Mécanismes de Résistance dePlasmodium aux QuinoléiquesDate: 18 Mars 20118ème édition , Atelier Internationale Paludisme, M...
PLAN:Introduction• Les dérivés quinoléiques• 2 méthodes pour détecter la résistanceMode D’Action• Des dérivés quinoléiques...
Introduction
(Wikipedia)
Résistance de Plasmodium aux Quinoléiques - Historique• Les dérivés quinoléiquescomme traitement -introduit > 50 ans• Un p...
• Des discordances observés entre des tests invivo et in vitro• Le test in vivo reflet l’éfficacité thérapeutiqued’un médi...
Mode D’Action des dérivés quinoléiquesAntipaludique - La Chloroquine
Mode D’Action des dérivés quinoléiquesAntipaludiques• Le mode d’Action et les Effets de nombreuxdérivés quinoléiques sont ...
La vacuole alimentaire - L’utilisation de l’hémoglobinePhase érythrocytaire:Le Plasmodium envahit les globulesrouges de l’...
La Chloroquine (CQ)
Effets de la Chloroquine dans la vacuoleLa CQ (Perméable à lamembrane)Se diffuse librement dans leglobule rouge jusqu’à la...
Résistance à la chloroquineMutation des protéines transmembranaire :1. Plasmodium falciparum chloroquine resistance transp...
1. Plasmodium falciparumchloroquine resistance transporter(pfcrt)
PfCRT – Fonction• Une protéine dans lamembrane de la VA• Elle empêche l’effluxde la CQ de la VA(Chinnapi M. et al 2010)
1. Mutation du gène pfcrt• Identification de 16 points de mutation (représentéspar les points noirs ci-dessous) sur le gèn...
• De multiples polymorphismesdans le gène pfcrt sont associéesà la chloroquino-résistance• Mais la mutation essentiellesem...
PfCRT – Effet de la MutationA. Dans une PfCRT normale: la charge positive empêche l’expulsion de la CQB. La mutation K76T ...
2. Plasmodium falciparum Multi DrugResistance1 (pfmdr1)
PfMDR - FonctionLa protéine PfMDR(codé par pfmdr1)Transporteur dans la membrane de la VA.Régule la circulation à travers l...
1. pfmdr1 - Mutation• Des mutations dans le gène pfmdr1:1. Nest pas indispensable à la chloroquino-résistance2. Mais sembl...
2. pfmdr1 - Mutation(Alker AP et al 2007; Price RN et al 2004, 2006; Sidhu AB et al 2006)
Mécanisme de Résistance à laQuinine
Plasmodium falciparum Na+/H+ exchanger (PfNHE)Une protéine membranaireRégule le transport des ions dans le cytosol du plas...
Mécanisme de Résistance:Chloroquine, Quinine,L’Amodiaquine, Méfloquine,Luméfantrine
Mécanismes De Résistance(Chinappi M. et al 2010, Sansanee C. et al 1999 ; Djimdé et al 2001; Le Bras et al. 2006; Woodrow ...
Conclusion
• En 2010 , L’OMS recommande que des tests de diagnosticsoient effectués dans tous les cas suspects de paludismeavant la p...
Merci Pour L’Attention
Bibliographie (1)• Bennett et al., 2007 T.N. Bennett, J. Patel, M.T. Ferdig and P.D. Roepe, Plasmodium falciparum Na+/H+ e...
• Le Bras, J. et al. (2006). « Les résistances aux médicaments antipaludiques ». Médecine et maladiesinfectieuses. 36 ; 40...
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Mécanismes de Résistance de Plasmodium aux Quinoléiques - Présentation de la 8e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - IYALOO Diana Pillay - Maurice - idiana222@yahoo.com

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Mécanismes de Résistance de Plasmodium aux Quinoléiques

  1. 1. Mécanismes de Résistance dePlasmodium aux QuinoléiquesDate: 18 Mars 20118ème édition , Atelier Internationale Paludisme, MadagascarIyaloo Diana PillayVector Biology & Control Division, Ile MauriceMots Clés: Mécanisme, Résistance, Plasmodium, Quinoléiques
  2. 2. PLAN:Introduction• Les dérivés quinoléiques• 2 méthodes pour détecter la résistanceMode D’Action• Des dérivés quinoléiques antipaludiques - Chloroquine (CQ)Mécanisme de Résistance• La Chloroquine (CQ)• La Quinine• L’ Amodiaquine, La Méfloquine, La Luméfantrine (En bref)Conclusion
  3. 3. Introduction
  4. 4. (Wikipedia)
  5. 5. Résistance de Plasmodium aux Quinoléiques - Historique• Les dérivés quinoléiquescomme traitement -introduit > 50 ans• Un premier temps - cesmédicaments étaientefficaces• Quelques années plutard(1957 - 1970 ) :Détection de résistanceen Asie du Sud-Est etAmérique latine• Diffusion vers l’AfriqueDistribution de la résistance à la chloroquine(Travassos M. et al. 2009, Wikipedia)
  6. 6. • Des discordances observés entre des tests invivo et in vitro• Le test in vivo reflet l’éfficacité thérapeutiqued’un médicament en fonction de nombreuxfacteurs liés à l’hôte et aux parasitesTests de Résistance: In Vivo v/s In Vitro(Bulletin of the World Health Organization,1999)
  7. 7. Mode D’Action des dérivés quinoléiquesAntipaludique - La Chloroquine
  8. 8. Mode D’Action des dérivés quinoléiquesAntipaludiques• Le mode d’Action et les Effets de nombreuxdérivés quinoléiques sont généralementsimilaire à ceux de la Chloroquine (ex: laMéfloquine, l’Amodiaquine et la Quinine, etc.)• Ces molécules interférent avec l’utilisation del’hémoglobine dans la Vacuole Alimentaire(VA) du parasite(Fitch, 2004)
  9. 9. La vacuole alimentaire - L’utilisation de l’hémoglobinePhase érythrocytaire:Le Plasmodium envahit les globulesrouges de l’hôteLingestion de lhémoglobine à partirdu cytosol de la cellule hôte.La Vacuole AlimentaireDégradation de lhémoglobineLibération de lhèmeLhème est détoxifié par un processusde biocristallizationSéquestration de lhème dans degrands cristaux insolubles(l’hémozoïne)(Slater AF et al. 1991)Un Plasmodium dans un globulerougeLa Vacuole Alimentaire duPlasmodium
  10. 10. La Chloroquine (CQ)
  11. 11. Effets de la Chloroquine dans la vacuoleLa CQ (Perméable à lamembrane)Se diffuse librement dans leglobule rouge jusqu’à la VADans la VA: Protonation de la CQImperméable à la membraneSéquestration et Accumulation dela CQ dans la VALa CQ + lhème: Empêche sonincorporation dans l’hémozoïne.Accumulation de l’hème (toxique)Létal pour le parasite.(Chinappi M. et al 2010)
  12. 12. Résistance à la chloroquineMutation des protéines transmembranaire :1. Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter (PfCRT)2. Plasmodium falciparum Multi Drug Resistance1 (PfMDR1)(Chinappi M. et al 2010)
  13. 13. 1. Plasmodium falciparumchloroquine resistance transporter(pfcrt)
  14. 14. PfCRT – Fonction• Une protéine dans lamembrane de la VA• Elle empêche l’effluxde la CQ de la VA(Chinnapi M. et al 2010)
  15. 15. 1. Mutation du gène pfcrt• Identification de 16 points de mutation (représentéspar les points noirs ci-dessous) sur le gène pfcrt(Chinappi et al. 2010; Fidock et al. 2000)
  16. 16. • De multiples polymorphismesdans le gène pfcrt sont associéesà la chloroquino-résistance• Mais la mutation essentiellesemble être:(la lysine thréonine)codon 76(Chinnapi M. et al 2010, Djimde A. et al. 2001; Lakshmanan V. et al. 2005)La mutation K76T (Lys ’Thr) sur le pfcrt2. Mutation du gène pfcrt
  17. 17. PfCRT – Effet de la MutationA. Dans une PfCRT normale: la charge positive empêche l’expulsion de la CQB. La mutation K76T (Lys ’Thr) une acidification de la VA + un efflux de la CQvers le cytoplasme La CQ n’est plus séquestrée dans la VA L’hémozoïneest normalement polymérisée.(Yayon A. et al. 1985; Bray et al. 2004)
  18. 18. 2. Plasmodium falciparum Multi DrugResistance1 (pfmdr1)
  19. 19. PfMDR - FonctionLa protéine PfMDR(codé par pfmdr1)Transporteur dans la membrane de la VA.Régule la circulation à travers la membrane(notamment des médicaments antipaludiques)( Valderramos et Fidock 2006)
  20. 20. 1. pfmdr1 - Mutation• Des mutations dans le gène pfmdr1:1. Nest pas indispensable à la chloroquino-résistance2. Mais semble moduler lampleur de la résistance à lachloroquine conférée par des mutations du gènepfcrt.(Le Bras et al., 2006; Cooper RA et al 2005)
  21. 21. 2. pfmdr1 - Mutation(Alker AP et al 2007; Price RN et al 2004, 2006; Sidhu AB et al 2006)
  22. 22. Mécanisme de Résistance à laQuinine
  23. 23. Plasmodium falciparum Na+/H+ exchanger (PfNHE)Une protéine membranaireRégule le transport des ions dans le cytosol du plasmodiumImpact sur le pH du cytosolInfluence le transport et la liaison de la quinine à sa cible.• Des mutations sur le gène pfnhe : résistance à la quinine.• Une surexpression in vitro du gène pfmdr1 entraîne une résistance à laquinine(Ferdig et al. 2004; Bennett et al. 2007)Résistance à La Quinine
  24. 24. Mécanisme de Résistance:Chloroquine, Quinine,L’Amodiaquine, Méfloquine,Luméfantrine
  25. 25. Mécanismes De Résistance(Chinappi M. et al 2010, Sansanee C. et al 1999 ; Djimdé et al 2001; Le Bras et al. 2006; Woodrow CJ. et al.2006; Ginsburg H. et al 1998; Ferdig et al 2004, Bennett et al 2007, Price R.N. et al 2004)
  26. 26. Conclusion
  27. 27. • En 2010 , L’OMS recommande que des tests de diagnosticsoient effectués dans tous les cas suspects de paludismeavant la prescription du traitement• J’espère que les nombreux défis seront relevés pour quecette recommandation soit implémentée dans tous lespays afin d’empêcher lémergence et la propagation de larésistance aux médicaments antipaludiques(The Lancet, Volume 375, Issue 9719,2010 )Conclusion
  28. 28. Merci Pour L’Attention
  29. 29. Bibliographie (1)• Bennett et al., 2007 T.N. Bennett, J. Patel, M.T. Ferdig and P.D. Roepe, Plasmodium falciparum Na+/H+ exchangeractivity and quinine resistance, Mol. Biochem. Parasitol. 153 (2007), pp. 48–58.• Bulletin of the World Health Organization,1999• Chinappi M, Via A, Marcatili P, Tramontano A (2010) On the Mechanism of Chloroquine Resistance in Plasmodiumfalciparum. PLoS ONE 5(11): e14064. doi:10.1371/journal.pone.0014064• Cooper A.R. et al., Drug resistance in malaria: its population biology and implications for control, Acta TropicaVolume 94, Issue 3, June 2005, Pages 170-180• Djimde A et al. A molecular marker for chloroquine-resistant falciparum malaria. New England Journal of Medicine344:257-63 (2001).• Ferdig M.T. , R.A. Cooper, J. Mu, B. Deng, D.A. Joy, Z. Su and T.E. Wellems, Dissecting the loci of low-level quinineresistance in malaria parasites, Mol. Microbiol. 52 (2004), pp. 985–997• Fidock, D. A., Nomura, T., Talley, A. K. & 11 other authors (2000). Mutations in the P. falciparum digestive vacuoletransmembrane protein PfCRT and evidence for their role in chloroquine resistance. Mol Cell 6, 861–871• Fitch CD. Chloroquine resistance in malaria: a deficiency of chloroquine binding. Life Sci. 2004 Mar 5; 74(16):1957-72.• Lakshmanan, V., P. G. Bray, D. Verdier-Pinard, D. J. Johnson, P. Horrocks, R. A. Muhle, G. E. Alakpa, R. H. Hughes, S. A.Ward, D. J. Krogstad, A. B. Sidhu, and D. A. Fidock. 2005. A critical role for PfCRT K76T in Plasmodium falciparumverapamil-reversible chloroquine resistance. EMBO J. 24:2294-2305.
  30. 30. • Le Bras, J. et al. (2006). « Les résistances aux médicaments antipaludiques ». Médecine et maladiesinfectieuses. 36 ; 401–405• Martin, R. E., and K. Kirk. 2004. The malaria parasites chloroquine resistance transporter is a member of thedrug/metabolite transporter superfamily. Mol. Biol. Evol. 21:1938-1949.• Price, R.N. et al. (2004). « Mefloquine resistance in Plasmodium falciparum and increased pfmdr1 gene copynumber ».Lancet. 364; p 438–47• Slater AF, Cerami A. Inhibition by chloroquine of a novel haem polymerase Proc Natl Acad Sci U S A. 1991 Jan15;88(2):325–329.• The Lancet, Volume 375, Issue 9719, Page 956, 20 March 2010, Another step towards preventing artemisininresistance• Travassos M, Miriam K. Resistance to Antimalarial Drugs: Molecular, Pharmacologic, and. ClinicalConsiderations. Pediatric Research. 2009;65(5)• YayonA,CabantchikZI,GinsburgH.SusceptibilityofhumanmalariaparasitestochloroquineispHdependent.ProcNatlAcadSciUSA.1985May;82(9):2784-8• Warhurst D. A molecular marker for chloroquine-resistant falciparum malaria. New England Journal ofMedicine 344:299-301 (2001).• Woodrow, C.J. et al.(2006). « Antimalarial drugs: recent advances in molecular determinants of resistance andtheir clinical significance ». Cell. Mol. Life Sci. 63 ; p 1586–1596Bibliographie (2)

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