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Introduction• Le Plasmodium peut provoquer deux principaux types de réponse   immunitaire:       1.   Limmunité anti-paras...
1. Limmunité anti-parasite                              3
Définition• Théoriquement:Réponse à médiation cellulaire + Réponse danticorps = l’élimination du parasite• En générale:Cet...
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Le développement de limmunité anti-parasite     serait lié à lintensité de transmission (1)Des études ont rapporté :•Des n...
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Le développement de l immunité anti-parasite -en fonction de lâge de la personne (1)D’autres études:•Limmunité anti-parasi...
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Les grandes lignes de ces études           Limmunité anti-parasiteAcquisition>2 ansDuréedemi-vie > 20 ansLe Développementi...
L’immunité anti-parasite - Spécifique aux          souches de Plasmodium• Due à des variations antigéniques, limmunité ant...
Vaccin anti-parasite: Contexte• Alors qu’en générale, l’immunité anti-parasite se développe au fil des années,   des vacci...
Profil Requis: Vaccin anti-parasite•Aucun avantage clinique immédiate en terme de protection contre la toxicité dePlasmodi...
Vaccin anti-parasite: Perspective                  Pré-érythrocytaireLe vaccin candidat le plus avancé:Le RTS, S (Phase 2b...
2. Limmunité anti-maladie                             17
Mécanisme de l’immunité anti maladie                   Développement du paludisme maladieProduction et rôle du TNF-a (tumo...
Mécanisme de l’immunité anti maladie• Paludisme infection ou paludisme maladie ?        Détection de plasmodies # paludism...
Mécanisme de l’immunité anti maladie• Seuil parasitologique       Par exemple: 0,0001%• Seuil clinique (ou seuil pyrogène)...
Mécanisme de l’immunité anti maladie• La tolérance clinique (immunité anti maladie)        Mécanismes encore mal connus   ...
Rôle de la transmission dans l’immunité anti                    maladie  Fortes endémies= bonne immunité contre accès grav...
Rôle de la transmission dans l’immunité anti                      maladieSource: Trape JF & Rogier C. Parasitol Today 1996...
Rôle de la transmission dans l’immunité anti                  maladie Population indices of immunity to malaria as a funct...
Contexte pour ledéveloppement d’un vaccin anti maladie        Preuves: morbidité et décès ont base toxique.        TNF, IL...
Contexte pour le développement d’un vaccin anti maladie   Récemment la toxine a été identifiée biochimiquement   Toxine= g...
Contexte pour le      développement d’un vaccin anti maladie  La composante glycane de synthèse dun oligosaccharide candid...
Avantage d’un vaccin anti maladie   Le vaccins anti-maladie n’entrave pas le développement   naturel de limmunité   Réduct...
Avantage d’un vaccin anti maladie   Acquisition normale de limmunité après infection.   Eviter les phénomènes de rebond.  ...
Immunité anti maladie                                                         Vs                                  Immunité...
ConclusionL’immunité est un mécanisme très complexeL’intensité de la transmission a un impact sur l’immunitéLa maîtrise de...
Bibliographie•   Askjaer N, Maxwell C, Chambo W, Staalsoe T, Nielsen M, Hviid L, Curtis C, Theander TG, 2001. Insecticide-...
•   Drakeley CJ, Carneiro I, Reyburn H, Malima R, Lusingu JPA, et al. (2005) Altitude-dependent and -    independent varia...
•   Trape JF & Rogier C.: A longitudinal-study of natural malaria infection and the mechanisms of protective    immunity i...
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Immunité anti-maladie versus antiparasite: quel rôle du niveau de transmission et quelles implications pour le développement d’un vaccin - Présentation de la 8e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - IYALOO Diana Pillay et KEITA Mory

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Immunité anti-maladie versus antiparasite: quel rôle du niveau de transmission et quelles implications pour le développement d’un vaccin

  1. 1. Immunité anti-maladie versus anti- parasite: quel rôle du niveau de transmission et quelles implications pour le développement d’un vaccin 8ème édition , Atelier International Paludisme, Madagascar Iyaloo Diana Pillay Mory KeitaMots Clés: Immunité, anti-maladie, anti-parasite, transmission, vaccin Date:25 Mars 2011 1
  2. 2. Introduction• Le Plasmodium peut provoquer deux principaux types de réponse immunitaire: 1. Limmunité anti-parasite et 2. Limmunité anti-maladie (anti-toxique) 2
  3. 3. 1. Limmunité anti-parasite 3
  4. 4. Définition• Théoriquement:Réponse à médiation cellulaire + Réponse danticorps = l’élimination du parasite• En générale:Cette immunité = partielle se développe qu’après plusieurs années dexpositionDes facteurs probables:1. Le polymorphisme antigénique,2. Une faible immunogénicité des antigènes,3. La capacité du parasite à interférer avec le développement des réponses immunitaires (Good M., 2005) 4
  5. 5. Lacquisition de l‘Immunité anti- parasite• Le processus: peu connu• Les observations et conclusions des études effectués sont divergents• En générale, Le développement de limmunité anti-parasite Niveau de transmission en fonction de lâge 5
  6. 6. Le développement de limmunité anti-parasite serait lié à lintensité de transmission (1)Des études ont rapporté :•Des niveaux réduits danticorps dirigéscontre des sporozoïtes et les antigènes desurface , après lintroduction demoustiquaires(Tanzanie: Metzger WG et al. 1998; Askjaer N et al. 2001) (Askjaer N et al. 2001)
  7. 7. Le développement de limmunité anti-parasite serait lié à lintensité de transmission (2)Des études ont rapporté :•Des taux réduits danticorps dirigéscontre les antigènes mérozoïtes chezles enfants et les femmes enceintesaprès l’introduction de moustiquaires (Kenya: Kariuki SK et al. 2003a, 2003b) 7
  8. 8. Le développement de limmunité anti-parasite serait lié à lintensité de transmission (3)Les points saillants de ces études:• La réduction du niveau de transmission retarderait ou empêcherait lacquisition de cette immunité anti-parasite• Ainsi, les moyens de contrôle pourraient avoir un impact négatif à long terme sur la morbidité et la mortalité palustres (Trape J et al. 1996, Snow RW et al. 1998) 8
  9. 9. Le développement de l immunité anti-parasite -en fonction de lâge de la personne (1)D’autres études:•Limmunité anti-parasite est acquiselargement en fonction de lâge•Notamment avec la maturation dusystème immunitaire(En Gambie et en Tanzanie: Drakeley CJ et al. 2000, Drakeley Gambie: (Drakeley CJ et al. 2000) CJ et al. 2005, Reyburn H et al. 2005, Filipe J. et al. 2007) 9
  10. 10. Le développement de l immunité anti-parasite - En fonction de lâge de la personne (2)Les points saillants de ces études :•Cette immunité serait donc indépendante du niveau de transmission duPlasmodium???•Ainsi, des moyens de contrôle qui réduiraient la transmission de Plasmodiumvont être bénéfique (Baird JK 1995 ) 10
  11. 11. Limmunité anti-parasite: Lintensité de transmission & lâge de la personne• Des études dans le nord de la Tanzanie ont établit une connexion entre lintensité de la transmission et lâge de la personne (Bødker R et al. 2006) 11
  12. 12. Les grandes lignes de ces études Limmunité anti-parasiteAcquisition>2 ansDuréedemi-vie > 20 ansLe Développementi. Taux de transmission > 0,1 piqûresinfectantes/anDominé par des processus physiologiques liésà l’âge de la personneii. Taux de transmission < 0,1 piqûres Tanzanie: (Bødker R et al. 2006)infectantes/ anLe niveau de la parasitémie est similaire danstous les groupes dâge. 12
  13. 13. L’immunité anti-parasite - Spécifique aux souches de Plasmodium• Due à des variations antigéniques, limmunité anti-parasite acquise lors d’une exposition à une souche de Plasmodium n’exclut pas la possibilité d’une infection par une autre souche. (Culleton RL et al. 2011) 13
  14. 14. Vaccin anti-parasite: Contexte• Alors qu’en générale, l’immunité anti-parasite se développe au fil des années, des vaccins pourraient stimuler le développement de cette immunité.• Un vaccin anti-parasite pourrait donc , en théorie, empêcher la propagation de Plasmodium dans des zones à haute transmission où les outils de lutte actuels sont insuffisants pour contrôler la transmission. (Roberts L et al 2007)
  15. 15. Profil Requis: Vaccin anti-parasite•Aucun avantage clinique immédiate en terme de protection contre la toxicité dePlasmodium•Mais ils bénéficieraient la communauté au sens large en empêchant la transmission 15 (R.Chilengi & J.Gitaka, Malaria Journal, 2010)
  16. 16. Vaccin anti-parasite: Perspective Pré-érythrocytaireLe vaccin candidat le plus avancé:Le RTS, S (Phase 2b) - démontre uneéfficacité de 53% contre les épisodescliniques chez les enfants au Kenyaet en Tanzanie Les antigènes ciblés dans la préparation des Vaccins Le Stage Sexué (Bejon P et al 2008, WHO: Malaria Vaccine Rainbow Tables 16)
  17. 17. 2. Limmunité anti-maladie 17
  18. 18. Mécanisme de l’immunité anti maladie Développement du paludisme maladieProduction et rôle du TNF-a (tumor necrosis factor) au cours du paludisme (d’après Hommel).γ -IFN : interféron gamma ; GM-CSF : macrophage colony stimulating factor ; IL : interleukine.
  19. 19. Mécanisme de l’immunité anti maladie• Paludisme infection ou paludisme maladie ? Détection de plasmodies # paludisme maladie Patients non immuns: Paludisme infection= paludisme maladie Zone endémique: porteurs sains de paludisme. Le paludisme maladie =symptômes + signes cliniques + infection plasmodiale.Source: http://en.impact-malaria.com
  20. 20. Mécanisme de l’immunité anti maladie• Seuil parasitologique Par exemple: 0,0001%• Seuil clinique (ou seuil pyrogène) Transition entre présence de parasites et présence de symptômes Type de parasite Etat dimmunité du patient. Zones endémiques: seuil clinique plusieurs fois > Il nexiste pas de seuil « universel »Source: http://en.impact-malaria.com
  21. 21. Mécanisme de l’immunité anti maladie• La tolérance clinique (immunité anti maladie) Mécanismes encore mal connus Hypothèse: interruption de TNF et lIL-6, responsable de laccès palustre par libération d’endotoxine. Endotoxine plasmodiale Réponse immune T-indépendantsSource: http://en.impact-malaria.com
  22. 22. Rôle de la transmission dans l’immunité anti maladie Fortes endémies= bonne immunité contre accès graves non cérébraux dès 1ère ou 2ème infection (Gupta, 1999). Immunité: rapide = forme grave et lent = accès simple. Acquisition lente: 6 à 15 ans selon la transmission Délétère et nécessite des piqûres infectantes régulières pour être maintenue (Druilhe, 1987). Pas d’immunité croisée Faible endémie: pas immunité et accès grave à tout âge.Source: http://ebookbrowse.com/these-charlotte-joos-partie1-2-pdf-d30992693
  23. 23. Rôle de la transmission dans l’immunité anti maladieSource: Trape JF & Rogier C. Parasitol Today 1996;12: 236-240,
  24. 24. Rôle de la transmission dans l’immunité anti maladie Population indices of immunity to malaria as a function of age in Kilifi, Kenya. Data kindly provided by Prof. Kevin Marsh and reproduced with permission (Source: Louis Schofield: Rational approaches to developing an anti-disease vaccine against malaria, Microbes and Infection 9 (2007) 784-791)
  25. 25. Contexte pour ledéveloppement d’un vaccin anti maladie Preuves: morbidité et décès ont base toxique. TNF, IL-1 et IL-6 cytokines symptômes En 1899, Robert Koch déduit lexistence dune toxine et proposé lélaboration dantitoxique. Réduire la morbidité et la mortalitéSource: Louis Schofield: Rational approaches to developing an anti-disease vaccine against malaria, Microbesand Infection 9 (2007) 784-791
  26. 26. Contexte pour le développement d’un vaccin anti maladie Récemment la toxine a été identifiée biochimiquement Toxine= glycosylphosphatidylinositol, ou GPI Souris immunisées contre GPI =sensiblement protégées Efficacité dun vaccin prototype antitoxiques chez souris. Immunité acquise raison convaincante = vaccination.Source: Louis Schofield: Rational approaches to developing an anti-disease vaccine against malaria,Microbes and Infection 9 (2007) 784-791
  27. 27. Contexte pour le développement d’un vaccin anti maladie La composante glycane de synthèse dun oligosaccharide candidat-conjugué vaccin antitoxique contre le paludisme.Source: Louis Schofield: Rational approaches to developing an anti-disease vaccine against malaria,Microbes and Infection 9 (2007) 784-791
  28. 28. Avantage d’un vaccin anti maladie Le vaccins anti-maladie n’entrave pas le développement naturel de limmunité Réduction du risque de mortalité de la petite enfance Pas de suppression de la parasitémieSource: Louis Schofield: Rational approaches to developing an anti-disease vaccine against malaria,Microbes and Infection 9 (2007) 784-791
  29. 29. Avantage d’un vaccin anti maladie Acquisition normale de limmunité après infection. Eviter les phénomènes de rebond. Un vaccin anti maladie sûr et efficace peut servir: services de santé maternelle et infantile: PEV compléter les mesures de contrôle Compléter les autres vaccins antipaludiqueSource: Louis Schofield: Rational approaches to developing an anti-disease vaccine against malaria,Microbes and Infection 9 (2007) 784-791
  30. 30. Immunité anti maladie Vs Immunité anti-parasite Limmunité anti-maladie Limmunité anti-parasiteAcquisitionTôt, à lexposition au Plasmodium Acquise plus tard (>2-3 ans)Duréedemi-vie > 5 ans demi-vie > 20 ansLe Développementi. Taux de transmission > 0,1 piqûres infectantes/anDominé par lampleur des expositions au Plasmodium Dominé par des processus physiologiques liés à l’âge de la personneii. Taux de transmission < 0,1 piqûres infectantes/ an - La prévalence de la parasitémie est similaire dans tous les groupes dâge.Implication vaccinaleAvantage: Reduit la mortalité? et la morbidité Avantage: Diminue ou arrête la transmissionInconvenient: N’arrête pas la transmission, derèglement Inconvenient: Phénomène de rebond, masquer ladu système immunitaire, masquer la parasitémie. maladie, n’est pas stérilisante.
  31. 31. ConclusionL’immunité est un mécanisme très complexeL’intensité de la transmission a un impact sur l’immunitéLa maîtrise des mécanismes immunitaires estindispensable pour le développement des vaccinsBeaucoup de vaccins sont en phase d’essaiLe contrôle du paludisme est-il l’arrêt de la maladie oul’arrêt de la transmission du parasite?
  32. 32. Bibliographie• Askjaer N, Maxwell C, Chambo W, Staalsoe T, Nielsen M, Hviid L, Curtis C, Theander TG, 2001. Insecticide-treated bed nets reduce plasma antibody levels and limit the repertoire of antibodies to Plasmodium falciparum variant surface antigens.Clin Diag Lab Immunol 8: 1289–1291.• Baird JK, 1995. Host age as a determinant of naturally acquired immunity to Plasmodium falciparum. Parasitol Today 11: 105– 111.• Bejon P, Lusingu J, Olutu A, et al. Efficacy of RTS,S ⁄ ASO1E vaccine against malaria in children 5 to 17 months of age. New Engl J Med 2008; 359: 2521–2532.• Bødker R, Hamisi A. Msangeni, Kisinza W, Lindsay SW , Relationship Between The Intensity Of Exposure To Malaria Parasites And Infection In The Usambara Mountains, Tanzania, Am. J. Trop. Med. Hyg., 74(5), 2006, pp. 716–723• Chilengi R, Gitaka J, Is vaccine the magic bullet for malaria elimination? A reality check, Malaria Journal 2010, 9(Suppl 3):S1• Culleton R. L. , Inoue M., Reece S. E. , Cheesman S. & Carter R. , Strain-specific immunity induced by immunization with pre-erythrocytic stages of Plasmodium chabaudi, Parasite Immunology, 2011, 33, 73–78• Drakeley CJ, Akim NIJ, Sauerwein RW, Greenwood BM, Targett GAT (2000) Estimates of the infectious reservoir of Plasmodium falciparum malaria in The Gambia and in Tanzania. Trans Roy Soc Trop Med Hyg 94: 472–476. 32
  33. 33. • Drakeley CJ, Carneiro I, Reyburn H, Malima R, Lusingu JPA, et al. (2005) Altitude-dependent and - independent variations in Plasmodium falciparum prevalence in northeastern Tanzania. J Infect Dis 191: 1589–1598.• Filipe JN , Riley EM , Drakeley CJ , Sutherland CJ , and Ghani AC , Determination of the Processes Driving the Acquisition of Immunity to Malaria Using a Mathematical Transmission Model, PLoS Comput Biol. 2007 December; 3(12): e255.• Good MF, Vaccine-induced immunity to malaria parasites and the need for novel strategies, TRENDS in Parasitology Vol.21 No.1 January 2005• Greenwood B. & Targett G. , Do we still need a malaria vaccine?, Parasite Immunology, 2009, 31, 582–586• Louis Schofield: Rational approaches to developing an anti-disease vaccine against malaria, Microbes and Infection 9 (2007) 784-791.• Metzger WG, Maxwell CA, Curtis CF, 1998. Anti-sporozoite immunity and impregnated bednets in Tanzanian villages. AnnTrop Med Parasitol 92: 727–729.• Snow RW, Nahlen B, Palmer A, Donnelly CA, Gupta S, Marsh K, 1998. Risk of severe malaria among African infants: direct evidence of clinical protection during early infancy. J Infect Dis 177: 819–822.• Trape J, Rogier C, 1996. Combatting malaria morbidity and mortality by reducing transmission. Parasitol Today 12: 236–240 33
  34. 34. • Trape JF & Rogier C.: A longitudinal-study of natural malaria infection and the mechanisms of protective immunity in a community living in a holoendemic area of Senegal. Parasitol Today 1996;12: 236-240.• Reyburn H, Mbatia R, Drakeley C, Bruce J, Carneiro I, et al. (2005) Association of transmission intensity and age with clinical manifestations and case fatality of severe Plasmodium falciparum malaria. JAMA 293: 1461–147• Kariuki SK, Lal AA, Terlouw DJ, ter Kuile FO, Ong’echa JMO, Phillips-Howard PA, Orago ASS, Kolczak MS, Hawley WA, Nahlen BL, Shi YP, 2003. Effects of Permethrin-treated bednets on immunity to malaria in Western Kenya II. Antibody responses in young children in an area of intense malaria transmission. Am J Trop Med Hyg 68 (Suppl 4): 108–114.• Kariuke SK, ter Kuile FO, Wannemuehler K, Terlouw DJ, Kczak MS, Hawley WA, Phillips-Howard PA, Orago AS Nahlen BL, Lal AA, Shi YP, 2003. Effects of permethrin treated bed nets on immunity to malaria in Western Kenya I.Antibody responses in pregnant women and cord blood in an area of intense malaria transmission. Am J Trop Med H 68 (Suppl 4): 61–67.• Roberts L & Enserink M. Did they really say…eradication? Science 2007; 318: 1544–1545.• WHO: Malaria Vaccine Rainbow Tables. [http://www.who.int/vaccine_research/links/Rainbow/en/index.html]• http://ebookbrowse.com/these-charlotte-joos-partie1-2-pdf-d30992693• http://en.impact-malaria.com 34
  35. 35. Merci de votre attention

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