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Résistance de Plasmodium falciparum à la chloroquine

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Résistance de Plasmodium falciparum à la chloroquine - Présentation de la 4e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Amina YSSOUF - Biologiste/Entomologiste - Ministère de la Santé des Comores, Union des Comores - yssoufamina@yahoo.fr

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Résistance de Plasmodium falciparum à la chloroquine

  1. 1. Atelier Paludisme 2006Atelier Paludisme 2006RRéésistance dusistance du PlasmodiumPlasmodiumfalciparumfalciparumàà la chloroquinela chloroquinePrPréésentsentéé par Yssouf Aminapar Yssouf AminaUnion des ComoresUnion des ComoresEVALUATIONpar les FACILITATEURSEVALUATIONpar les FACILITATEURSEVALUATIONpar les FACILITATEURS
  2. 2. RRéésistance dusistance du P.falciparumP.falciparum ààla chloroquine (Plan)la chloroquine (Plan)IntroductionIntroductionDDééfinition: rfinition: réésistancesistanceRRéépartition gpartition gééographiqueographiqueMode dMode d’’action de la chloroquineaction de la chloroquineMMéécanisme de la rcanisme de la réésistancesistanceConsConsééquencesquencesMMééthodes dthodes d’é’évaluation de la rvaluation de la réésistancesistanceExempleExempleConclusionConclusion
  3. 3. IntroductionIntroductionLL’’introduction de la chloroquine comme traitement duintroduction de la chloroquine comme traitement dupaludismepaludisme éétait untait un éévvéénement majeur dans le monde.nement majeur dans le monde.LL’’utilisation accrue a rendu inefficace contre leutilisation accrue a rendu inefficace contre leP.falciparumP.falciparum dans beaucoup de rdans beaucoup de réégions.gions.Apparition rApparition réésistance (1950)sistance (1950)Emergence des mutations:Emergence des mutations:pression mpression méédicamenteusedicamenteusetraitementstraitements àà dose incompldose incomplèète de chloroquinete de chloroquinemigration des populations de parasitesmigration des populations de parasites
  4. 4. RRéésistancesistanceCC’’est la capacitest la capacitéé dd’’une souche de parasiteune souche de parasite àà sesemultiplier ou survivre en prmultiplier ou survivre en préésence dsence d’’une dose deune dose demméédicament qui ddicament qui déétruit normalement lestruit normalement lesparasites de la même espparasites de la même espèèce.ce.LiLiééee àà ll’’incapacitincapacitéé dd’’accumulation deaccumulation demméédicament dans la vacuole digestive dudicament dans la vacuole digestive duparasite suiteparasite suite àà des mutationsdes mutationsUne mutation au niveau du chromosome 7,Une mutation au niveau du chromosome 7,codon76 du gcodon76 du gèènene PfcrtPfcrt rréésistant confsistant confèèrere àà uneunerréésistancesistance àà la chloroquinela chloroquineAccumulation de mutations dAccumulation de mutations déétermine le degrtermine le degrééde rde réésistancesistance
  5. 5. RRéépartition gpartition gééographiqueographique
  6. 6. Mode dMode d’’action de la chloroquineaction de la chloroquinePhasePhase éérythrocytairerythrocytaire!"#$ $%&#$ $% ( $ ) *$ $+ #$ $,,$)
  7. 7. MMéécanisme de la rcanisme de la réésistance (1)sistance (1)Expulsion de la CQ de la vacuole digestive duExpulsion de la CQ de la vacuole digestive duparasite par laparasite par la PFCRT.PFCRT.Association de multiple mutations dans leAssociation de multiple mutations dans le PfcrtPfcrtde la membrane vacuolaire:de la membrane vacuolaire:--modification de lmodification de l’’efflux de CQefflux de CQ--rrééduction de liaison CQduction de liaison CQ--hhéématine parmatine par
  8. 8. MMéécanisme de la rcanisme de la réésistance (3)sistance (3)- #$ . / °01* 2341 3550
  9. 9. ! "# $ % &! " # $ # ###$$$%$$ # $ %$ %# $ %###$$$$%%$ $ %& # $$%%#$$%
  10. 10. ConsConsééquences de la rquences de la réésistancesistanceAugmentation:-prévalence parasitaire-gamétocytogénèse-Transmission-Morbidité et mortalité
  11. 11. MMééthode dthode d‘é‘évaluation (1)valuation (1)Test in vivo:Test in vivo:Test de 14 ou 28jTest de 14 ou 28jObservation rObservation rééponse parasitaire/ rponse parasitaire/ réésistance (patientsistance (patienttraittraitéé avec une dose fixe de mavec une dose fixe de méédicamentdicamentSuivi clinique, parasitologique, TSuivi clinique, parasitologique, T°°C,hC,héématocrite (OMS)matocrite (OMS)Test in vitroTest in vitroQuantification de la sensibilitQuantification de la sensibilitéé et la ret la réésistance dusistance duparasite aux antipaludiquesparasite aux antipaludiquesTester sur le même prTester sur le même prééllèèvement diffvement difféérentsrentsantipaludiquesantipaludiquesDegrDegréé dd’’inhibition de la schizogonie en prinhibition de la schizogonie en préésence desence dedoses croissantes de mdoses croissantes de méédicamentsdicamentsElimine certains facteurs confondant observElimine certains facteurs confondant observéé dans ledans letest in vivotest in vivo
  12. 12. MMééthode dthode d‘é‘évaluation (2)valuation (2)Test molTest molééculaireculaireMesure la chimiorMesure la chimioréésistancesistanceDDéétection de mutations ponctuelles danstection de mutations ponctuelles dansle gle géénome du parasite rnome du parasite réésistantsistant
  13. 13. Exemple (Comores)Exemple (Comores)Objectif:Objectif:surveiller lsurveiller l’’apparition et la dissapparition et la disséémination des souchesmination des souchesplasmodiales mutantes et rplasmodiales mutantes et réésistantessistantes àà la chloroquinela chloroquineEtude du polymorphisme des gEtude du polymorphisme des gèènesnes PfcrtPfcrtMéthode30 enfants impalud30 enfants impaludéés des de --15ans trait15ans traitééss àà la chloroquinela chloroquine(14j) avec suivi (OMS)(14j) avec suivi (OMS)RRéésultatsultat::-- DDéétection chez 83% dtection chez 83% d’’enfants,des souchesenfants,des souchesP.falciparumP.falciparum mutant T76 demutant T76 de PfcrtPfcrt-- Les mêmes parasites ontLes mêmes parasites ont ééttéé typtypéés pour codon 86s pour codon 86 PfmdrPfmdr-- PrPréésence des parasites mutant 86Y rsence des parasites mutant 86Y réésistant aux aminasistant aux amina--44quinolquinolééineine
  14. 14. ConclusionConclusionLa diversitLa diversitéé ggéénnéétique des populations detique des populations deplasmodium falciparumplasmodium falciparum est un obstacleest un obstaclepour le contrôle du paludisme (traitement)pour le contrôle du paludisme (traitement)LL’’apparition de la rapparition de la réésistance amsistance amèènenebeaucoup de paysbeaucoup de pays àà adopter la bithadopter la bithéérapierapie(ACT)(ACT)La PECADOM avec ACTLa PECADOM avec ACTMutations multiplesMutations multiplesRésistance?Réversion?
  15. 15. RRééfféérences (1)rences (1)DominiqueDominique LabieLabie RRéésistance dusistance du PlasmodiumPlasmodium àà la chloroquinela chloroquine : vers: versun ciblage de lun ciblage de l’’attaque M/S nattaque M/S n°°5, vol.21, 2005, 27 avril 20065, vol.21, 2005, 27 avril 2006http://http://www.pathexo.frwww.pathexo.fr//pdfpdf/1999n4//1999n4/Lebras.pdfLebras.pdfJacques Le BrasJacques Le Bras MMéécanismecanisme et dynamique des chimioret dynamique des chimioréésistances dusistances duP.falciparumP.falciparum, Institut pasteur Paris G, Institut pasteur Paris Géénnéétique et maladie infectieusestique et maladie infectieusesdans ldans l’’environnement tropical lenvironnement tropical l’’environnement tropical1999, 27marsenvironnement tropical1999, 27mars20062006 http://www.pathexo.fr/pdf/1999n4/Lebras.pdfhttp://www.pathexo.fr/pdf/1999n4/Lebras.pdfRoland A. Cooper, MichaelRoland A. Cooper, Michael T.FerdigT.Ferdig, et, et alal, Alternative Mutation, Alternative Mutation atatPosition 76Position 76 ofof thethe VacuolarVacuolar TransmembraneTransmembrane ProteinProtein Pfcrt ArePfcrt AreAssociatedAssociated withwith ChloroquineChloroquine ResistanceResistance andand UniqueUnique StereospecificStereospecificQuinineQuinine andand QuinidineQuinidine ResponseResponse inin Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum, 2001, 2001Anonyme,Anonyme,ResistanceResistance aux antipaludiques in:Biodiversitaux antipaludiques in:Biodiversitéé du paludismedu paludismedans le monde, Mouchet Jdans le monde, Mouchet J……etet alal,Biodiversit,Biodiversitéé Paris,JohnParis,John LibbeyLibbeyEurotestEurotest, 2004;page 358,359, 2004;page 358,359
  16. 16. RRééfféérences 2rences 2Cooper RACooper RA,, FerdigFerdig MTMT,, Su XZSu XZ,, UrsosUrsos LMLM,, Mu JMu J,, NomuraNomura TT,, FujiokaFujioka HH,,FidockFidock DADA,, RoepeRoepe PDPD,, WellemsWellems TETE ,Alternative mutations,Alternative mutations atat positionposition7676 ofof thethe vacuolarvacuolar transmembranetransmembrane proteinprotein PfCRTPfCRT areare associatedassociated withwithchloroquinechloroquine resistanceresistance andand uniqueunique stereospecificstereospecific quininequinine andandquinidinequinidine responsesresponses inin Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum.. MolMol PharmacolPharmacol2002,27 mars 2006 http://2002,27 mars 2006 http://www.ncbi.nlm.nih.govwww.ncbi.nlm.nih.govO.GayeO.Gaye, M., M. SoumarSoumaréé,,B.SambouB.Sambou, et, et alal,H,Hééttéérogrogéénnééititéé du paludismedu paludismechloroquinoresistantchloroquinoresistant au Sau Séénnéégal,Parasitologie,1999, mars 2006gal,Parasitologie,1999, mars 2006L.RaharimalalaL.Raharimalala L.RandrianasoloL.Randrianasolo,, A.RatsimbasoaA.Ratsimbasoa,, F.ArieyF.Ariey,, detectiondetectiondes mutations assocides mutations associééeses àà la rla réésistance aux antipaludiques,sistance aux antipaludiques,ReseauReseaudd’’Etude de la REtude de la Réésistance du Paludisme,2002, 27 marssistance du Paludisme,2002, 27 mars2006,http://2006,http://www.pasteur.mgwww.pasteur.mg//dpalub.htmldpalub.html

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