Séminaire atelier 4-5 Novembre 2009                      GASTRO-     TUMEUR STROMALE GASTRO-        INTESTINALE (GIST)Dr Z...
Introduction - DéfinitionEntité anatomo-clinique et moléculaire récemmentidentifiéeTm mésenchymateuses les plus fréquentes...
EpidémiologieTm rares: -Moins de 1% de l’ensemble des Tm malignesdigestives.           -Incidence: 14,6 cas/1Md’habitants/...
Pathogénie 1
Pathogénie 2
ANATOMOPATHOLOGIE 1                      Macroscopie 1• Croissance éxophytique, endophytique ou en sablier,• Pseudo- encap...
Anatomopathologie 2Siège :                           Fmc gastro 2005
Anatomopathologie 3                            Microscopie  Fusiforme (70%)          Epithéloide (20%)           Mixte (5%...
Anatomopathologie 4                    Immunohistochimie- Marqueurs classiques: CD117 (anti KIT95%), CD34 (60-70%), H-cald...
Anatomopathologie 5                     Biologie moléculaire   Recommandée si KIT négatif en IHC        recherche de     m...
Circonstance de découverteAsymptomatique (20-30%)          découverte fortuite(examen endoscopique, RX, intervention chiru...
Diagnostic 1                    EndoscopieExamen qui permet d’évoquer le diagnostic.Aspect de Tm sous muqueuse parfois ulc...
Diagnostic 2                 Echo-endoscopieMeilleure théchnique pour différenciée les GIST desautres Tm sous muqueuseAspe...
Diagnostic 3                              TDMAcquisition multiphasique.Aspect: Tm à développement souvent extraluminal, li...
Diagnostic 4                             IRMGIST du rectumPlus sensible que TDM pour lesmétastases hépatiques     Echograp...
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Diagnostic différentiel 1Principaux diagnostics différentiels pour les lésions sous-  muqueuses gastriques basés sur l’éch...
Diagnostic différentiel 2 Tumeurs mésenchymateuses, KIT (-):Léiomyome/ léiomyosarcome      AML et DESMINE positivesschwann...
Pronostic 1Toute GIST est potentiellement maligneRisque évolutif après exérèse (Fletcher)                            Fletc...
Pronostic 2Classification du risque selon Miettinen                             Miettinen et al, Semin Diagn Pathol 2006
Traitement 1                        But:Curatif dans les GIST localisées.Palliatif dans les GIST étendues et métastatiques...
Traitement 2                      MoyensChirurgie: seul traitement curatif des GIST.Chimiothérapie, radiothérapie: n’ont p...
Chirurgie:* Macroscopiquement complète en monoblocs (R0).* Sans effraction tumorale.* Marge de sécurité de 1- 2 cm général...
IMATINIB : GLIVEC ®Premier usage 2000, AMM 2002  Mécanisme d’action:                                   STI 571, molécule  ...
IMATINIB : GLIVEC ®Dose: Gel 100mg, 400mg/j ,peut être à 800mg/j.Indications: GIST non résécable et métastatique.Survie de...
SUNITINIB: SUTENT ®AMM en 2006. Mécanisme d’action:SU11248, Inhibiteur de la tyrosine kinase multicible, agit sur VEGF, PD...
Réponse au anti TK en fonction du statut mutationnel 1   100    90    80                  63.7%    70    60            16%...
Réponse au anti TK en fonction du statut mutationnel 2
Réponse au anti TK en fonction du statut mutationnel 3     GIST avec mutations KIT exon 9: meilleure réponse si     admini...
Traitement 3                   IndicationGIST localiséeGIST avancée ou métastatique
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LALA SETTI             MERCIMANSOURAH            GRANDE MOSQUEE
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Tumeur stromale gastro intestinale sce gastroentérologie chu tlemcen

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Tumeur stromale gastro intestinale sce gastroentérologie chu tlemcen

  1. 1. Séminaire atelier 4-5 Novembre 2009 GASTRO- TUMEUR STROMALE GASTRO- INTESTINALE (GIST)Dr ZENNAKI, Dr LOUDJEDI MOUEDDEN, Dr TOUAOULA Dr DIB, PR ARBAOUI Service d’Hépato-Gastro-Entérologie CHU Tlemcen
  2. 2. Introduction - DéfinitionEntité anatomo-clinique et moléculaire récemmentidentifiéeTm mésenchymateuses les plus fréquentes du TD,caractérisées par:Leur aspect histologique.Profil immunohistologique spécifique: KITExistence de mutations causalesdéveloppement de thérapie cible
  3. 3. EpidémiologieTm rares: -Moins de 1% de l’ensemble des Tm malignesdigestives. -Incidence: 14,6 cas/1Md’habitants/ an enpays occidentauxSex-ratio: 1.Age moyen: 45-55ansCas pédiatriques exceptionnels.Souvent sporadiques, peuvent s’intégrer dans le cadred’une pathologie (Triade de Carney, Neurofibromatose).Des formes familiales ont été rapportéesPas de prépondérance raciale.
  4. 4. Pathogénie 1
  5. 5. Pathogénie 2
  6. 6. ANATOMOPATHOLOGIE 1 Macroscopie 1• Croissance éxophytique, endophytique ou en sablier,• Pseudo- encapsulée, ferme, arrondie, à limites nettes.• Taille variable.• Blanchâtre, encéphaloide, parfois foyers de remaniement: hémorragie, nécrose, kystisation.
  7. 7. Anatomopathologie 2Siège : Fmc gastro 2005
  8. 8. Anatomopathologie 3 Microscopie Fusiforme (70%) Epithéloide (20%) Mixte (5%)- Variantes histologiques rares: cellule pleiomorphe, forme myxoide, vacuolisation cytoplasmique, GIST à fibre skinoide
  9. 9. Anatomopathologie 4 Immunohistochimie- Marqueurs classiques: CD117 (anti KIT95%), CD34 (60-70%), H-caldesmone (50-80%)Actine musculaire lisse AML (20-50%), S-100 (10%), Desmine< 5%- Marqueurs nouveaux*: PKC théta ( 90-100%),même dans GIST KIT et PDGFA négative DOG1 (100 %),même dans GIST KIT et PDGFA négative CD 117 *Am J Surg Pathol,fev 2008
  10. 10. Anatomopathologie 5 Biologie moléculaire Recommandée si KIT négatif en IHC recherche de mutations des gènes « KIT » ou « PDGFRa » 85%ExtramenbranaireMembranecytoplasme Corless & Heinrich. Annu Rev Pathol. 2008;3:557-586.
  11. 11. Circonstance de découverteAsymptomatique (20-30%) découverte fortuite(examen endoscopique, RX, intervention chirurgicale)Symptomatique: peu spécifique: - Saignement digestif occulte. - Douleur ou gène abdominale - Dysphagie, Sd rectal…Complications: - Sd obstructif (grêle…) - Hémorragie extériorisée - PerforationMasse abdominale (6%)
  12. 12. Diagnostic 1 EndoscopieExamen qui permet d’évoquer le diagnostic.Aspect de Tm sous muqueuse parfois ulcérée à sonsommet
  13. 13. Diagnostic 2 Echo-endoscopieMeilleure théchnique pour différenciée les GIST desautres Tm sous muqueuseAspect: lésion hypoéchogène, ovalaire, souventhomogène, à limites régulières se développant à partirde la 4 ème couche hypoéchogène (musculeuse)
  14. 14. Diagnostic 3 TDMAcquisition multiphasique.Aspect: Tm à développement souvent extraluminal, limitesnettes, densité tissulaire, homogénéité variable.Intérêt: - Bilan d’extension (localisation péritonéale, hépatique) - Evaluation de la réponse au traitement.
  15. 15. Diagnostic 4 IRMGIST du rectumPlus sensible que TDM pour lesmétastases hépatiques Echographie avec injection de contrasteExamen dynamique, pouvant êtrerépété, pas d’irradiation.Evaluation précoce de la réponseau traitement.
  16. 16. Diagnostic 5 PET- ScanSi doute sur lésion métastatique.Sensibilité dans la détection de réponse précoce autraitement. Avant traitement Après 2 mois de traitement
  17. 17. Diagnostic 6 Biopsie ?Limites: -BX endoscopique souvent négatif (Tm se développe de la musculeuse) - BX transpariétale: risque d’essaimage - Prélèvement souvent insuffisant pour analyse histo-PCIndications: - Doute Dg (simple surveillance ou approche non chirurgicale) - si chirurgie délicate (localisation ou état du patient) - GIST avancée relevant d’un TRT initial par Imatinib.Modes: ponction-aspiration EE, trans-pariétale, chirurgicale J chir 2008, 145- supplément3
  18. 18. Diagnostic différentiel 1Principaux diagnostics différentiels pour les lésions sous- muqueuses gastriques basés sur l’écho-endoscopie. Lésions sous muqueuse Couche d’origine Echogenicité Leiomyomes 2 ou4 Hypo- éhogène Schwannome 3 ou4 Hypo- échogène Lipome 3 Hyperéchogène Duplication digestive Variable Anéchogène Pancréas aberrant 2 ou3, voire 4 Hypo- échogène Varices 2 ou3 Anéchogène Lymphome 2,3 et 4 Hypo- échogène Carcinoïde 2 ou3 Hypo- échogène J Chir 2008, 145- supplément
  19. 19. Diagnostic différentiel 2 Tumeurs mésenchymateuses, KIT (-):Léiomyome/ léiomyosarcome AML et DESMINE positivesschwannome S-100 positivesLiposarcome peu différenciés MDM2, CDK4 positives Tumeurs malignes non conjonctives KIT (+): Séminome, carcinomes (sein, utérus, poumon, rein, thyroïde…), certains mélanomes (S100++). Hémopathies : mastocytoses, leucémies
  20. 20. Pronostic 1Toute GIST est potentiellement maligneRisque évolutif après exérèse (Fletcher) Fletcher et al, Hum Pathol 2002
  21. 21. Pronostic 2Classification du risque selon Miettinen Miettinen et al, Semin Diagn Pathol 2006
  22. 22. Traitement 1 But:Curatif dans les GIST localisées.Palliatif dans les GIST étendues et métastatiques: Augmenter la survie sans progression de lamaladie. Améliorer la qualité de vie.
  23. 23. Traitement 2 MoyensChirurgie: seul traitement curatif des GIST.Chimiothérapie, radiothérapie: n’ont pas montréleur efficacité et ne sont plus utilisés.Inhibiteurs sélectifs de la tyrosine kinase: - Imatinib. - Sunitib. - Autres: Nilotinib, Sorafenib, Masitinib
  24. 24. Chirurgie:* Macroscopiquement complète en monoblocs (R0).* Sans effraction tumorale.* Marge de sécurité de 1- 2 cm généralement admise (pas de consensus).* Curage ganglionnaire non systématique.Énucléation déconseillée récidive +++- Estomac: gastrectomie atypique ou segmentaire ou totale.- Intestin grêle : résection segmentaire.- Œsophage: résection complète- Rectum: résection antérieure ou amputation.Cœlioscopie: TM< 5 cm, séreuse intacte.
  25. 25. IMATINIB : GLIVEC ®Premier usage 2000, AMM 2002 Mécanisme d’action: STI 571, molécule inhibitrice de tyrosine- kinases dont KIT et PDGFRA en occupant le site de fixation de l’ATP sur la kinase Lieu d’action
  26. 26. IMATINIB : GLIVEC ®Dose: Gel 100mg, 400mg/j ,peut être à 800mg/j.Indications: GIST non résécable et métastatique.Survie des GIST à 1an: 90% après Imatinib vs 30%Réponse maximale: 6 -12 mois.Résistance :Primaire: survenant dans les 6 premiers mois , <10%(revoir Dg, observance) Secondaire: partielle/ multifocaleEffets secondaires: - modérés, régressent au cours du TRT. - Tolérance dose dépendante - œdème, asthénie, troubles digestifs +++
  27. 27. SUNITINIB: SUTENT ®AMM en 2006. Mécanisme d’action:SU11248, Inhibiteur de la tyrosine kinase multicible, agit sur VEGF, PDGF, KIT, RET blocage de la prolifération tumorale et l’angiogénèse.Dose: 50mg/j 4semaines/6 ou administration continue 37,5 mg/j.Indications: GIST non résécable et métastatique après échec d’untraitement par Imatinib dû à une résistance ou intolérance (TRT de2ème ligne).Effets secondaires: asthénie, troubles gastro-intestinales,neutropénie, hypertension artérielle
  28. 28. Réponse au anti TK en fonction du statut mutationnel 1 100 90 80 63.7% 70 60 16% 50 40 14.9% 30 Kit- Kit-ex11 20 Wild type 10 Kit- Kit-ex9 0 (years) 0 1 2 3 4 Survival With Imatinib by GIST Mutational StatusCourtesy Maria Debiec-Rychter EGAM-EORTC 2005, submitted Debiec- EGAM-
  29. 29. Réponse au anti TK en fonction du statut mutationnel 2
  30. 30. Réponse au anti TK en fonction du statut mutationnel 3 GIST avec mutations KIT exon 9: meilleure réponse si administration de 800 mg/j Imatinib (à la place de 400 mg/j) GIST avec mutations sur PDGFRA, résidu D842V: résistance primaire au traitement par Imatinib. GIST wild-type et KIT exon 9 muté: meilleure réponse au Sunitinib d’emblée que KIT exon 11 muté. Thérapie cible Thérapie à la carte NCCN Clinical practice guidlines in oncology 2007
  31. 31. Traitement 3 IndicationGIST localiséeGIST avancée ou métastatique
  32. 32. Discussion en RCP dans centre de référence ou de compétence GIST localisée opérable CHIRURGIE GIST GIST faible risque GIST risque GIST risque élevétrès faible risque intermédiaire Imatinib 400mg pendant 1anPas de surveillance * Examen clinique Examen clinique * Examen clinique *TDM abdomino-pelvien tous Scanner abdomino-pelvien à Scanner abdomino-pelvien à les 3 -4 mois pendant 3 ans 6mois puis annuels jusqu’à 3 mois puis /6 mois jusqu’à 5 5ans ans, puis annuels puis / 6 mois jusqu’à 5 ans, puis annuels. Scaglia E, Jazeron JF, Bouché O et Diébold MD. EMC 2009
  33. 33. < Discussion en RCP dans centre de référence ou de compétence GIST localisée mais chirurgie initiale mutilante Taille < 2cm Taille ≥ 2 cm Estomac: surveillance ou chirurgie Exérese Imatinib en néoadjuvant mutilante Autres: chirurgie (6-12 mois) Puis exérèse
  34. 34. Discussion en RCP dans un centre de référence ou de compétence GIST avancée ou métastatique Imatinib 400mg/j 6-8semaines Stabilité/réponse ProgressionPoursuivre ImatinibChirurgie à discuter si: Focale Multifocale-Masse nécrotique à risque derupture-Lésion Ive initialement non Imatinib 800mg/j +/destruction Imatinib 800mg/jrésécable locale: résection/radiofréquence Stabilité/réponse Progression Poursuivre Imatinib 800mg/j Sunitinib
  35. 35. CONCLUSION Au moins d’une décade, les GIST sont sortie de l’anonymat. Ce sont les premières tumeurs solides à avoir fait l’objet d’une thérapeutique cible. Malgré le développement des connaissances, cette entité demeure au centre de nouvelles recherches, pour:- améliorer le diagnostic;- évaluer de nouveaux facteurs pronostic;- préciser les facteurs de réponse thérapeutique;- combattre les résistances au traitement par de nouvelles molécules.
  36. 36. LALA SETTI MERCIMANSOURAH GRANDE MOSQUEE

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