Comment mettre en évidence la résistance aux dérivés d’artémisinine

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Comment mettre en évidence la résistance aux dérivés d’artémisinine - Présentation de la 8e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - SYLLA Malick Minkael - Guinée - malickms@yahoo.fr

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Comment mettre en évidence la résistance aux dérivés d’artémisinine

  1. 1. 8ème édition du cours international sur le paludisme À l’institut Pasteur de Madagascar Édition 2011Comment mettre en évidence la résistance aux dérivés d’artémisinine SYLLA Malick Minkael MD WANECAM-EDCTP-GUINEE CNSR-Maferinyah Vendredi le, 08 Avril 2011
  2. 2. PLAN1- Définition de la résistance des antipaludiques2- Etats des lieux sur la résistance aux dérivés d’artémisinine• Etude Cambodge occidental et Thaïlande du Nord-Ouest Méthode et résultats• Etude Cambodge occidental: Méthode et résultats• Etude de Thai-Myanmar: Méthode et résultats3- DiscussionsConclusion
  3. 3. 1- Définition de la résistanceC’est la capacité du parasite à survivre et/ou à se multiplier endépit de l’administration et de l’absorption d’un médicamentdonné à doses égales ou supérieures à celles habituellementrecommandées mais dans les limites de la tolérance dumalade. Bruno Pradinesa,*, Jérôme Dormoia, Sébastien Briolanta, Hervé Bogreaua, Christophe Rogiera: résistance aux antipaludiques. REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - MAI 2010 - N°422
  4. 4. 2- Etats des lieux sur la résistance aux dérivés d’artémisinineles études de preuve de résistance aux dérivés d’artémisinine
  5. 5. Etude de Harald Noedl et al au Cambodge occidental MéthodologieTaille d’échantillon: 94 patients adultes dont 60 patients pour l’As à la dose de 4mg/kgp/jour 34 patients pour la quinine + tetracyciclineCriteres d’Inclusion: patient atteint de paludisme à Pf non compliqué avec une densité parasitaire de 100 à 100.000 parasites par microlitreTemps de suivi: 28 jours -Harald Noedl, M.D., Ph.D. : The New England Journal of Medicine; december 11, 2008
  6. 6. Etude de Harald Noedl et al au Cambodge occidental résultatsParamètres ArtésunateRécurence de la 4 patients sur 60 entre J21 et J28parasitémieRésistance 2 castemps de clairence de la 133hparasitémie prolongéconcentration plasmatique Adequate après la 1ere dosePersistance de la parasitémie 47,9% présentaient une persistance de la parasitémie 48 heures après le debut du traitement et 21,9% 72 heures après le debut du traitement P=0,03CI50 pour l’artemisinine 4 fois plus elevée que la moyenne géometrique(In vitro) patients guéris (93,6%) 10 fois pour celle de la clone de reference W2 -Harald Noedl, M.D., Ph.D. : The New England Journal of Medicine; december 11, 2008
  7. 7. Etude de Arjen M. Dondorp, M.D et Al: Cambodge occidental et Thaïlande du Nord-OuestMéthodologie:• site d’étude: Cambodge occidental (Pailin) et Thaïlande du Nord-Ouest (Wang Pha)• C E; 80 patients dont 40 par site et 20 par bras• Médicaments : AS orale donnée à la dose de 2mg/kgp/j pendant 7js; AS orale donnée à la dose de 4mg/kgp/j pendant 3js + Méfloquine à la dose de 15 mg/kgp J3 et 10mgp J4• Tests éffectués: in vivo et in vitro, réponse clinique et parasitologique, la pharmacocinétique et les marqueurs moléculaires de résistance Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria; Th e new england journal o f medicine, n engl j med 361;5 nejm.org july 30, 2009
  8. 8. Resultats Réponses cliniques et parasitologiquesVariables Wang Pha, Thailand Pailin, Cambodia P Value for Wang Pha As As + Mq As As + Mq vs. Pailin Artesunate Artesunate– Artesunate Artesunate– (N = 20) Mefloquine (N = 20) Mefloquine (N = 20) (N = 20)Parasite 54 48 84 72 <0.001clearancetime — hrTime to 50% 4 3 11 9 <0.001clearance ofparasitedensity — hr Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria; Th e new england journal o f medicine; n engl j med 361;5 nejm.org july 30, 2009
  9. 9. Resultats Reponses cliniques et parasitologiques suiteVariables Wang Pha, Pailin, Cambodia P Value for Thailand Wang Pha AS AS+MQ AS AS+MQ vs. PailinTime to 90% clearance of 12 11 23 21 <0.001parasite density — hrRecrudescence — no. (%) 2(10) 1(5) 6(30) 1(5) 0.09Fever clearance— days 1 1 1 1 0.72ETP 0 3 patients/40 (80%) P=0,20EPT 2/20 1/20 6/20 (30%) 1/20 0 (10%) (50%) J28 (50%) J49 J34 Marqueurs moleculaires: Pfmdr1; Pfcrt; Pfserca Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria; Th e new england journal o f medicine; n engl j med 361;5 nejm.org july 30, 2009
  10. 10. Resultats Sensibilité In Vitro Paillin: 18 patients/40 contre Wang pha: As=32patients/40 et 30 patients/40 pour As+Mq 2,3 1,5 3,2 1,9Souche de reference 3D7= 2,3 Souche de reference 3D7= 2,7 Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria; Th e new england journal o f medicine 30, 2009
  11. 11. Etude de Kesara à Thai-Myanmar• Methodologie : 150 patients birmans (85 mâles et 65 femmes) âgé entre 16 et 50 ans, présence de paludisme non complique à Pf, le bras de traitement était As=4mg/kgp et Mq=15 mg/kgp pour J0 ;• J2 : As=4mg/kgp et Mq=10mg/kgp ;• J3 : As=4mg/kgp et Mq=0,6mg/kgp.• La concentration plasmatique en médicament était déterminée par la chromatographie liquide à haute performance (HPLC) et la spectrométrie massive de chromatographie liquide (LCMS), respectivement Kesara et al: Na-Bangchang et al. Malaria Journal 2010, 9:273
  12. 12. Etude de Kesara Thai-Myanmar resultatsParametres ValeursRecrudescence 34 cas entre J7 et J42Taux d’éfficacité à J28 était respectivement pour les 2 sites 72.58 % et 83.06 % avec 95 % ICclairance parasitaire et de la prolongée respectivement 32h et de 48h avec IC=95% ;fièvre P<0.005concentration plasmatique était basse après 1h de traitement 456 (215-875) avec IC =95% Kesara et al: Na-Bangchang et al. Malaria Journal 2010, 9:273
  13. 13. Discussion• Etude de Harald Noedl et al montré un temps de clairance prolongé pour les 2 cas de résistance à l’artemisinine. cette résistance n’apparait pas comme un phénomène épidémiologique répandu -Harald Noedl, M.D., Ph.D. : The New England Journal of Medicine; december 11, 2008• On note dans l’étude Arjen M. Dondorp et al, une réduction de la susceptibilité à l’AS in vivo au Cambodge occidental par rapport à la Thailande du nord-est. cette résistance est caractérisée par une baisse de la clairance parasitaire in vivo sans réduction conventionnelle de la susceptibilité in vitro Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria; Th e new england journal o f medicine 30, 2009
  14. 14. Discussion• La sensibilité de 530 isolats de Pf de 3 pays ont été investiguées avec les dérivés de l’artemisinine sur microtest isotopique• La CI50 de l’ Artemether élevée jusqu’à 117 et 45 nmol/L en Guyane et au Sénégal• Le S769N pfATPase6 mutants est noté exclusivement en Guyane p<0.0001.Par contre ce gène n’a pas été associé à la résistance in vivo à l’artésunate à la frontière entre le Cambodge et la Thaïlande Ronan Jambou MD et al: Resistance of Plasmodium falciparum The Lancet;3 December 2005
  15. 15. Conclusion- Absence de marqueur moléculaire spécifique pour l’artémisinine- Nouveau défi à la recherche- Mise en evidence de la resistance de l’artémisinine: test in vivo et in vitro avec mesure réponse clinique et parasitologique, pharmacocinétique et marqueurs moléculaires spécifique W. MBACHAM, N. NJIKAM: Med Trop 2007 ; 67 : 183-187
  16. 16. Réferences1- Arjen M. Dondorp, M.D. : Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria; Th e new england journal o f medicine; n engl j med 361;5 nejm.org july 30, 20092- Bruno Pradinesa,*, Jérôme Dormoia, Sébastien Briolanta, Hervé Bogreaua, Christophe Rogiera: résistance aux antipaludiques. REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - MAI 2010 - N°4223- Harald Noedl, M.D., Ph.D. Medical University of Vienna; A-1090 Vienna, Austria harald.noedl@meduniwien.ac.at: The New England Journal of Medicine; n engl j med 359;24 www.nejm.org december 11, 20084- Ronan Jambou MD et al: Resistance of Plasmodium falciparum field isolates to in-vitro artemether and point mutations of the SERCA-type PfATPase6The Lancet, Volume 366, Issue 9501, Pages 1960 - 1963, 3 December 20055- W. MBACHAM, N. NJIKAM: marqueurs moleculaires de résistance aux antipaludiques Med Trop 2007 ; 67 : 183-1876- Kesara Na-Bangchang1*, Ronnatrai Ruengweerayut2, Poonuch Mahamad1, Kulaya Ruengweerayut2,Wanna Chaijaroenkul1 : Declining in efficacy of a three-day combination regimen of mefloquine-artesunate in a multi-drug resistance area along the Thai-Myanmar border Na-Bangchang et al. Malaria Journal 2010, 9:273
  17. 17. REMERCIEMENT: Réseau International des Instituts Pasteur Institut Pasteur de MadagascarPartners du Cours International sur le Paludisme Equipe d’Organisation du cours Facilitateurs Participants Personnels de soutien

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