa (no contraste GE/GC) Diseño antes-después (1 GE) se refuerza si + GC Contar con 2 o + G de comparación mejora el valor del estudio Comparar A vs B - información que comparar A vs B vs control (no tto o placebo) 2) Maximiza comparación  + de 1 levantamiento de datos Exp pretest-postest se comparan GE y GC en postest y también cambios con el tiempo. Tomar Pretest mejora  los análisis estadísticos. Pretest contraproducente cdo sospechamos que influye en VD ( Hawthorne ) Impedimentos para tomar pretest causas prácticas (tiempo disponible, costo)

48. 7.- Sugerencias para diseñar estudios cuantitativos Sugerencias para reforzar diseños cuantitativos: 3) Reducir posibles sesgos  aleatorización (siempre que sea posible)  VE = en 2G Asignar al azar: sujetos a G, G a ≠ ttos y secuencias a sujetos (ensayo cruzado) Estudio no exp puede asignarse al azar el evaluador a ≠ sujetos (hay + de 1 evaluador) 4) ECA prestest-postest, conveniente obtener pretest antes de la asignación aleatoria a los grupos Para evitar que la asignación a GE o GC prejuicie a los sujetos (o a los investigadores) Poner a los que tengan pretest + alto en GC o GE

49. 8.- Resumen EXPERIMENTOS: 3 propiedades: manipulación, control y aleatoriedad. Manipulación  hacer 1 tto (actuar sobre algunos suj). Se manipula VI ( tto)  VD Exp verdaderos  GC , su comportamiento respecto de VD base para evaluar el del GE Asignación aleatoria a GE y GC  métodos q garantice todos suj = oportunidad de ir a GE/GC (ej: moneda, tabla de números aleatorios)  G homogéneos en VE R es el método más confiable para G= en todas las características que pueden afectar a los resultados Exp básico  diseño solo postprueba o diseño con colecta solo posterior (obtención de datos de los suj tras introducir el tto) Si datos tb antes del tto ( valor de referencia o pretest )  diseño preprueba-postprueba o diseño con colecta anterior-posterior .

50. 8.- Resumen Cuando se manipula + de 1 VI a la vez  experimento factorial Prueban efectos principales (resultantes de las V manipuladas exp) y los efectos de interacción (resultantes de la combinación de ttos). Diseños de mediciones repetidas (diseños cruzados) , sujetos expuestos R a 2 o + ttos (cada sujetos es su propio control) Diseño exp  la eficacia tto clínico en población numerosa y heterogénea,  se habla de ensayo clínico . Exp verdaderos son el ideal de la ciencia  inferencia de relaciones causales  Diseños cuasi y preexp  manipulan VI carecen de 1G de comparación o de R. Cuasi  introducen algunos controles para compensar en parte la ausencia de una de las mencionadas características fundamentales o de ambas . Preexp  no contienen salvaguardas  ambiguos  ≠ interpretaciones de resultados

51. 8.- Resumen Cuasi + común  diseño con grupo control no equivalente ∃ 1 G comparación no creado por asignación aleatoria. Problema: con G comparación al principio los G difieran en aspectos que pueden afectar los resultados  pretest importante medio para valorar su equivalencia inicial. Si no hay GC  diseño de series de tiempo método viable para superar algunas de las dificultades en interpretar resultados (consiste en reunir información antes y después de aplicar el tto) Cuasi + prácticos en CCSS que exp. Al evaluar resultados en cuasi ¿Otros factores ajenos al tto afectan a los resultados? ¿caben hipótesis alternas que expliquen los resultados?

52. TEMA 2: CONTROL DE LA INVESTIGACIÓN CUANTITATIVA 1.- Introducción Función principal Inv. Cuant. máximo control sobre la inv. y V. Investigador controla VE (confusión)  ver relación VI-VD VE (confusión)  VD /tienen relación no pertinente con VD Confunde prueba de hipótesis. Métodos ≠ para controlar VE en Inv. Cuant. Tipos de VE -V Intrínsecas de los sujetos. - Factores Externos derivados de las circunstancias en las que se hace la inv.

53. 2.-Control de Factores Externos Tomar medidas para evitar FE contaminantes (derivados de situación)  = condiciones (para recoger datos) para todos los sujetos. Inv. controla su estudio mantiene constancia de las condiciones Al diseñar estudio  Atención al contexto Las condiciones ambientales influyen  en los sujetos (estado afectivo, comportamiento) Controlar Entorno  + fácil en laboratorio  Sujetos en ambiente que el inv puede manipular En condiciones naturales   control del investigador sobre el medio  esforzarse para = Toma de datos  condiciones semejantes (tto hogar, tto consulta ...) los suj. asumen papeles ≠ entornos ≠ (presencia del cónyuge, padre o madre, empleado, cliente...)  influye en su respuesta. Ventaja medio artificial (lab) inv. controlar + VI y VE Vida real (incluso con R a ≠ grupos) es difícil controlar homogeneidad grupos

54. 2.-Control de Factores Externos Ej: Curso sobre disnea estudiantes de enfermería GA Conferencia R A O O= examen VD GB Individualizado y autodidáctico R B O CONTAMINACIÓN: intercambio de experiencias de aprendizaje (Alguno de conferencia consiguen texto de enseñanza programada y alguno GB asiste conferencia) Exp de campo  pb contaminación de los tratamientos Difícil controlar VE tiempo o lugar donde GB hace tareas aprendizaje Tiempo  factor externo controlado (hora del día o la época del año (o ambos) en que se recaben los datos puede influir en VD). El investigador asegure de la constancia del tiempo entre los sujetos (dolor, fatiga, percepción del bienestar físico, preferible tomar datos siempre por mañana, o en verano y no invierno). Constancia del tiempo no siempre es crítica, pero se controla fácil hay q tratar de hacerlo.

55. 2.- Control de Factores Externos Constancia de las condiciones  Comunicación con los sujetos Inv describe a los suj: objetivos, quién lo auspicia, uso de la información Esa información preparada por anticipado  = mensaje a suj. Evitar al máximo la improvisación. Tto cte todo salvo la VI (1 GE y 1 GC). Si aplicamos 1 tto apegarse especificaciones q correspondan ( protocolos de investigación ) Ej: eficacia fármaco  suj. GE toman = sustancia, = dosis, = administración. Ttos fisioterapia / enfermería / podología no son tan sencillos de administrar fármaco. ¿DOSIS MASAJE? Investigador pormenoriza los procedimientos exactos para aplicar tto

56. 3.- Control de factores intrínsecos Controlar las características de los participantes Método + eficaz para controlar las VE individuales FI Garantiza grupos sean comparables, = en VE VENTAJA: controla todas las fuentes posibles de variación extrínseca sin que el investigador tenga que definir conscientemente que variables deberá controlar Ej: efecto programa de adiestramiento físico en la función cardiovascular en residentes de un asilo. Edad, género, ocupación previa, tabaquismo y tiempo de permanencia en el asilo, pueden afectar al sistema cardiovascular del paciente. Efecto de estas VE ajeno al pb investigado, deben controlarse, R GE y GC  son comparables en estos y otros factores que pueden influir en la función cardiovascular 3.1.- Distribución aleatoria

57. 3.2.- Mediciones repetidas (ensayos cruzados) En ensayo cruzado R poderoso para garantizar la = grupos  controlar VE del suj Ej: programa adiestramiento físico. ¿ECCruz es correcto? ECCruz. no es apropiado pq 1º no participante 2º participante es ≠ 1º participante 2º no participante. Los sujetos que 1º siguen el programa, pueden decidir hacer ejercicio cdo no están en el programa Ensayo cruzado no adecuado si ∃ efectos residuales (tto 1º influye en 2º) Ensayo cruzado el orden de ttos es importante  influye en los suj. Lo mejor es R el orden de exposición del tratamiento. Si hay 2 ttos  ½ suj R a G1 AB la otra ½ G2 BA. Si hay 3 o + ttos  Compensación (minimiza las consecuencias del orden de exposición). Tto (A, B y C) sujetos R en 6 secuencias en un esquema de compensación: A B C A C B B C A B A C C A B C B A G = edad, género

58. 3.2.- Mediciones repetidas (ensayos cruzados) RECORDAR ensayos cruzados controlan FI (= suj) además ventaja importante  reduce nº suj ½ ECCruz R 50 suj con 2 ttos da 100 datos (50 x 2), ECA paralelo 50 suj con 2 ttos da 50 datos (25x2). Los ensayos cruzados constituyen un diseño útil, riguroso y eficiente para eliminar VE . RECORDAR si el investigador espera efectos residuales (secuencia) o período (como podría ser en múltiples intervenciones en fisioterapia, enfermería o de podología) deberá recurrirse a otros diseños . G homogéneos

59. 3.3.- Homogeneidad Si R y/o E cruzado no viables ∃otros métodos de control de las características intrínsecas del sujeto que pueden contaminar las relaciones que se investigan Usar exclusivamente sujetos homogéneos respecto de VE (así no VE varian). Ej programa de adiestramiento físico dos asilos ≠ solo participan en el programa los de un asilo, el otro es GC Si el género es VE puede ser preferible usar sólo ♀ . Si edad VE q afecta a VD función cardiovascular  suj participantes rango edad restringido Usar un grupo homogéneo de suj es sencillo y da buen control , aunque los resultados solo se generalizan a una población con = características que los participantes. El programa de adiestramiento físico es benéfico en la función cardiovascular en muestra de ♂ 65-75 años, desconozco si es eficaz en ♀ 80 años

60. 3.4.- Grupos aleatorios Controlo las VE incluyéndolas como VI. Ej programa de adiestramiento físico  género es V de confusión  la integro al diseño como VI Este procedimiento permitiría evaluar el efecto del programa de adiestramiento en el funcionamiento cardiovascular tanto de varones como de mujeres de edad. Este enfoque  precisión y probabilidad detectar ≠ GE/GC pq evaluar el efecto de VE en VD Diseño de grupos aleatorios (o diseño factorial, tb diseño de niveles por tratamiento) no debe usarse término “factorial” pq género no está bajo control experimental  R completa es imposible  no podemos R esta condición no la manipulamos). La variable género que el investigador no puede modificar variable de agrupamiento . Ej programa de adiestramiento físico no R de los sujetos en las 4 celdas (como en exp factorial)  su género ya está dado. Si es posible R a ♂ y ♀ por separado al GE y GC. (40 ♂ y 40 ♀ asigno R GE 20 ♂ y ♀ 20 GC =) diseño de grupos aleatorios 2x2 Participación en el programa Participa GE No participa GC sexo ♂ ♀

61. 3.4.- Grupos aleatorios Diseño ampliado  incorparamos + V agrupamiento (edad VE) Asignación R de suj de cada condición al GE y GC. Nº de grupos aleatorios es ilimitado  motivos prácticos lo restringen a nº pequeño ( nº VE que podemos controlar así es pequeño ). La ampliación del diseño  nº  suj (mínimo 20-30 por celda) Diseño 2x2=80-120 2x2x3=240 76-78 71-75 Femenino 66-70 76-78 Género 71-75 Masculino 66-70 No participa GC Participa GE Participación en el programa Grupo de edad diseño de grupos aleatorios 2x2x3

62. 3.4.- Grupos aleatorios Si incorporamos 1 VE al diseño  gran cuidado de elegir como V agrupamiento características + imp de los suj. Estrictamente este diseño sólo es apropiado para estudios exp. pero tb se usa en estudios cuasi y “ex post facto”. Ej programa de adiestramiento físico en la función cardiovascular los sujetos se han asignado por propia iniciativa a uno de los dos grupo  el inv no pudo controlar quien se incluyó en cada grupo, puedo hacer análisis estadístico separando los efectos en ♂ y ♀ La estructura del diseño = pero las implicaciones y conclusiones derivadas de los resultados serían ≠ a las obtenidas si el investigador controla los procedimientos de manipulación y de distribución aleatoria.

63. 3.5.- Apareamiento Aplicar lo que se de las características de los suj para formar grupos de comparación. Ej: programa de adiestramiento físico  (edad y género VE) 1 sujeto de GE = 1 de GC (= edad, = género). Suj R  sería en realidad tipo especial de diseño de grupos aleatorios con un sujeto por celda . Apareamiento es intento post hoc de aproximarnos al diseño de agrupamiento experimental. Empezamos con 20 suj participantes en el programa y entonces formar G de comparación apareando uno a uno (edad y género), con otros 20 no participantes.

64. 3.5.- Apareamiento Apareamiento es muy atractivo  puede resultar pb 1) Debemos conocer de antemano las VE importantes. 2) Es imposible aparear adecuadamente después de dos o 3 variables. Controlamos edad, genero, grupo étnico y lapso de estancia en el asilo  GE ♀ de raza negra, 80 años, 5 años estancia  necesito para GC 1 ♀ con = características + de 3 V es extremadamente complejo o imposible. Apareamiento se usa para controlar VE cdo no puedo emplear otros métodos + potentes.

65. 3.5.- Apareamiento Alternativa al apareamiento (suj = 1 a 1)  Diseño equilibrado de VE clave. GE y GC cuenten con = proporción de VE (media de edades =, % genero =) Ej: programa de adiestramiento físico  género y raza VE en GE y GC = % de ♂ y ♀ = % raza blanca y negra. Menos engorro que apareamiento Presenta similares limitaciones que el apareamiento. Ambos diseños son preferibles a no controlar las características intrínsecas de sujetos

66. 3.6.- Control Estadístico Análisis de la covarianza . Ej programa de adiestramiento físico  1 asilo GE / otro asilo GC no tto / no aleat / VD = máximo consumo de O 2 y frecuencia cardiaca en reposo. Hay ≠ individuales  frecuencia cardiaca y consumo de O 2 varían de persona a persona. ¿Pueden atribuirse algunas de las ≠ individuales al tto?”. ≠ individuales tb relacionadas con VE (edad). Círculos  variabilidad total frec card % variabilidad  edad % variabilidad tto Círculos edad y tto superpuestos  relación GE μ edad > o < μ edad GC CONTRALAR edad  NO control edad  imposible saber si ≠ frec. cardiaca se deben a ≠ edad o ≠ tto

67. 3.6.- Control Estadístico ANCOVA Análisis covarianza hacen ese control  eliminan efecto de VE en VD. Ej: elimino círculo edad Análisis de covarianza  efecto tto en VD (frec card) tras eliminar efecto de la edad Cálculo efecto tto + preciso Ojo: aunque elimine variabilidad causada por la edad, hay otra parte de variabilidad individual no relacionada con tto (parte baja del círculo grande). Si controlo con ANCOVA VE (edad, género, ocupación)  precisión del estudio ANCOVA permite analizar varías VE  pb tengo que conocer las VE

68. 4.- Evaluación de los Métodos de Control 1) R es la técnica más eficaz para controlar VE  suprime las variaciones individuales en todas las VE. 2) Ensayo Cruzado  muy útil para controlar VE  no puede aplicarse a la mayor parte de investigaciones CCSS. 3) Alternativas a R (homogeneidad, agrupamiento aleatorio, apareamiento y análisis de covarianza) comparten una desventaja: el investigador debe conocer de antemano las VE imp. Para elegir una de estas alternativas  decidir qué VE controlar. Restricción limita  control  inv no usa + 2-3 VE (salvo ANCOVA). 4) NO siempre es posible aplicar R ( Ej: cdo no puede manipularse VI) 5) Cuasi se usa homogeneidad, agrupamiento aleatorio, apareamiento y ANCOVA en Exp cualquiera de los 6  Mejor usar estos métodos q no controlar VE.

69. 5.- Validez Interna Para evaluar la idoneidad de los mecanismos de control  evaluar su validez interna y externa . Validez interna : grado en que es posible inferir que VI influye en VD y que la relación no es espúrea. (Campbell y Stanley 1963) Validez externa : se logra cuando los resultados pueden generalizarse con confianza a situaciones externas al ámbito específico de la investigación. Los métodos de control vistos   val. interna Si no controlamos VE  poner en duda que VI  ≠ en VD

70. 5.1.- Factores que Amenazan la Validez Interna Exp verdaderos  validez interna  usar métodos de control (manipulación y R), permite descartar otras explicaciones alternas de mis resultados. Cuasiexp, preexp o ex post facto, hay q confrontar explicaciones alternativas de los resultados obtenidos. Estas otras posibles explicaciones son una amenaza para la validez interna . Se agrupan en diversas clases.

71. 5.1.1.- Historia Factor historia : acontecimientos externos concurrentes con VI que afectan a VD. Ej: eficacia programa enfermería aplicado en un pueblo Objetivo = mejorar hábitos saludables embarazadas (dieta, no tabaco, no alcohol, atención prenatal oportuna). VD: peso bebes al nacer (pretest 12 meses antes tto) (postest 12 meses después tto) 1 mes después inicio estudio  TV documental inadecuados hábitos saludables ♀ embarazadas de escasos recursos. Tto y TV  VD Es imposible separar ambos efectos. Efecto historia no afecta validez interna de exp. verdadero (los sucesos externos = probabilidad de afectar GE y GC) Cuidado en Ensayo cruzado  acontecimiento externo afecta VD en período 1 o 2  ttos quedan contaminados (½ suj tto A + acontecimiento ½ suj tto B + TV)

72. 5.1.2.- Selección Selección : sesgos resultantes de ≠ preexistentes entre G. Si no R  es posible GE y GC no equivalentes. ≠ GE/GC sutiles y difícil de detectar. G no equivalentes  ≠ VD se deben a ≠ iniciales + que a VI Ej: ♀ esterilidad + riesgo depresión que ♀ con hijos  imposible concluir ≠ depresión en ambos grupos se deben a ≠ fecundidad. ♀ de los dos grupos eran ≠ desde el principio en su capacidad de adaptación psicológica.

73. 5.1.2.- Selección CONTROL de sesgo de Selección: es difícil Sesgo de selección  Si medimos antes de VI (pretest) Medimos depresión antes de que intenten embarazarse. Sesgo de selección es amenaza grande y frecuente para validez interna en estudios no exp Sesgos selección interactúan con otros sesgos y agravan el riesgo de la validez interna del estudio.

74. 5.1.3.- Maduración Maduración: procesos que experimentan los suj durante el estudio resultado del transcurso del tiempo y no a causa de VI (tto). Ej: crecimiento físico, madurez emocional, fatiga Ej: programa de desarrollo sensomotor en niños con retraso en su desarrollo. Aún sin tto los niños avanzan. Diseño preprueba-postprueba (antes-después) cae en esta amenaza para la validez interna. O 1 X O 2 diseño preprueba-postprueba con un sólo grupo experimental Maduración aspecto imp en muchas investigaciones en CCSS No es solo edad o cambios por el desarrollo  cualquier cambio en suj por paso del tiempo (cicatrización, recuperación postquirúrgica, cambios corporales que ocurren sin intervención médica) que explican los resultados y que compite explicación VI  VD.

75. 5.1.4.- Sensibilización Sensibilización : efectos del pretest en el desempeño de los participantes en el postest Recabar información personal induce algún cambio en el individuo (estudios sobre opiniones y actitudes) Ej: Dolor / cuestionario eutanasia a estudiantes  información a favor y en contra  tras el tto de nuevo el cuestionario actitud ¿Cambios de opinión con base en lo aprendido? El cuestionario inicial  sensibilización  alumnos reflexionar  cambios de actitud independiente de que hayan aprendido o no Sin GC no ≠ sensibilización del efecto de la información (tp ≠ E. historia, maduración) Exp verdaderos sensibilización no es problema  = en GE/GC Solomon  aisla efecto del tto de los del pretest R O 1 X O 2 R X O 2 R O 1 O 2 R O 2

76. 5.1.4.- Sensibilización En estudios donde VD implica colecta de información biofisiológica  efectos de sensibilización no son de mayor transcendencia. Sensibilización + frecuentes cuando pretest supone la colecta de información proporcionada por los mismos sujetos (cuestionario, EVA). VD blanda (subjetiva) VD dura (objetiva)

77. 5.1.5.- Instrumentación Instrumentación : Factor de amenaza relacionado con las mediciones que efectúa el inv . Sesgo proveniente del cambio de instrumentos de medición entre el primer levantamiento de datos y los subsiguientes. Ej: inv usa 1 instrumento de med. del estrés para establecer nivel de ref. (pretest) y otro ≠ en seguimiento. ≠ VD reflejan el cambio de instrumentos de medición + que los efectos de VI. Falta de práctica con instrumentos de medida produce ciertos efectos aunque se use el mismo instrumento. Si el instrumento produce mediciones + exactas (el personal que recoge la información + experiencia ) o - exactas cdo se administra por 2ª vez ( pacientes aburridos o fatigados) estas ≠ sesgan los resultados.

78. 5.1.6.- Mortalidad Mortalidad: amenaza la validez interna por ≠ en la atrición de los suj en los G que se comparan Pérdida de sujetos puede ≠ en GE/GC  disparidad de intereses, motivaciones... Ej: diseño de grupo control no equivalente para evaluar estado animo de enfermer@s 2 hospitales ≠ en uno de los que se ha introducido la enfermería primaria. VD (estado ánimo), se mide antes y después de la intervención. Suj GC no sienten compromiso con el estudio , no aceptan rellenar el cuestionario postest (por falta de incentivos ), los que aceptan no representan al conjunto del GC  su entusiasmo por su ambiente de trabajo es mayor. Pensamos que ánimo GC ha   mejoría es señal espúrea de la atrición del estudio derivada de un grupo sesgado del GC.

79. 5.1.6.- Mortalidad Mortalidad es  tiempo entre colectas datos se prolonga. Ej: seguimiento de suj 12 meses da + índice de atrición que seguimiento de 1 mes Atrición  grave en estudios con muerte o discapacidad de los pacientes. Atrición es aleatoria (si los que abandonan tienen características = q los que permanecen en las características relacionadas con VD) riesgo de sesgo  Atrición rara vez es del todo aleatoria  índice de atrición,  probabilidad de sesgo Estudios Exp el pb de la mortalidad experimental es imp.

80. 6.- Validez Interna y Diseño de Investigación Cuasiexp y ex post facto son muy susceptibles a los factores que amenazan la validez interna. Los riesgos descritos son explicaciones alternas de los resultados que compiten con VI como explicación de VD. Objetivo de investigación de  calidad descartar estas explicaciones alternas. Exp controlan estos factores  inv no debe ignorarlos. Ej: condiciones no ctes en GE y GC, esta ≠ explicación alterna de ≠ entre los grupos. Mortalidad es una amenaza muy imp en exp verdaderos. Inv opera ≠ manera GE/GC  suj de GE/GC abandonan en ≠ % (tto exp dolor, molesto, requiere tiempo, condición control monótona o da hastío)  los sujetos que permanecen son ≠ abandonan  GE es ≠ GC por pérdidas ≠

81. 7.- Validez Interna y Análisis de Datos Para  validez interna de un estudio  elaborar diseño sólido usando métodos de control. Aunque podamos usar métodos de control (y tb cdo no),  analizar los datos estableciendo las características y el alcance de cualquier sesgo posible . Cdo detectamos 1 sesgo, la información resultante contribuye a la interpretación de resultados  en ocasiones se controlan/detectan sesgos mediante procedimientos estadísticos . Ej: sesgo por ≠ % ♂/♀ GE/GC Inv  autocrítica y analizar por anticipado todos posibles sesgos de su diseño, buscar sistemáticamente pruebas de su existencia (esperando no encontrarlas).

82. 7.- Validez Interna y Análisis de Datos Sesgos de selección son la amenaza a la validez interna +usual examinarlos siempre que sea posible. Comparar pretest de los suj tan pronto como estos están disponibles. Ej1: índice depresión ♀ dan a luz cesárea vs parto vaginal/Ej2: TENS dolor. Para evaluar sesgo de selección comparo nivel de depresión de ambos grupos durante el embarazo o antes de este / evalúo dolor antes del tto (pretest). Si hay ≠ significativas antes del parto, las ≠ en postparto deben interpretarse considerando las ≠ iniciales (o bien, controlar esa ≠ en el pretest por ej con apareamiento diseño de G equilibrado o asignación por grupos aleatorios incorporando pretest alto o bajo como V de agrupamiento).

83. 7.- Validez Interna y Análisis de Datos Diseños sólo postprueba o estudios ex post facto transversales  inv carece de información previa de VD  identifica sesgos de selección comparando los grupos según las principales variables antecedentes (edad, género, raza, estrato social, estado de salud). ≠ de grupo detectadas deben controlarse siempre que sea posible ( ANCOVA ), o al menos tomarse en cuenta en la interpretación de los resultados. Hay que analizar sesgos de selección aunque se haya R  no hay garantía de que se lograrán grupos perfectamente comparables. Si el diseño supone ≠ momentos de colecta de datos  inv analizar sesgos por atrición comparando los suj que terminan y no terminan el estudio a la luz de los pretest de VD (u otras características medidas en la 1ª toma de datos).

84. 7.- Validez Interna y Análisis de Datos Ensayos cruzados  historia es amenaza potencial Evento externo afecta de forma ≠ a suj G1AB/G2BA ( ≠ orden de tto)  en 2º período son como suj ≠ Eficacia del tto A vs B  comparar VD en todos los suj al recibir tto A vs B Análisis para detectar sesgos se hace comparando los sujetos adscritos a los ≠ ordenamientos (E. Secuencia  secuencia AB vs BA o E. período). Si hay ≠ significativas entre secuencias  hay pruebas de es un factor de sesgo. Los intentos para  validez interna de un estudio no concluyen cuando establecemos el diseño. Inv debe buscar otras oportunidades para comprender (y tal vez corregir) los diversos factores que puedan amenazar la validez interna.

85. 8.- Validez Externa Validez externa  posibilidad de generalizar los resultados de la investigación a otros entornos o muestras. Rara vez hacemos 1 estudio para descubrir relaciones entre V para 1G de personas en 1 momento determinado. Objetivo  descubrir relaciones perdurables cuyo conocimiento usaremos para mejorar la vida de los pacientes. Si se descubre que 1 tto es útil, otros desearán usarlo tb  imp establecer si tto funcionará en otro entorno y con pacientes ≠. El investigador debe preguntarse sistemáticamente en que poblaciones, ambientes y condiciones pueden aplicarse los resultados del estudio.

86. 8.1.- Validez Externa y muestreo Al valorar Validez externa  ¿diseño de muestreo idóneo?. Si las características de la muestra son representativas de las características de la población  la generalización es directa. Estrictamente los resultados solo pueden generalizarse a la población de la que se seleccionó una muestra aleatoria. -Ej: efectos tto heroinómanos  comenzamos con población adictos atendidos en centro de desintoxicación y entre estos elegir muestra aleatoria de sujetos que participen en el estudio. -A continuación asignaría R de los suj al GE/GC. -Si tto es eficaz para reducir recidivas en la muestra  ¿Deducimos que tto será tb benéfico para todos los adictos estadounidenses?. -No. La población de heroinómanos en tto en dtdo centro quizá no sea representativa de todos los adictos (el centro atiende exclusivamente a dtdos grupos étnicos, estratos socioeconómicos, intervalos de edad)  es posible que el tto sólo eficaz con sujetos de esas características.

87. 8.1.- Validez Externa y muestreo Kempthorne (1961) ≠ entre población accesible y población blanco. Población accesible  compuesta de sujetos disponibles para un estudio. Ej: todos los heroinómanos que reciben tratamiento en el centro específico. Muestra seleccionada de la población accesible mediante un procedimiento aleatorio  generalizar los resultados al grupo en cuestión. Población blanco  grupo total de suj que interesan al investigador, entre los que cabe generalizar razonablemente los resultados. Esta 2ª generalización + riesgos/ no es tan confiable como generalización a población accesible. Idoneidad de 2ª inferencia dependen de similitud entre características de las 2 poblaciones.

88. 8.1.- Validez Externa y muestreo Población diana (o blanco) Población a la que se desea generalizar los resultados Criterios de Selección Validez Externa Población experimental (de estudio) o accesible Población definida por los criterios de selección y accesible para el investigador Muestreo +Consentimiento inf Validez Interna Muestra Sujetos realmente estudiados

89. 8.1.- Validez Externa y muestreo Investigador conoce características de la población accesible y define población blanco de modo que sea similar a aquella. Ej. heroinómanos  población accesible formada casi por completo por ♂ caucásicos 20-29 años, que ingresaron voluntarios en el tto y que viven en la ciudad de New York. Sería deseable generalizar resultados a todos los fármacodependientes. Pero es + seguro definir la población blanco como ♂ caucásicos jóvenes que viven en un medio urbano y que acuden voluntariamente a tratamiento.

90. 8.2.- Factores que Amenazan la Validez Externa Características muestra limitan generalizar los resultados Pero hay particularidades entorno o condiciones de investigación que afectan la representatividad del estudio y tb su validez externa. Tales particularidades deben tenerse en cuenta en el diseño y al interpretar los resultados. 5 factores que amenazan la validez externa. 1) Efecto Hawthorne . Los sujetos cambian su comportamientos al ser conscientes de su participación. Si una conducta solo se da en la investigación los resultados no pueden generalizarse a circunstancias + naturales .

91. 8.2.- Factores que Amenazan la Validez Externa 2) Efectos de novedad . Cdo tto es nuevo, los sujetos e inv pueden modificar su conducta de diversa manera. Entusiastas o escépticos con el tto  resultados reflejan su reacción a la novedad; una vez familiarizados con tto  resultados ≠ . 3) Interacción de la Historia y los efectos del tratamiento . Resultados reflejan impacto del tto y algún otro suceso ajeno al estudio. Cdo tto se pone otra vez en marcha, en ausencia del sucesos externo  resultados ≠ . /1º Tto+TV 2ºTto Ej: dieta colesterol  poco después TV divulgan que consumo salvado de avena  niveles +  ¿Efecto observado se presentaría otra vez si tto se aplica con un nuevo grupo varios meses después?. No  condiciones de pob muestra ≠ a las de pob diana

92. 8.2.- Factores que Amenazan la Validez Externa 4) Efectos del experimentador . Comportamiento suj afectado por características del inv . Inv interesado en demostrar su hipótesis. Esto lo lleva a comunicar sus expectativas (inconsciente) o a introducir un sesgo en sus observaciones. De ser así  difícil reproducir en situaciones + neutras las relaciones observadas en el estudio original. 5) Efectos de medición . Inv toma muchos datos (información de pretest, antecedentes, etc). Resultados no son = en otro grupo que no haya estado expuesto a procedimientos de obtención de datos =.

93. 8.3.- Validez Externa y Validez Interna Ideal- inv. pretende diseñar estudios sólidos en los que tanto validez interna como externa  . Los requisitos para garantizar un tipo de validez interfieran con la posibilidad de lograr la segunda  V. Int    V Ext. Ej 1: inv aplica principio de homogeneidad  V. Int  Controla VE seleccionando una muestra homogénea en esas VE. Consecuencia: limitado su capacidad de generalizar sus resultados a toda la población de interés. Ej 2: investigador control alto  mantiene ctes condiciones   V. Int Consecuencia: ambiente de la investigación extremada- artificial   generalización de resultados a entornos + naturales No hay q perder contacto con la realidad.

94. 8.3.- Validez Externa y Validez Interna ¿V Int o V Ext? Si se contraponen suele ser preferible una mayor fortaleza interna. Se ha propuesto que los resultados que carecen de V. Int tampoco tienen validez externa. Es poco razonable generalizar resultados cdo estos no son, en si, susceptibles de interpretación . Lo óptimo  postura intermedia Replicación (repetición de un estudio en un nuevo ambiente) Podemos confiar en mayor medida en hallazgos de un estudio si se demuestra q sus resultados pueden reproducirse en otros ambientes y con nuevos suj. Mejor V. Int  y V ext  replica

95. 9.- Sugerencias para Incrementar control de la investigación Control de VE es clave Resultados ambiguos  cuando F externos o F intrínsecos confunden relación VI  VD. 2) Difícil condiciones ctes (especial- en Estudios. clínicos)  tomemos medidas Ej: protocolos estándares , capacitar a los evaluadores y al personal que hace el tto (exp y cuasi) 1) Si no es posible condiciones ctes  controlar F externos con las = estrategias que para F intrínsecas . Ej: la colecta de datos horas ≠  medición VD y no es posible hacerlo a la misma hora. ¿Alguien me dice como solucionarlo? Asignación R de sujetos a sesiones matutinas y vespertinas hora de medición V agrupamiento  grupos aleatorios.

96. 9.- Sugerencias para Incrementar control de la investigación 3) Estrategias para controlar la principal fuente de VE  los propios participantes ( F Intrínsecos ). Las ≠ estrategias no se excluyen mutuamente  siempre que se pueda recurrir a ≠ métodos. Ej: control estadístico (ANCOVA) combinado con agrupamiento aleatorio o apareamiento. ANCOVA aumenta la precisión del diseño incluso con R. 4) Diseño poderoso mejor defensa contra los factores que amenazan la validez interna (ECA 2 grupos paralelo pre-post). 2ª mejor defensa es el análisis de los datos . Inv debe planear su estudio de forma que pueda analizar los sesgos (datos de los pretest, edad, género)  considerar atenta- V que mediremos.

97. 9.- Sugerencias para Incrementar control de la investigación Si es posible recavar información sobre las características de los suj . que inciden sobre VD . En estudios longitudinales medir variables relacionadas con la atrición. 5) VE a controlar son ≠ en estudios ≠ a) Antes de introducir VI  1ª V q debemos medir (y controlar) es VD (pretest). Veo si GE/GC son homogéneos en VD pretest b) V demográficas (edad, raza / grupo étnico, género, escolaridad, nivel de ingresos, estado civil) casi siempre deben medirse  se relacionan con otras variables (sociales, psicológicas  disposición permanecer en estudio ). c) Cdo VD es biofisiológica  imp medir estado de salud , los medicamentos que se administran, antecedentes de hospitalización, etc. d) VE específicas del problema de investigación se identifican con la revisión de bibliografía sobre el tema.

98. 9.- Sugerencias para Incrementar control de la investigación 6) Mejor método para evitar atrición (estudios longitudinales) es usar procedimientos para reubicar (re-localizar) a los sujetos. Atrición ocurre por incapacidad del investigador de volver a encontrar a los participantes y no pq se nieguen a continuar en el estudio. Método + sencillo y eficaz obtener información de contacto del suj cada vez que se colecten datos . Nombre, domicilio y número de teléfono de 2 o 3 personas allegadas al sujeto (madre, padre, hermanos o amigos cercanos) por si cambia de domicilio entre una y otra colecta de datos.

99. 10.- Resumen En inv cuantitativa principal función del diseño  controlar VE VE  aquellas q no son pertinentes, pero que pueden afectar a VD VE comprenden factores del entorno de la investigación y características suj. CONDICIONES en que se realiza estudio CTES  importante elto controlar F. externos. Ambiente de la inv, temporalidad, secuencia (ECC no A1B1 mañana y A2B2 tarde), comunicación con los sujetos y aplicación del tto deben ser constantes para todos los suj. VE + problemáticas y persistentes  características intrínsecas suj.

100. 10.- Resumen 6 Ténicas de control de características intrínsecas de los sujetos: 1. El método más eficaz es la asignación aleatoria de los suj a los grupos  que permite controlar con éxito todas las VE posibles. 2. Exponer los suj a + de un nivel de tto (actúan como sus propios controles) (ensayos cruzados). Ensayos cruzados pueden no adecuados debido a los E. acarreo o residuales. 3. Homogeneidad o uso de muestra homogénea de suj de forma tal que sea nula la variabilidad en las características que podrían influir en los resultados. 4. Las VE se integran al diseño del estudio ( diseño de grupos aleatorios ).

101. 10.- Resumen 6 Ténicas de control de características intrínsecas de los sujetos: 5. Apareamiento aprox a posteriori al diseño de G aleatorios/ 1º 20 suj GE 2º 20GC. Consiste en “aparear” (o emparejar) a los sujetos Conformando parejas asociadas de suj o grupos balanceados en base a 1 o + VE, para asegurar q los G son comparables. 6. Control de VE a través del control estadístico . Un procedimiento de este tipo es el análisis de covarianza . Homogeneidad, agrupamiento aleatorio, apareamiento y control estadístico presentan una desventaja común: el inv debe conocer por anticipado cuales son las VE que necesita controlar.

102. 10.- Resumen Los mecanismos de control descritos contribuyen a incrementar la validez interna de un estudio . Validez Interna: grado en que los resultados pueden atribuirse a la VI , o bien a factores ajenos. Factores que amenazan la validez interna (son hipótesis alternativas): historia, selección, maduración, sensibilización, instrumentación y mortalidad.

103. 10.- Resumen Un estudio tiene validez externa en la medida en que la muestra es representativa de la población general y en que el contexto de la investigación y el diseño experimental sean representativos de otros entornos . Validez externa: posibilidad de generalizar los resultados de la investigación a otros individuos y entornos. Población accesible (población de la que se extrae la muestra) Población blanco o diana (representa grupo + amplio de suj que interesa al investigador).

104. 10.- Resumen Conviene definir la población blanco en función de las características presentes en la población accesible. El diseño de investigación debe equilibrar la validez interna y la externa para producir resultados científicos útiles.

105. Tema 3: El Ensayo Clínico aleatorio Estudios exp  equipo investigador controla el factor de estudio. 1.- Introducción Decide que suj reciben el tto que se desea evaluar, y la forma en que lo harán ( dosis , pauta, duración, etc), de acuerdo con un protocolo de investigación preestablecido. Por definición, los estudios experimentales son prospectivos.

106. 1.- Introducción Objetivo básico de los estudios exp  evaluar efecto de 1 tto, estableciendo relación causa-efecto con los resultados observados. Intervención: fármaco, consejo sanitario, actividad preventiva, estrategia diagnóstica, modelo organizativo, puede ser cualquier otro tipo de terapéutica. Son Analíticos. Los requisitos éticos (investigación en seres humanos) son muy imp. Solo evaluar ttos : - potencialmente beneficiosos para los suj -de los que ∃ suficiente información previa para justificar la realización del experimento, -diseñar estudios de acuerdo con estándares científicos aceptados (éticos y metodológicos).

108. 1.- Introducción Gran ventaja de exp (sobre observacionales)  al controlar el factor de estudio y las condiciones de la investigación  posibilidad haya otros factores q influyen en resultados  Proporcionan mayor confianza en la conclusión obtenida (mayor calidad de la evidencia) VI  VD. El diseño experimental + imp es el ensayo clínico aleatorio. ∃≠ formas de diseñarlo (5: paralelo colecta post, paralelo pre-postest, Solomon, Cruz y factorial) Habitual es q esta denominación se use para referirse al diseño paralelo. Paralelo es el + conocido y utilizado.

109. 2.- ECA en paralelo Forma + sencilla es diseño paralelo con 2 grupos. Consiste en seleccionar una muestra de pacientes y su asignación de forma aleatoria a uno de los dos grupos. GE: recibe la intervención de estudio GC: la de control que se usa como referencia o comparación. Ambos grupos se siguen de forma concurrente durante un período determinado, cuantificando y comparando las respuestas observadas en ambos.

110. Estructura básica de un Ensayo Clínico aleatorizado Población Diana Muestra Criterios de selección Población Experimental o accesible o de estudio Consentimiento informado + muestro Asignación aleatoria (comparación imparcial de las intervenciones + cegado) Grupo de estudio Intervención A Grupo control (placebo, no int. o int. de comparación) Intervención B Respuestas Respuestas Comparación Resultados Interpretación Conclusiones Pérdidas Pérdidas Seguimiento Período de Pre-inclusión Cuando no hay cegado es un ensayo abierto EN PARALELO

111. 2.- ECA en paralelo ECA es mejor diseño para evaluar la eficacia de una intervención sanitaria. Da evidencia de mayor calidad sobre la ∃ de relación causa-efecto entre tto y la respuesta observada. Razón (con + frecuencia) las recomendaciones terapéuticas y las guías de práctica clínica se basan en este tipo de estudios. Ello ha conducido a que el nº de ECAs esté  rápidamente y a que cada vez se exija un  rigor metodológico en su diseño, ejecución y análisis.

112. 2.- ECA en paralelo Se han desarrollo instrumentos para valorar de su calidad metodológica (guías para su lectura rápida y recomendaciones sobre su publicación, como las propuestas CONSORT Begg et al. 1998).

113. 2.- ECA en paralelo Ventajas: 1. Proporcionan la mejor evidencia de una relación causa-efecto entre la intervención que se evalúa y la respuesta observada. 2. Proporcionan un mayor control del factor de estudio . 3. R produce una distribución equilibrada de los factores pronóstico que influyen en el resultado (potenciales factores de confusión), formando grupos comparables (hay q comprobarlo) De este modo, permite aislar el efecto del tto del resto de factores.

114. 2.- ECA en paralelo Desventajas: 1. Las restricciones éticas impiden que muchas preguntas puedan ser abordadas mediante un ECA. 2. Habitualmente se llevan a cabo con participantes muy seleccionados, lo que dificulta la generalización y extrapolación de los resultados. 3. A menudo, los ttos se administran con pautas rígidas, ≠ de las realizadas en la práctica habitual  dificulta la generalización de los resultados. 4. En general, solo permiten evaluar el efecto de 1 único tto. 5. Normal- coste  (depende de su duración y complejidad del protocolo).

115. 2.- ECA en paralelo Las autoridades sanitarias obligan a realizar 1 ECA  demostrar eficacia y seguridad de 1 nuevo fármaco antes de su comercialización (o nueva forma terapéutica, nueva indicación o usarlo en condiciones ≠ de las autorizadas). ECA diseño preferible para: -comparar ≠ pautas terapéuticas autorizadas, -intervenciones sanitarias de cualquier tipo (ttos no fármacos), -consejos sanitarios, -recomendaciones dietéticas, -detección precoz de enfermedades, -estrategias de formación sanitaria continuadas, -o incluso modelos organizativos de centros sanitarios.

116. 3.- Componentes de un ECA La planificación del exp debe ser muy cuidadosa. Empezar con el protocolo (proyecto). Documento en el que se describe: -la pregunta de investigación, -el fundamento científico, -los objetivos, -el diseño y -su organización (metod. y logística). Protocolo debe estar terminado antes de incluir suj en el exp y no sufrir modificaciones posteriores. Protocolo: es la garantía que tiene el investigador acerca de la solidez metodológica de su estudio y la que ofrece a los potenciales usuarios de sus resultados. El protocolo es imprescindible para obtener aprobación por los comités de ética y para obtener financiación. .

117. 3.- Componentes de un ECA Principales componentes del protocolo de un ECA: 1) Diseño de estudio. A. Pregunta del estudio. B. Población (criterios de inclusión y de exclusión). C. consideraciones generales sobre tamaño de muestra y poder estadístico. 2) Asignación. A. Definición de grupos de comparación: aleatorización, estratificación. B. Administración de las intervenciones (asignación R de ttos a los grupos y tb como son las intervenciones) 3) Evaluación. A. Evaluación de base (pretest). B. Evaluación de resultados (postest): estrategias de seguimiento, estudio abierto o ciego. C. Evaluación de adherencia a las intervenciones. 4) Análisis. A. Comparación de base (pretest). B. Comparación de los resultados: análisis por intención de tratar o por protocolo. C. Ajuste por variables de confusión. 5) Interpretación 6) Extrapolación y generalización de los hallazgos. .

119. 4.1.- La Pregunta de Investigación Todo ECA debe tener una pregunta primaria o principal definida claramente y para la que se planea el estudio. 4.- Diseño del estudio La pregunta debe tener 4 componentes claros y explícitos: -La población que será estudiada (que define la población a la que será posible extrapolar los resultados). -La intervención experimental que se desea evaluar.

120. 4.1.- La Pregunta de Investigación La pregunta debe tener 4 componentes claros y explícitos: -Las variables de respuesta o dependientes (variables de desenlace) que se van a emplear para comparar los resultados de las intervenciones. En algunos casos la pregunta se plantea como la prueba de una hipótesis (esto que implica además postular la magnitud de la diferencia que se espera encontrar en VD entre los G). -La intervención de control.

121. 4.1.- La Pregunta de Investigación Además de la principal el ECA puede incluir preguntas 2arias. Algunas veces el ECA se diseña para dar respuesta específica a varias preguntas secundarias. Pero es + frecuente que se use para responder a las preguntas secundarias la información obtenida para la pregunta principal. Las preguntas secundarias pueden ser de dos tipos. 1- Se trata de determinar el impacto del tto sobre V ≠ a VD principal; 2- Se busca establecer si el tto produce resultados ≠ en ≠ subgrupos de suj (conformados según edad, sexo, duración del proceso, su gravedad...).

122. 4.1.- La Pregunta de Investigación Ej: administración de sacarosa a neonatos  VD principal ≠ en % de suj que lloran , y secundariamente si ∃ ≠ significativas en duración e intensidad del llanto o en frecuencia de punciones venosas fallidas. Las preguntas 2arias: -nº limitado, -contar con bases científicas firmes y -postularse claramente antes de iniciar el estudio, para evitar sospechas posteriores de que se haya realizado “una expedición de pesca” con los datos ( búsqueda a posteriori de preguntas que puedan ser contestadas con los datos encontrados, procedimiento inadecuado). Si la información no se recolectó a propósito desde el comienzo para contestar preguntas 2arias  capacidad del estudio para darles respuestas definitivas es limitada , la confiabilidad de los resultados puede no ser adecuada pq no se programó la recolección de esos datos específicamente o no se vigiló su obtención.

123. 4.1.- La Pregunta de Investigación Por ello se considera que lo + adecuado es ver las respuestas a las preguntas secundarias que no nos hemos planteado desde el inicio del proyecto como hipótesis para posteriores estudios (prospectiva)

124. 4.2.- Selección de la Población de Estudio Debe regirse por criterios de elegibilidad Estos criterios se basan en: -los beneficios potenciales, -la posibilidad de efectos adversos y -las condiciones que hagan poco deseable la participación del sujeto en el estudio. La elegibilidad se plantea en términos de criterios de inclusión y de exclusión.

125. 4.2.- Selección de la Población de Estudio Al definir objetivo del ensayo se hace referencia a la población diana a la que se desea poder extrapolar los resultados (Val. Externa). Pero el estudio se hace en la POBLACIÓN EXPERIMENTAL (accesible). Población experimental queda definida por unos criterios de selección especificados a priori. De la población exp se obtendrán los sujetos que finalmente participaran en el ensayo  Población muestra

126. Población diana (o blanco) Población a la que se desea generalizar los resultados 4.2.- Selección de la Población de Estudio Criterios de Selección Validez Externa Población experimental (de estudio) o accesible Población definida por los criterios de selección y accesible para el investigador Muestreo+ Cons Inf. Validez Interna Muestra Sujetos realmente estudiados

127. Criterios de Inclusión: Permiten definir el perfil del sujeto que se quiere admitir en el estudio. 4.2.- Selección de la Población de Estudio Gral son: -características clínicas (parámetros para diagnosticar una enfermedad y su duración), -demográficas (edad y sexo) y -de ubicación geográfica o temporal (instituciones donde se efectuará el estudio y el período de ejecución del mismo). Los criterios de inclusión definen la población de la que se podrá extraer la muestra que será estudiada. DEFINEN LA POB EXPERIMENTAL. Ej: mega-exp buscaba amplia generalizabilidad  pocos criterios de inclusión , que eran amplios : ♂ o ♀ de 40-80 años con nivel colesterol total > 135 mg/dl y con riesgo sustancial de enf coronaria (definido como antecedente de enf coronaria, vascular o cerebral, diabetes o HTA).

128. Criterios de Exclusión: las características que obligan a excluir del estudio a suj. que cumplen los criterios de inclusión. 4.2.- Selección de la Población de Estudio Razones para excluir: -de tipo médico  tiene contraindicaciones: insuficiencia renal si el fármaco se elimina ppal- por esa vía, diabéticos con  riesgo de infección y respuesta  a la terapéutica en estudio antibióticos, etc); -de tipo ético  suj no acepta participar, o  hay condiciones que implican riesgos excesivos (ej: embarazo, lactancia o historia reacciones 2arias con el tto); -de conveniencia  suj que no podrán seguirse con facilidad ( viven fuera) , u  características ej: alcoholismo, drogadicción, analfabetismo, retraso mental o enfermedades psiquiátricas que lo inhabiliten para dar información,

129. 4.2.- Selección de la Población de Estudio Crit. Exclusión se aplican solo a quienes han cumplido los criterios de inclusión. Incorrecto proponer como criterios de exclusión lo contrario de los criterios de inclusión . Es incorrecto decir que se excluirá a los sujetos que no cumplan los criterios de inclusión . Crit. inclusión definen la población de la que podemos extraer la muestra (bronquíticos crónicos con exacerbación infecciosa, personas con dislipidemia y  riesgo cardiovascular) Crit. exclusión definen la población a la que se podrá extrapolar los resultados pq definen + precisamente la Pob Exp.

130. 4.2.- Selección de la Población de Estudio Ej: megaexp se excluyó de la gama de suj q podían incluirse (dislipidemia en ♂ o ♀ 40-80 años con  riesgo cardiovascular), a los que tuvieran: -enfermedad hepática o muscular (por los posibles efectos adversos de la estatina), -enfermedad renal avanzada (por la vía de eliminación del medicamento), -estuvieran recibiendo medicamentos contraindicados con las estatinas, - ♀ no suficientemente protegidas contra embarazo (riesgo de malformaciones), -personas que no pudieran dar información confiable (enfermedad psiquiátrica, etc) o -estuvieran en riesgo  de muerte durante el período de estudio (cáncer o insuficiencia cardiaca severa).

131. 4.2.- Selección de la Población de Estudio Criterios de elegibilidad se definen: -de manera no ambigua y -en términos operativos (+ q académicos) Así el inv establece de manera clara si un sujeto cumple o no con ellos. Ej: definición artritis reumatoide “enfermedad crónica y multisistémica de etiología desconocida... cuya alteración característica es una sinovitis inflamatoria persistente...”  no es práctica  no establece características que debe tener 1 suj para hacer el diagnostico de la enfermedad. Serían mejores los parámetros establecidos por el American College of Rheumatology.

132. 4.2.- Selección de la Población de Estudio El protocolo debe incluir la justificación de los criterios de inclusión y de exclusión. A veces los criterios de selección incluyen resultados de pruebas de laboratorio (o anatomía patológica), que pueden requerir cierto tiempo para obtener los resultados. El tto asignado puede iniciarse en sujetos que posteriormente se reconocen como no elegibles. ¿Qué hacemos?. - No permitir ingreso de ningún suj  confirmar plena- criterios de selección, - Permitir la inclusión antes de confirmar la elegibilidad y el retiro posterior del análisis para los no elegibles, o - Permitir ingreso sin confirmar e incluir en el análisis a todos los suj admitidos, aún a los no elegibles.

133. 4.2.- Selección de la Población de Estudio No hay una respuesta satisfactoria aplicable a todas las situaciones  el inv debe considerar ventajas y limitaciones de cada opción. En cualquier caso se debe decidir de antemano qué conducta se adoptará, consignándola claramente en el protocolo.

134. 4.2.- Selección de la Población de Estudio A veces se establece período de gracia o de pre-inclusión entre la firma del consent informado y toma de datos (clínicos, laboratorio). Solo se pasa a la 2ª fase , de administración del tto unos días después, cdo se haya confirmado plena- el cumplimiento de los criterios de admisión. Este período ( run in period ) imp especial en estudios metabólicos (deben cumplirse criterios de laboratorio que, de otra manera invalidarían el resultado o lo harían no analizable). Ej: estatinas (  colesterol  densidad cLDL) en suj con sínd. coronario agudo  Crit admisión  colest  laboratorio  período de gracia  completar Crit adm. antes de R. PQ No 1º análisis antes del inicio del estudio  es necesario firma Consentimiento informado para tomar la muestra (Comité de Ética). PQ No 1º R antes de conocer la analítica  si no  colest  no hay justificación para tto o puede tener triglicer  (por razones técnicas impide determinación cLDL). Período de al menos 2 días entre firma Cons y resultado análisis  cumplir Criterios (se aprovecha, para asegurar q cumple otros ttos en los 2 G  dieta).

135. 4.2.- Selección de la Población de Estudio Definir la población experimental determina varios aspectos imp del exp: 1. Cuanto  homogeneidad  otros determinantes del resultado (VE) ≠ al tto y cuanto  VI  VD (+% de q al dar tto  VD se presente el desenlace), mayor es la eficiencia del estudio , y a nivel estadístico   tamaño muestra . 2. Estrictamente, los resultados solo se pueden generalizar a sujetos similares a los incluidos es este. Esto tiene cierto margen de interpretación y puede ser evaluado + claramente por el usuario de los resultados que por el inv. Pero si la población tiene características muy particulares , la generalización del estudio puede ser reducida .

136. 4.2.- Selección de la Población de Estudio + homogeneidad en la población  eficiencia   tb  la aplicabilidad de los resultados. ¿Criterios de Selección amplios o restringidos? Mega-estudios  generalizabilidad  pero  eficiencia  necesitan muestras    . ¿A alguien se le ocurre como  eficiencia de 1 mega-estudio? Colaboración  estudios multicéntricos  facilitan muestra   

137. 4.2.- Selección de la Población de Estudio Los criterios de elegibilidad permiten al lector conocer las características de la población estudiada. Población no está claramente definida  lectores (clínicos) no saben si sus pacientes se parecen o no a los del estudio  no pueden determinar si pueden beneficiarse de los resultados. Esta es 1 de las razones  mega-exp q tienen criterios de selección amplios  permite incluir miles de pacientes en  centros  la generalización potencial de sus hallazgos  .

138. 4.2.- Selección de la Población de Estudio ¿Los estudios realizados en otros países (+ desarrollados) pueden generalizar sus resultados a los países en desarrollo?. Opinión corriente  no PERO Puede afirmarse que los resultados son generalizables (si los sujetos cumplen los criterios de admisión) hasta q no se demuestre lo contrario. No son generalizables los resultados  población que puede recibir los beneficios ( cumple los criterios de admisión), hay evidencia clara de ≠ significativas genéticas, étnicas, ambientales o culturales. Ej: Noruega pacientes con F. de riesgo cardiovascular  dieta  pescado  mejoraba signif. perfil lipídico, sin necesidad de fármacos. América Latina pacientes dislipidémicos q cumplen criterios de admisión  dieta  específica de Noruega  no es generalizable pq utilidad dieta no es  consumo de cualquier tipo de pescado   consumo ác grasos especiales  los peces de Noruega ricos en esos ac. grasos y muy pobres los peces tropicales.

139. 4.2.- Selección de la Población de Estudio Crit Inclusión identifican 1 población en la q los ttos comparados pueden estar = indicados  potencialmente puede beneficiarse de ellos. Por tanto hay q excluir: -suj en los que 1 de los ttos es preferible al otro y -suj en los que cualquiera de los ttos contraindicado o podría presentar interacciones (con otro fármaco) Además de estos criterios grales , pueden establecerse otros crit selección  definir 1 población experimental + adecuada a los objetivos del estudio. Resumen

140. 4.2.- Selección de la Población de Estudio Usar criterios de inclusión y de exclusión estrictos  muestra homogénea  validez interna  pero aleja pob estudio de pob diana, limita su capacidad de generalización o extrapolación. Criterios muy amplios  pob estudio es + representativa de pob diana  generalizar  , pero al ser + heterogénea es + difícil detectar una respuesta al tto  muestra 

141. 4.3.- Tamaño de la Muestra Tamaño de la muestra  nº suj necesarios para que al hacer exp garanticemos q puede encontrarse una ≠ clínica- significativa con resultado estadísticamente válido . Su cálculo  inv establece ciertos elementos clínicos: -debe conocerse o aprox con cierta precisión la frecuencia esperada del desenlace en GC , -la ≠ entre esa frecuencia basal y la esperada en GE que (de existir) se considere clínicamente imp ( tamaño del efecto ) -y las probabilidades aceptables de cometer errores de tipo I y de tipo II.

146. Error α : Probabilidad de aceptar H 1 siendo falsa. Error β : Probabilidad de aceptar la H 0 siendo falsa. Ejemplo: realizo un test para saber si los sujetos de la muestra padecen una patología determinada. H 0 : No padecer la enfermedad. H 1 : Padecer la enfermedad. Error α probabilidad de que el test de positivo y el paciente realmente no tenga la enfermedad. Es lo que denominamos FALSO POSITIVO. Al valor 1- α se le denomina NIVEL DE CONFIANZA . Error β , el test me ha dado negativo y el paciente padece realmente la enfermedad. Es lo que denominamos FALSO NEGATIVO. Al valor 1- β se le denomina “ POTENCIA DEL CONTRASTE ”. DECISIÓN ESTADÍSTICA

149. 4.3.- Tamaño de la Muestra Exp descrito (cruzados, de equivalencia, secuencial, con asignación por grupos) requiere procedimientos matemáticos particulares  inv debe conocer al planificar su est