Antipaludiques d’aujourd’hui, antipaludiques de demain.    De l’usage empirique ou de ladécouverte fortuite à la recherche...
Trois périodes principales- Découvertes empiriques ou fortuites- Relations structure-activité (RSA) des médicaments connus...
La découverte,fille du hasard ou  de la nécessité
Un médicamenttraditionnel au Pérou         La quinine
Première guerre mondiale Découvertes allemandesPremiers antipaludiques de        synthèse plasmoquine, atébrine (Mépacrine...
Deuxième guerre      mondiale     Importance cruciale desantipaludiques de synthèse sur le        front du Pacifique
La Chloroquine - a été utilisée depuis les années 50 sur desbases empiriques par plusieurs centaines de               mill...
Résistances
Un médicament de la médecine    traditionnelle chinoise            L’artémisinine
Les associations thérapeutiques
Associations fixes disponibles sufadoxyne-pyriméthamine (Fansidar®)     atovaquone-proguanil (Malarone®)    artéméther-lum...
Associations fixes ou          co-formulations         en développementartésunate + amodiaquine ou + sulfadoxine-     pyri...
Autres médicaments issus de médecines traditionnelles        Chine: Yingzhaosu        (Atrobotrys uncinatus)Laos, Vietnam:...
Ethno-pharmacologie
Le temps des chimistes
1. Jusqu’au début du XX siècle:extraction et caractérisation de    composés actifs connus    2. Dans les années 30 :     p...
3. Depuis les années 70 et l’extension des résistances :  RSA des produits actifs, conception assistée par ordinateur (« m...
Nouveaux schizonticides        quinoléines-méthanols++:méfloquine(Lariam®),halofantrine (Halfan®)           4-amino quinol...
Médicaments « réverseurs »       anti-Pfmdr1   vérapamil, désipramine..
Conception   assistéepar ordinateur
De l’artémisinine aux trioxanes et          à leurs dérivés               tétroxanes      bi, tri et tétra-cycliques      ...
Une voie très originale:ajouter un noyau ferrocénique à une     molécule d’antipaludique  (artémisinine, chloroquine, quin...
Chloroquine                           diamine              ferroquine
Une autre voie prometteuse     les trioxaquines Un « squelette » trioxane et unequinoléine attachés par une liaisoncovalen...
Recherchepharmacologique     ciblée
Métabolismephospholipidique
Inhibiteurs       de laPhosphatidylcholine    Tête de série:        G 25
Inhibiteurs des   protéases
Hémoglobine Plasmepsine I et II    Falcipaïne    FalcilysinePetits peptides Acides aminés
Apicoplaste  un vestige de structuresvégétales incorporées par lesApicocomplexa (Plasmodium,        Toxoplasma)
Métabolisme de l’apicoplaste  1. Système procaryotique de transcription     tétracycline, doxycycline, clindamycine ..  2....
Transport d’électrons   mitochondriauxinhibition de la cytochrome c           réductase (atovaquone, β-méthoxyacrylates)
Génomique et protéomique        - Outils bio-informatiques    - « Virtually docking compounds »- Robots pour criblage à ha...
Génomique et protéomiqueDe nouvelles cibles identifiées grâce à la biologie moléculaire de P.falciparum:   Famille des pro...
Même si la génomique et la protéomique sont très      prometteuses,la difficulté principale est de passer de la molécule a...
Une bien longue     histoire… …avec des espoirsactuels de nouvelles    découvertes
…et peut être trop de nouveaux    principes actifs « dans laseringue » pour les capacités dedéveloppements précliniques et...
Misaotra tompoko
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Antipaludiques d'aujourd'hui, antipaludiques de demain. De l'usage empirique ou de la découverte forfuite à la recherche ciblée - Conférence du 3e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - AMBROISE THOMAS Pierre - Université Joseph Fourier, Grenoble, France - PAmbroise-Thomas@chu-grenoble.fr

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Antipaludiques d'aujourd'hui, antipaludiques de demain. De l'usage empirique ou de la découverte forfuite à la recherche ciblée

  1. 1. Antipaludiques d’aujourd’hui, antipaludiques de demain. De l’usage empirique ou de ladécouverte fortuite à la recherche ciblée Pierre AMBROISE-THOMAS Faculté de Médecine Université Joseph Fourier GRENOBLE
  2. 2. Trois périodes principales- Découvertes empiriques ou fortuites- Relations structure-activité (RSA) des médicaments connus et modifications chimiques structurales - Recherche pharmacologique ciblée
  3. 3. La découverte,fille du hasard ou de la nécessité
  4. 4. Un médicamenttraditionnel au Pérou La quinine
  5. 5. Première guerre mondiale Découvertes allemandesPremiers antipaludiques de synthèse plasmoquine, atébrine (Mépacrine® ou Quinacrine® ), chloroquine
  6. 6. Deuxième guerre mondiale Importance cruciale desantipaludiques de synthèse sur le front du Pacifique
  7. 7. La Chloroquine - a été utilisée depuis les années 50 sur desbases empiriques par plusieurs centaines de millions de patients mais -son mécanisme d’activité n’est connu que depuis quelques années.
  8. 8. Résistances
  9. 9. Un médicament de la médecine traditionnelle chinoise L’artémisinine
  10. 10. Les associations thérapeutiques
  11. 11. Associations fixes disponibles sufadoxyne-pyriméthamine (Fansidar®) atovaquone-proguanil (Malarone®) artéméther-luméfantrine (Coartem®) chlorproguanil-sulfadoxine+pyriméthamine (Fansimef ®)
  12. 12. Associations fixes ou co-formulations en développementartésunate + amodiaquine ou + sulfadoxine- pyriméthamine ou + pyronaridine.
  13. 13. Autres médicaments issus de médecines traditionnelles Chine: Yingzhaosu (Atrobotrys uncinatus)Laos, Vietnam: plus de 100 produits naturels
  14. 14. Ethno-pharmacologie
  15. 15. Le temps des chimistes
  16. 16. 1. Jusqu’au début du XX siècle:extraction et caractérisation de composés actifs connus 2. Dans les années 30 : première génération d’antipaludiques de synthèse
  17. 17. 3. Depuis les années 70 et l’extension des résistances : RSA des produits actifs, conception assistée par ordinateur (« molecularredesigning ») et deuxième génération d’antipaludiques de synthèse.
  18. 18. Nouveaux schizonticides quinoléines-méthanols++:méfloquine(Lariam®),halofantrine (Halfan®) 4-amino quinoléines: tébuquine, bi-quinoléines Nouveaux gamétocytocides 8-amino quinoléines: tafénoquine (WRAIR)
  19. 19. Médicaments « réverseurs » anti-Pfmdr1 vérapamil, désipramine..
  20. 20. Conception assistéepar ordinateur
  21. 21. De l’artémisinine aux trioxanes et à leurs dérivés tétroxanes bi, tri et tétra-cycliques fénozan trioxanes, phosphate ester ou benzyl ester trioxanes.
  22. 22. Une voie très originale:ajouter un noyau ferrocénique à une molécule d’antipaludique (artémisinine, chloroquine, quinine, méfloquine).
  23. 23. Chloroquine diamine ferroquine
  24. 24. Une autre voie prometteuse les trioxaquines Un « squelette » trioxane et unequinoléine attachés par une liaisoncovalente dans la même molécule.
  25. 25. Recherchepharmacologique ciblée
  26. 26. Métabolismephospholipidique
  27. 27. Inhibiteurs de laPhosphatidylcholine Tête de série: G 25
  28. 28. Inhibiteurs des protéases
  29. 29. Hémoglobine Plasmepsine I et II Falcipaïne FalcilysinePetits peptides Acides aminés
  30. 30. Apicoplaste un vestige de structuresvégétales incorporées par lesApicocomplexa (Plasmodium, Toxoplasma)
  31. 31. Métabolisme de l’apicoplaste 1. Système procaryotique de transcription tétracycline, doxycycline, clindamycine .. 2.Biosynthèse des acides gras de Type II thiolactomycine, triclosan... 3.Un cycle non mélavonate fosmidomycine...
  32. 32. Transport d’électrons mitochondriauxinhibition de la cytochrome c réductase (atovaquone, β-méthoxyacrylates)
  33. 33. Génomique et protéomique - Outils bio-informatiques - « Virtually docking compounds »- Robots pour criblage à haute performance
  34. 34. Génomique et protéomiqueDe nouvelles cibles identifiées grâce à la biologie moléculaire de P.falciparum: Famille des protéines triphosphatases métal-dépendantes RNA, Famille des métacapsases cystéine protéases
  35. 35. Même si la génomique et la protéomique sont très prometteuses,la difficulté principale est de passer de la molécule aux essais in vitro, puis aux modèles animaux et enfin aux essais cliniques
  36. 36. Une bien longue histoire… …avec des espoirsactuels de nouvelles découvertes
  37. 37. …et peut être trop de nouveaux principes actifs « dans laseringue » pour les capacités dedéveloppements précliniques et cliniques des laboratoires spécialisés
  38. 38. Misaotra tompoko

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