Les insulines
Insulinothérapie : histoire   Début 1900 : Drs Banting, Best et Mac Leod isolent une substance    hypoglycémiante du panc...
Insulinothérapie : histoire   1958: Frédéric Sanger découvre la séquence d’acides aminés de    l’insuline de boeuf (prix ...
Insulinothérapie : histoire
Insulinothérapie : histoire
Les nouvelles insulines Analogue lent : insuline détémir : LEVEMIR® (NovoNordisk) : stylos  (flexpen) 3 ml, cartouches 3 ...
Les insulines humaines rapides Début d’action environ 15  minutes Agissent 4 à 6 heures Limpides Durée d’action dose d...
Les analogues rapides   Début d’action quelques minutes   Durée d’action 2 à 6 heures, peu    dose dépendante   Limpide...
Les insulines intermédiaires   Délai d’action : 30 à 45 min   Durée d’action : 10 à 16 heures   Action plus importante ...
Les insulines humaines                   intermédiaires                                         Début                  Pic...
Les analogues lents Début d’action : 1 à 2 heures Durée d’action : 12 à 24 heures Limpides                        Délai...
Les mélanges d’insulines   Prêt à l’emploi ou non   Insuline NPH + insuline ou    analogue rapide    (LANTUS+APIDRA?)  ...
Les mélanges d’insulines                                            Début                    Pic        Durée             ...
Les sites d’injection
®L’insuline détémir : LEVEMIR
®       L’insuline détémir : LEVEMIR   Novo Nordisk   2ème analogue lent mis sur le marché   Biotechnologie à partir de...
®      L’insuline détémir : LEVEMIR   Acide myristique se lie à    l’albumine dans les 3    compartiments (tissu    SC, s...
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®L’insuline glulisine : APIDRA                    APIDRA
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®         L’insuline glulisine : APIDRA      APIDRA   Variations de l’HbA1c (critère    principal) à 26 semaines :       ...
®L’insuline inhalée : EXUBERA
®        L’insuline inhalée : EXUBERA   Laboratoire Pfizer   Approuvée par la FDA pour le traitement du diabète de type ...
®       L’insuline inhalée : EXUBERA   Augmentation des hypoglycémies sévères   Taux élevés d’anticorps anti-insuline  ...
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2006 Les insulines

  1. 1. Les insulines
  2. 2. Insulinothérapie : histoire Début 1900 : Drs Banting, Best et Mac Leod isolent une substance hypoglycémiante du pancréas de chien qui agit sur les chiens diabétiques après ablation de pancréas James Collip, chimiste arrive à « purifier » cette substance extraite de pancréas de bœuf 11 janvier 1922: 1ère injection à Léonard Thomson, 14 ans Avril 1922: nom de la substance=insuline (latin insula) 1923 : Compagnie Lilly (USA) et laboratoire Connaught (Toronto) se lancent dans la production industrielle 1926: cristallisation de l’insuline par JJ Abel 1934: Hagedorn (pharmacologue danois) fabrique la 1ère insuline au zinc et en 1946 la NPH qui porte son nom 1951: Novo commercialise des insulines au zinc amorphes, cristallines, de très longue durée d’action (12-18h)
  3. 3. Insulinothérapie : histoire 1958: Frédéric Sanger découvre la séquence d’acides aminés de l’insuline de boeuf (prix Nobel) Fin des années 1970: insulines monocomposées (Novo); utilisation de l’insuline de porc, de structure plus proche de celle de l’homme Hémisynthèse de l’insuline humaine à partir de celle du porc (1 acide aminé diffère) 1979: fabrication par génie génétique (Lilly) avec E. coli 1986: génie génétique avec Saccharomyces (Novo) Fin des années 1990: analogues de l’insuline: rapidité d’action 2006 : insuline inhalée
  4. 4. Insulinothérapie : histoire
  5. 5. Insulinothérapie : histoire
  6. 6. Les nouvelles insulines Analogue lent : insuline détémir : LEVEMIR® (NovoNordisk) : stylos (flexpen) 3 ml, cartouches 3 ml; délai d’action : 1 heure; Cmax : 6-8 heures; durée d’action : 12 à 24 heures Analogue rapide : insuline glulisine : APIDRA ® (Sanofi-Aventis) : flacons 10 ml, stylos 3 ml (optiset), cartouches 3 ml Insuline humaine par voie inhalée : EXUBERA ® (Pfizer) : 1 (3 UI) ou 3 mg (8 UI) d’insuline humaine
  7. 7. Les insulines humaines rapides Début d’action environ 15 minutes Agissent 4 à 6 heures Limpides Durée d’action dose dépendante Début Pic Durée ACTRAPID Novo 30 min 1-3 h 8h Nordisk UMULINE Lilly 30 min 1-3 h 5-7 h RAPIDE INSUMAN Aventis 30 min 1-4 h 7-9 h RAPIDE
  8. 8. Les analogues rapides Début d’action quelques minutes Durée d’action 2 à 6 heures, peu dose dépendante Limpides Meilleur contrôle des glycémies postprandiales Moins d’hypoglycémies à distance des repas Début Pic ActionAPIDRA Aventis 10-20 1h 4-6 h minHUMALOG Lilly 15 min 30min 2-5 h à1hNOVORAPID Novo 10-20 1-3 h 3-5 h Nordisk min
  9. 9. Les insulines intermédiaires Délai d’action : 30 à 45 min Durée d’action : 10 à 16 heures Action plus importante au cours des 6 premières heures Aspect laiteux, homogénéiser avant injection Protamine : fixation d’une quantité précise d’insuline (saturation des sites de fixation) mélanges avec insulines rapides Insulines zinc plus commercialisées
  10. 10. Les insulines humaines intermédiaires Début Pic Durée Les insulines humaines intermédiaires NPHINSULATARD NPH Novo Nordisk 1h30 min 4-12 h Jusqu’à 24 hINSUMAN BASAL Aventis 1h 3-4 h 11-20 h UMULINE NPH Lilly 1h 2-8 h 18-20 h
  11. 11. Les analogues lents Début d’action : 1 à 2 heures Durée d’action : 12 à 24 heures Limpides Délai Pic Durée LANTUS Aventis 1h - 24 h LEVEMIR Novo 1h - 12-24 h Nordisk
  12. 12. Les mélanges d’insulines Prêt à l’emploi ou non Insuline NPH + insuline ou analogue rapide (LANTUS+APIDRA?) Durée d’action 12 heures environ Chiffre indiqué = % insuline rapide Intérêt du mélange fait soi- même = adapter séparément les doses d’insuline rapide et intermédiaire
  13. 13. Les mélanges d’insulines Début Pic Durée Les mélanges fixes d’insuline humaine MIXTARD Novo Nordisk 30 min 2-8 h Jusqu’à 24 hUMULINE PROFIL Lilly 30 min 1-8 h 18-20 h 30INSUMAN COMB Aventis 30 min à 1 h 2-4 h 12-19 h 15, 25INSUMAN COMB Aventis 30 min 1h30 à 4 h 12-16 h 50 Les analogues mélanges fixes NOVOMIX 30 Novo Nordisk 10-20 min 1-4 h Jusqu’à 24 hHUMALOG MIX 25 Lilly 15 min 30-70 min 15 hHUMALOG MIX 50 Lilly 15 min 30-70 min 15 h
  14. 14. Les sites d’injection
  15. 15. ®L’insuline détémir : LEVEMIR
  16. 16. ® L’insuline détémir : LEVEMIR Novo Nordisk 2ème analogue lent mis sur le marché Biotechnologie à partir de Saccharomyces cerevisiae Différences avec insuline humaine : thréonine en position 30, acide myristique (acide gras saturé d’origine végétale) en position B29 Phénol (conservateur) : excipient à effet notoire pH : 7,4 Solution limpide, ne nécessite pas de remise en suspension avant injection Présentations : stylos (Flexpen), cartouches (Penfill)
  17. 17. ® L’insuline détémir : LEVEMIR Acide myristique se lie à l’albumine dans les 3 compartiments (tissu SC, sang, tissu cible) : 3 espaces de prolongement de durée d’action Meilleure affinité pour les récepteurs à l’insuline que pour l’albumine
  18. 18. ® L’insuline détémir : LEVEMIR Essais cliniques : Type I : versus NPH, en ouvert 9 études et une méta-analyse; 3188 patients Durée : 4 à 6 mois HbA1c (critère principal): non infériorité dans 6 essais, non significatif 1 essai, significatif 2 essais (« p »?) Glycémies à jeun plus basses que pour la NPH (critère secondaire) Moins de variabilité intra-individuelle dans les glycémies à jeun (critère secondaire) Pourcentage de patients à 2 injections/jour?
  19. 19. ® L’insuline détémir : LEVEMIR Essais cliniques : Type II : versus NPH en ouvert 4 études, 1841 patients Durée 4 à 6 mois Metformine (étude 1337) ou traitement habituel sauf glitazone HbA1c (critère principal): non infériorité dans 1 essai, non significatif 2 essais, significatif 1 essai (« p »?) Glycémies à jeun plus basses que pour la NPH dans 2 études (critère secondaire) Moins de variabilité intra-individuelle dans les glycémies à jeun dans 3 études sur 4 (critère secondaire) Pourcentage de patients à 2 injections/jour?
  20. 20. ® L’insuline détémir : LEVEMIR ↓ hypoglycémies : pas dans toutes les études Réactions au point d’injection importantes (1,3% versus 0,2% sous NPH : type I et 2,4% versus 1,7% sous NPH : type II) 11 décès sur 13 ont concerné des patients sous LEVEMIR ® Moindre prise de poids sous LEVEMIR ® dans toutes les études Ac anti insuline : EMEA : demande de données à long terme
  21. 21. ®L’insuline glulisine : APIDRA APIDRA
  22. 22. ® L’insuline glulisine : APIDRA APIDRA Sanofi Aventis 3ème analogue rapide mis sur le marché Biotechnologie à partir d’E. coli Différences avec insuline humaine : lysine en B3 au lieu de asparagine et acide glutamique en B29 au lieu de lysine Metacresol (conservateur) pH : 7,3 Solution limpide, ne nécessite pas de remise en suspension avant injection Présentations : stylos (Optiset), flacons
  23. 23. ® L’insuline glulisine : APIDRA APIDRA Essais cliniques : 3 type I, 1 type II Randomisées, en ouvert, non infériorité Comparateurs : – Type I : lispro, aspart, insuline rapide humaine – Type II : insuline rapide humaine Durée : 3 à 8 semaines Type I : pas de différence en terme d’HbA1c Type II : – différence significative sur l’HbA1c en faveur de la glulisine (0,16% : impact clinique?) – moins de variabilité des glycémies post prandiales Tolérance : celle des autres analogues; taux d’hypoglycémies comparables entre les 2 groupes
  24. 24. ® L’insuline glulisine : APIDRA APIDRA Variations de l’HbA1c (critère principal) à 26 semaines :  ASMR V : type I  ASMR IV : type II
  25. 25. ®L’insuline inhalée : EXUBERA
  26. 26. ® L’insuline inhalée : EXUBERA Laboratoire Pfizer Approuvée par la FDA pour le traitement du diabète de type I et II de l’adulte Ampoules de 1 ou 3 mg d’insuline sous forme de poudre sèche soit approximativement 3 ou 8 UI d’insuline ordinaire injectable SC Inhalateur : introduction des ampoules; pression sur la poignée du dispositif; libération d’un nuage d’insuline; inhalation; absorption vers les capillaires pulmonaires. Début d’effet : 32 min Durée d’action : 387 min (plus que lispro, moins que l’insuline ordinaire) Essais : pas de différence en terme d’HbA1c chez les type I (versus NPH + insuline ordinaire) et le type II (versus différents ADO)
  27. 27. ® L’insuline inhalée : EXUBERA Augmentation des hypoglycémies sévères Taux élevés d’anticorps anti-insuline Toux légère à modérée : juste après l’inhalation, tend à diminuer avec le temps Altération des fonctions pulmonaires – Examen des fonctions pulmonaires en début de traitement, après 6 mois puis annuellement – Interrompre le traitement si le VEMS (Volume Expiratoire Maximal par Seconde) diminue de plus de 20% par rapport à la valeur initiale Satisfaction : bonne : les patients ayant le choix préfèrent en majorité (> 80%) l’insuline la voie inhalée par rapport à la SC Dispositif d’administration encombrant Sensibilité à l’humidité : risque de sous dosage Nécessité de plusieurs prises journalières

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