2006 Physiopathologie du diabète de type 2
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  • Insulin resistance and β-cell decline are at the centre of disease progression in Type 2 diabetes CORE SLIDE As insulin resistance increases, increasing levels of FFA and glucose concentrations leads to a declining β-cell function due to the effects of glucotoxicity and lipotoxicity. 1-3 This decline in β-cell function leads to further increases in glucose concentrations as the β-cells can no longer compensate for the insulin resistance. 4,5 The toxic effects of the increasing glucose levels drives further decline in β-cell function, leading to disease progression. 2 This circle of events, driven by increasing insulin resistance and declining β-cell function, continues to spiral out of control, leading to hyperglycaemia and Type 2 diabetes. 5 Link to next slide: So how does Type 2 diabetes progress over time? References Inzucchi SE. JAMA 2002; 287 : 360 – 372. Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86 : 4047 – 4058. Stumvoll M et al . Lancet 2005; 365 : 1333 – 1346. DeFronzo RA. Diabetes 1988; 37 : 667 – 687. Kahn SE. Am J Med 2000; 108 : 25 – 85.
  • Le récepteur de l’insuline ressemble au récepteur IGF1 mais les fonctions sont différentes. 2 sous-unités alpha 2 sous-unités béta tyrosine kinase La liaison de l’insuline conduit à une activation de la tyrosine kinase et une cascade d’autophosphorylation. IRS : substrats du récepteur à l’insuline (protéines) phosphorylés par le récepteur Ainsi que GAB, She, p62 dok Les protéines SH2 sont des protéines « raccord » sans activité intrinséque, elles servent de relais, homologues cellulaires d’oncogènes Puis activation de divers protéines agissant sur la croissance cellulaire, l’expression génique et la synthése des capteurs de glucose (GLUT). MUTATION DU RECEPTEUR : rares, tableau d’insulinorésistance extrême lépréchaunisme ou syndrome de type A et acanthosis nigricans. POLYMORPHISME des IRS :plusieurs polymorphisme d’IRS1, IRS2 s’accompagnent d’une diminution de l’insulinosensibilité (chez l’animal)
  • In vitro, sur hépatocytes, normalisation de glycémie seulement si insuline dans le milieu
  • Les récepteurs adipoR1 et R2 s’expriment aussi dans paroi vasculaire,plaque athérome, C.musculaires lisses, C. endothéliales,macrophages mais aussi Cellules béta
  • Adverse cardiometabolic effects of products of adipocytes This slide shows a more complete list of the bioactive substances secreted by adipocytes, that modulate insulin resistance and cardiovascular risk. Lyon CJ, Law RE, Hsueh WA. Minireview: adiposity, inflammation, and atherogenesis. Endocrinology 2003;144:2195-200. Trayhurn P, Wood IS. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br J Nutr 2004;92:347-55. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet. 2005;365:1415-28.
  • β-cell decline starts early As with insulin resistance, declining β-cell function has been shown to occur even in advance of IGT. Insulin sensitivity (by euglycaemic insulin clamp) and insulin secretion rate (by oral glucose tolerance test) were measured in 188 subjects [19 lean NGT (body mass index [BMI] < 25), 42 obese NGT, 22 BMI-matched impaired glucose tolerance [IGT], and 105 BMI matched Type 2 diabetes]. Within the NGT range (with fasting glucose ranging from 4.7 to 6.0 mmol/L and 2-h glucose ranging from 4.1 to 7.7 mmol/L), β -cell glucose sensitivity declined by 50–70%, whereas insulin sensitivity decreased by only 20%. Overt Type 2 diabetes is associated with a further reduction in insulin sensitivity as well as β -cell glucose sensing. Link to next slide: What drives β-cell decline? Reference Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 : 493–500.
  • Les sulfonylurées bloquent les canaux potassiques, ce qui induit une dépolarisation de la cellule et l’ouverture des canaux calciques voltage-dépendant
  • Insulin resistance and β-cell decline are at the centre of disease progression in Type 2 diabetes CORE SLIDE As insulin resistance increases, increasing levels of FFA and glucose concentrations leads to a declining β-cell function due to the effects of glucotoxicity and lipotoxicity. 1-3 This decline in β-cell function leads to further increases in glucose concentrations as the β-cells can no longer compensate for the insulin resistance. 4,5 The toxic effects of the increasing glucose levels drives further decline in β-cell function, leading to disease progression. 2 This circle of events, driven by increasing insulin resistance and declining β-cell function, continues to spiral out of control, leading to hyperglycaemia and Type 2 diabetes. 5 Link to next slide: So how does Type 2 diabetes progress over time? References Inzucchi SE. JAMA 2002; 287 : 360 – 372. Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86 : 4047 – 4058. Stumvoll M et al . Lancet 2005; 365 : 1333 – 1346. DeFronzo RA. Diabetes 1988; 37 : 667 – 687. Kahn SE. Am J Med 2000; 108 : 25 – 85.

2006 Physiopathologie du diabète de type 2 Presentation Transcript

  • 1. Physiopathologie du Diabète de type II Journées de l’APRHOC03/12/12
  • 2. Déficit insulinique (DI) Insulinorésistance (IR) Glucagon GlucagonÎlot de Langherans Insuline Cellule β Glucose GLUT (transporteur JP Haulot 01/04 03/12/12 du Glucose)
  • 3. Physiopathologie du Diabète de type II Quelle anomalie détermine l’apparition du diabète de type II ?  Insulinorésistance?  Insulinopénie ? JPHaulot03/12/12
  • 4. L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellules sont2 modes d’entrée dans le cercle vicieux de la maladie : Declin AGL de la fonction β -cellulaire progression de la Perte du contrôle Insulino- maladie glycémique Hyperglycémie résistance Augmentation de la glycémie 03/12/12 D’après Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.
  • 5. Insulinorésistance (IR) JPHaulot03/12/12
  • 6.  Données physiopathologiques : Insulinorésistance (IR) - Facteurs génétiques. - Facteurs acquis. JPHaulot03/12/12
  • 7. Insuline Insulinorésistance (IR) Facteurs génétiques Facteurs acquisRécepteur Insuline / IGF1 2 Sous-unités α  Mutations du récepteur Phosphorylation (exceptionnelles) 2 Sous-unités β Tyrosine kinase IRS-1 IRS-2 PI3-K IRS-3  Polymorphisme des IRS IRS-4 MAPkinase GAB-103/12/12
  • 8. Insulinorésistance (IR) - Quels sont les facteurs acquis ? Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in utero Facteurs physiologiques : Âge, grossesse. Facteurs environnementaux : - Alimentation, - Sédentarité, - Obésité. Facteurs pathologiques : - Stress, infections : (Corticoïdes, Adrénaline) - Hyperglycémie chronique, - Hyperlipémie et les cytokines. JPHaulot03/12/12
  • 9. Insulinorésistance (IR) i GLUT 4 IRS1 PI3-K Métabolisme glucidique (Glycogène synthase, Hexokinase …) JPHaulot03/12/12
  • 10. Insulinorésistance (IR) - Mode d’action des facteurs acquis :  nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinisme (down regulation) = rôle mineur anomalie fonctionnelle du récepteur (déficit d’activation de la tyrosine kinase). anomalies post-récepteur : - défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase. - diminution du nombre de transporteurs GLUT 4 - défaut d’activation de la glycogène synthase musculaire. JPHaulot03/12/12
  • 11. Insulinorésistance (IR) Rôle des Acides Gras Libres (AGL) :- Randle (1963) : In vitro :  captation du Glucose en présence d’AGL en excès. compétition ?  en fait, défaut de GLUT4 en surface-  [AGL] sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).- Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire entriglycérides (IRM) : X 6 dans DII Réf: Acides gras et résistance à l’insuline – J. GIRARD Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004, p14-20 JPHaulot 03/12/12
  • 12. Insulinorésistance (IR) Cytokines i Acides Gras Libres IRS1 Acyl-CoA TG PI3-K Malonyl-CoA GLUT 4  Citrate Métabolisme glucidique (Glycogène synthase, Hexokinase …) JPHaulot03/12/12
  • 13. Insulinorésistance (IR) - La place des AGL (suite) :Activation de la phosphorylation du substrat majeur du récepteur del’Insuline, IRS1 >  PI3 Kinase >  transport du Glucose.L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une accumulationd’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate : > Inhibition de l’oxydation du Glucose ( PFK >  G6Ph >  Hexokinase) JPHaulot 03/12/12
  • 14. Insulinorésistance (IR) - La place des AGL (suite) : L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteurs nécessaires à laNéo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA). des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique de glucose. JPHaulot 03/12/12
  • 15. IL-6, TNF α, Résistine Insulinorésistance (IR)  ADIPONECTINE Néoglucogénèse Dyslipidémie (↓HDL, ↑VLDL) TA ↑Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA) Foie  Acides Gras Libres IRS1 ↑ ATP, Acétyl-CoA, Citrate  Signal insuliniqueInhibition del’oxydation  GLUTdu glucose (tissu hépatique,adipeux,musculaire) 03/12/12
  • 16. Insulinorésistance (IR) L’ ADIPONECTINE, une autre pièce du puzzle ? JPHaulot03/12/12
  • 17. Insulinorésistance (IR) L’Adiponectine (AN): découverte en 1995- Molécule de 244 A.A. de type cytokine produite par les adipocytes. Facteurs génétiques Facteurs d’environnement : Polymorphisme Régime hyperlipidique, (chromosome 3) sédentarité Hypo-Adiponectinémie InsulinoRésistance Dyslipidémie DII HTA Adiponectine et Insulinorésistance, FUMERON, 03/12/12 JPHaulot Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004,p6-13 .
  • 18. Insulinorésistance (IR) - L’Adiponectine (suite): - Stimule la captation de Glucose Muscle -Oxydation lipidique -Triglycérides AdipoR1 AMP kinase  Adiponectine(trimères/multimères) AdipoR2 AMP kinase IRS1 IR Foie - Production Glucose -Oxydation lipidique -Triglycérides JPHaulot 03/12/12
  • 19. Le tissu adipeux, un rôle central...  Lipoproteine lipase Hypertension  IL-6  AngiotensinogèneInflammation  Insuline Troubles lipidiques  Acides gras libres  TNFα Adipose  Resistine tissue  Leptine  Adipsine  Acide lactique (Complement D ) diabete de type 2  Adiponectine  Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) Athérosclérose Thrombose03/12/12 Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005
  • 20. Déficit insulinique (DI) Islet cell failure in type II diabetes – Prentki an d Nolan ; J Clin Invest 116, 1802-1812 (2006)03/12/12
  • 21. Déficit insulinique (DI) - déficit relatif (?) / Insulinorésistance - déficit absolu / réduction du pool β insulaire Le 16/01/200303/12/12
  • 22. Déficit insulinique (DI) - la carence en insuline précède la découverte du DII (étude UKPDS n°16) : 100% 40 - 50% Diagnostic du diabète Réf:Butler et coll: b-cell deficit and incresed β-cell apoptosis in humans with type IIJP Haulot diabetes. 01/04 Diadetes,2003,52,102-110 03/12/12
  • 23. Déficit insulinique (DI)La capacité de réponse des cellules β diminue bien avant lestade d’intolérance glucidique : 100 (best obese NGT study group) 90 Insulin 80 Percentage decrease sensitivity 70 β-cell 60 response 50 40 30 20 10 T2D NGT IGT 0 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2-h plasma glucose (mmol/L) 03/12/12 Adapted from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.
  • 24.  Données physiopathologiques : Déficit insulinique (DI) - Facteurs génétiques. - Facteurs acquis. JPHaulot03/12/12
  • 25. Déficit insulinique (DI) - Les facteurs génétiques :  Les Formes Monogéniques sont rares :  Les MODY : - Glucokinase (MODY 2) - HNF 4α (MODY 1) 2à5% - HNF 1α (MODY 3) - HNF 1β (MODY 5)  Les cytopathies mitochondriales 0,5 à 2 %  Les Formes Polygéniques sont les plus fréquentes  Les génes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…) ≠ Diabète type I lent (LADA) 5 à 10 % JPHaulot03/12/12
  • 26. Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations des canaux potassiques ont été retrouvées dans le DII : Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par la cellule β : cellule β UCP2 Dégranulation de l’insuline Glucose GLUT 2 ATP - K++ K K+ K+ K+ K+ dépolarisation Canal potassique ATP dépendant / SUR Ca++Réf:Sulfonylurea receptor-1:genetic and metabolic evidence for a role in the susceptibility to type 2 diabetes 03/12/12 mellitus de REIS et VELHO;Diabetes Metab 2002, 28,14-19.
  • 27. Déficit insulinique (DI) - Les facteurs acquis : Place du diabète gestationnel et du RCIU chez le fœtus: - L’hyperglycémie maternelle augmente le risque de syndromeplurimétabolique et de diabète de type II. - La malnutrition fœtale (carence protéique ou hypovascularisationplacentaire) sélectionne un phénotype d’épargne, « thrifty phenotype ».  dysfonction mitochondriale des Çβ ,  production de ROS intra-mitochondriaux  diminution de la masse β insulaire ? JPHaulot 03/12/12
  • 28. Déficit insulinique (DI) - Les facteurs acquis : Place de l’Amyloïdose :- La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901 … mais décrit seulement en 1986-88.-Le dépôt amyloïde est retrouvé chez 90% des DII !-C’est une protéine β cellulaire coproduite avec l’insuline.-En quantité excessive (hyperinsulinisme)… elle précipite > dégénérescence hyaline > Apoptose. JPHaulot 03/12/12
  • 29. Déficit insulinique (DI) - Les facteurs acquis (suite): La place des AGL :- A court terme, Les AGL potentialisent la sécrétion d’insuline/glucose: Acyl-CoA  exocytose.- A long terme, ils inhibent la sécrétion d’insuline (anomalie fonctionnelle): ITE réduction d’expression des GLUT2, de la Glucokinase, désensibilisation des canaux potassiques, C T OXILIP O effet découplant sur la mitochondrie (UCP2).- Chez le rat, la capacité d’oxyder les AGL prévient leur accumulation- L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire  apoptose des Çβ . JPHaulot 03/12/12
  • 30. Déficit insulinique (DI) - Les facteurs acquis (suite): La place de l’hyperglycémie chronique :- L’Hyperglycémie aïgue stimule la sécrétion d’insuline,- L’Hyperglycémie chronique, au contraire la diminue : affinité et nombre de récepteurs GLUT 2 de la Çβ Stress réticulaire endoplasmique / surproduction d’insuline Production de radicaux libres (ROS) Accumulation d’AGE  Production d’Interleukine Il-1β prolifération à court terme  apoptose à long terme des Çβ . GLUCOTOXICITE JPHaulot 03/12/12
  • 31. Déficit insulinique (DI)Alimentation riche en Lipides / Glucides Background génétique  GLP1 APOPTOSE Production de ROS Multiplication des Çβ Accumulation d’AG  reponse au glucose et Triglycérides JPHaulot 03/12/12
  • 32. Les INCRETINES, dernier élément du puzzle ?03/12/12
  • 33.  La place des incrétines (GIP,GLP-1, CCK): facteurs modulateurs de l’axe entero-insulaire. Elles exercent un effetinsulinotrope. Ç K (duodénum) ⇒ GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide) Ç L (jéjunum-iléon) ⇒ GLP-1 (glucagon like-peptide-1) Stimule insulinosécrétion / glucose Supprime la sécrétion de Glucagon post-prandial Réduit la prise alimentaire Ralenti la vidange gastrique JPHaulot 03/12/12
  • 34. L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellues sont2 modes d’entrée dans le cercle vicieux de la maladie : Declin AGL de la fonction β -cellulaire progression de la Perte du contrôle Insulino- maladie glycémique Hyperglycémie résistance Augmentation de la glycémie 03/12/12 D’après Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.
  • 35. De la physiopathologie découle les principaux modes d’action des A.D.O. : Inhibiteurs de l’α-glucosidaseEstomac Sulphonylurées et glinides GLP1 et inhibiteurs DDPIVGrêle Glucose Insuline Pancreas Biguanides Tissu adipeux Foie Glitazones Muscle 03/12/12 Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1(Suppl. 1):S32–S40.
  • 36. Merci de votre attention …03/12/12