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Nature 2005: Abnormal display of PfEMP-1 on erythrocytescarrying HbC may protect against malaria
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Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique - Conférence du 4e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Ogobara K. DOUMBO - Malaria Research and Training Center DEAP/FMPOS/University of Bamako, Mali - okd@mrtcbko.org

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Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique

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  9. 9. Neuropaludisme: Mécanismes Pathogéniques possibles impliquant Monocytes, Lymphocytes, Cellules Endothéliales et Hématies Infectées.66 6 Y Y Y Y Y Y 5 Y Y5 Y Y Y Y Y Y 5Y 5Y5 Y YY Y Y Y Y Y Y Y YYY Y YY Y Y Y Y Y Y
  10. 10. The four ocular fundus features comprising the malaria retinopathy. (a) Whitening, shown here in the peri-macular area. (b) White-centered hemorrhages, in a patient with whitening. (d) Papilledema, more readily recognized with an indirect ophthalmoscope because a binocular, three- (c) Vessel changes. Note that the changes can be patchy. dimensional image can be attained.
  11. 11. .& 7&806 9 &&1 & :7./; . 496 <8 = +/ 0 1 2 3 04"1 5 0 1 1 5 2 ! 1 6 4" 78 5 / 5 114" " 5 6 "2 0 9 25! 2 9 :1 ;! 12</ 0 1 212 2 1 29 " " 99 2 $020!14" 7=/ 22 1 0 61 >5"? 2 1
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  14. 14. D . B -0 ; )* - F - G A 9 B D / ? .6 ;& 6 )* - =9 B < / =<< B/ 31 B /1 C B << /; - . ; ?! - C B : / 0 =< B/ : B D / C B D< /1 - 9 ? ! ? ! ;-
  15. 15. Etude du Déterminisme Génétique du Neuropaludisme à BamakoVille de Bamako Transmission Indice 500 Pluviométrie (mm) palustre plasmodique 1994 400 (IP) zone urbaine hypo- <10 % 300 endémique 200 zone p éri- méso- 40-50 % urbaine endémique 100 quartiers hyper- 70-75 % 0périphériques endémique J F MAM J J A S O ND Les patients recrutés proviennent d’une zone hyper-mésoendémique à transmission saisonnière
  16. 16. Recrutement des cas de paludisme grave à l’Hôpital Gabriel Touré de Bamako Critères d’inclusion: •Parasitémie (P.falciparum) positive + coma (score de Blantyre <3) •et / ou Parasitémie positive + anémie sévère (Hb <5g/dl, hématocrite <15%) avec détresse 120 respiratoirePhénotypes cliniques Nombre Pourcentage sans détresse 100Neuropaludisme 113 55 % respiratoire Nombre 80Anémie 53 26 % 60Neuropaludisme 39 19 % 40+ Anémie 20Total 205 100 % 0 Neuropalu Mixte Anémie Sévère
  17. 17. Paludisme grave : formes cliniques Syndrome de détresse Neuropaludisme respiratoire (132) Neuropaludisme (332) (113) 28% 5% 3% 3% 6% 7% 41% 14% 48% 4% 5% Anémie sévère 14% (506) Formes cliniques observées 22% à Kilifi (Kenya)par K. Marsh. Toutes formes cliniques. Anémie sévère Formes cliniques recrutées (59) à l’hôpital Gabriel Touré (Mali) (Critères de recrutement : Coma et/ou anémie)Collaboration: service de pédiatrie de l’hôpital Gabriel Touré et DEAP/MRTC (Bko, Mali)
  18. 18. Létalité du au Neuropaludisme dans le groupe d’enfants recrutés à HGT Devenir des malades Nombre Pourcentage Guérison 175 85,4 % Décès 30 14,6 % Total 205 100 % 6 Coma profond 5 Détresse respiratoire Nombre de décès 4 Autres (anémie, hypoglycémie…) 3 2 1 0 0-4 5-9 10-14 0-4 5-9 10-14 1999 2000
  19. 19. Récidives et Cas Familiaux parmi les enfants recrutés à HGT Cas familiaux Récidives 25 21 Nombre de familles ATCDPalu grave Nombre Pourcentage 20 15 ATCD + 34 17 % 7 10 ATCD - 171 83 % 5 1 Total 205 100 % 0 2 3 4 Cas / famille 44% familles > 2 enfants avec NeuropaludismePas explicable par l’hypothèse de souches virulentes / pathogènesSuggère susceptibilité accrue de certains sujets, facteurs héréditaires ?
  20. 20. Analyse des gènes candidats connusTest de Déséquilibre de Transmission (Trios) Soudan : 60 trios neuropaludisme Mali :182 trios complets (dont 147 avec un neuropaludisme) Gènes candidats Polymorphismes β-globine HbS HbC G6PD G6PD A- Bande 3 Délétion de 27 pb HLA HLA-B53 α TNFα TNF-308 A TNF-376 A TNF-238 A ICAM-1 ICAM-1 Kilifi/kilifi
  21. 21. ; ? ; 9; $ ; 89 .. 6 ; . ; ; H6 & .& ; ; Protective effect of the HbAS genotype 1909 cases + 1721 controls : P = 2 x 10-31 ; 99 ! : ! KL IJ)) A % ML IJ)M B *L IJIK
  22. 22. &.4 MF IK ; ! Cer ebr al M alar ia M ild 0 Sev er e Alleles , A nem i a M al ar i aTN F -376 ?A 3,7 % - 6,3 % (25) , 3,8 %TNF-308 / T -308 NF 1% E 8,1 % 4,5 % (4)
  23. 23. " $ α-> 11 " / " 1 )"! 1A 11 $ / !1 ! ) 1 0! $ )$ "1Island %-α Malaria endemicityNorth Costal PNG 68 holo to hyperSouth costal PNG 24 hyper to mesoNorth Salomon 45 hyperEspiritu Santo 38 hyperMaewo 33 hyperPentocost 27 hyperMalekula 33 hyperEfate 25 meso to hypoTanna 18 hypoFutuna 6 absentAneityum 8 absentNew Caledonia 6 absent
  24. 24. THE GAMBIAN STUDY: HLA AND β S IN PROTECTION AGAINST SEVERE MALARIA Hill et al Nature 1991. 352. 596 n β / β S RR n HLA-Bw53 RR n DRB1.1302 RR % % DQB1.0604Severe Malaria : 619 1,2 0,04-0,016 306 16,9 0,43-0,81 P = 10-11 p=0,008*Anemia 436 3 0,25-0,93*Cerebral Malaria 826 4,8 p=0,026Mild Malaria 354 2,8 353 22,6 698 6,3Controls:*No illness 510 12,9 364 25,4 958 6*Severe Infections 332 10,9 660 3,5
  25. 25. Malaria in Pregnancy: Physiopathology Micro vessel Placenta Adhesion molecules Receptors CD36, ICAM-1, E-Selectin, VECAM, PECAM-1/CD31 etc.. • CSA -Thrombomodulin - Betaglycan • Hyaluronic Acid • Fc IgG • receptor ?Fried & Duffy, 1996, 1998, 2000, 2005
  26. 26. & ! 1 ! 6 ! ; ! ;1 Dose 1 Dose 2 16 sem Avant 38 sem 10 20 30 NaissanceConception Mouvement Semaine de gestation
  27. 27. DIHYDROFOLATE REDUCTASE STUDIESSéjour NIH et idée HbC/Dogon 1994:OKD/Wellems 59 16 51 108 164
  28. 28. J Cercle de Koro:lieu d ; % 0 étude A , 0 E ? Anakedie Binedama Dinsogou Manteourou Madougou Naye $ ? - Legende Koro " F Chef lieu de cercle ; " G0 Chef lieu darrondissement 0 "! Sites d " étude . 6 ! d & Cours eau 1$ 1 0" Route principale 6Piste $A1 0 15 30 Limite cercle 01 ; $ " kilometres Limite pays ? -6> ? 4" $@ ? ! 6
  29. 29. G GI I * % *I 0 ) )I 1 , I 1999 2000 20014 )40 , J
  30. 30. 50 40 30% 0 20 1 , 10 0 I (Juil. II (Nov- III (Nov- IV (Nov- V (Sept- 98) 98) 99) 00) 01) 14 J *46 , N J
  31. 31. 40 35 30 Indice Plasm odique 25 Dogon 20 Peulh 15 10 5 0 I (Juil. II (Nov- III (Nov- IV (Nov- V (Sept- 98) 98) 99) 00) 01) 14 J 46 ! , N J
  32. 32. & ) 6 6 6: %, % $6; , *II) # 4 - *II & C ! % ±; $! ;! 1 * @ . 1 * @ . 1: *µ @ .!) C= : ± 8E, <= <= *JQ ± )J I )I P GJ G $ H9 8=C± 8D,C I )JI ± )J) GI P JKG 1. &)! <, 9 O IJII) O IJII)
  33. 33. & * 1 C " ! % - , E 1 , 0 ! $6 1 & # ; 4 - *II &% % - L 9 . @ @ !) $ 6 IDJ G& )! 1 6 IDJ G& )! 1 6 G $ M*J* G*JF J )JG K JQ IJIIM MJ * *J F IJII* 64. γ G)JM FJ* )J IJ J) IJF)I JG )J **JK IJI* G8< C, C C CC E, <, E <,G8, C I <, =H8 8, 8 <, , HGC:<, EEC G8: C = <, H:= , <, 9 <,G8, C 9 <,I C: <, E <,G:= C , <,9 9C
  34. 34. GJG GJ GJ* GJ) G JQ 0 JK 1 , JM JF J JG4 G % )4! ) 0M )4 ) 0M , J
  35. 35. G J *J * 0 1 , )J ) IJ I ;1) 4 ;1) 0M4 % ! ; 4 1) ;1) 0M , J
  36. 36. $ ! !. , ) . / 1$ $ ! $ K=4@) " 1! 1 0 ! ! $ 0 $ " 0 L! " 1M" 1) 1 /. /1 ) " ; . &0! E<J ". ! $1 1$ !! 1 " ; )/11 ) 1L 1 1! !/! 1 /" $" +
  37. 37. - ( ( . - / 1 34 5 02 528N ) 3 ! 1, 8I $ )% ED% % 6 3# ( 3$ *4# 7 */ 0 6 * 04 8 6 )5%# 7 *09 /0 :) / < # ( ;9! 7 *0; 8 /0 6 )52 ( 7 *4 5 $ 55 ( 6 # ( ==="# 7 *4 5 8 59 > <+ ,;? 7 *4 5 > 52 ) 6 ===
  38. 38. ; . !" $ / # /11 ) 1 1A1) ,$ % Q 4C : F: DE <<<* ,6!. !0 C C %H9 E8J 8DJ 8J CJ $ ! !! G" & C8 I E<J 8=J 8, DJ :=J , ! !! & =9 I8J H, DJO < H, DJ& @ 54 *4 /0 */
  39. 39. Nature 2005: Abnormal display of PfEMP-1 on erythrocytescarrying HbC may protect against malaria
  40. 40. 6! ! 0 0 1 !! ! 0 $ G ! ! $ 0 ? ! !" % Binding to HDMECs 100 75 50 25 0 AA AC CC
  41. 41. 6! ! 0 0 " ! $ G ! ! $ 0 ? ! !" 100 Rosette frequency (%) 75 50 25 0 AA AC CC
  42. 42. 6! ! 1 ) 1$ 0 0 $ G ! ! $ 0 ? ! !" 4 Agglutination score 3 2 1 0 AA AC CC
  43. 43. > 4 $ ; 1!0 ) 1 $ /1 $1 B " "$ ; ) ";! " ! !" G) ! B G) ! B
  44. 44. 4 ; ! ! .11 1 !! ! 0 " "! 0 $ / & " ) ! 0 !/ 1 1 $ ) ? $ )//1$ 1
  45. 45. % & () * * + , - & . / 0 % ! & () * * - % 1 " * () * * -" )*1 $ $ - 2 3 $ 2* * #$
  46. 46. $1$ 0! 0! Q ! " $" !. $ 1 ) " " ;! ! /11 ! " )0" ! P ? )" ! 1 " " 0!0!"/ 1$ " & ) " ! $ ) " !)! !? 1/1 G ( & !0! /(01 $" ! " /! ($ ! ( P 21 " $ @ ! , !
  47. 47. Micro-array gene expression profiling helps to identify new molecules involved in immunity and pathogenesis Sepsis Acute malaria Convalescent malaria Mixed group Erythrocyte stressExpression levels responseRed = high AcuteGreen = low malariaBlack = median responseGrey = low quality Non-specific immune response
  48. 48. A B >8 C > B D#B ED &( F*# 6# #* 6 @ 8 (# - ( G? 6 - & ( D $ 6
  49. 49. 11 21 ! ) 1 $" Pre-erythrocyticMosquito stage Asexual blood stage
  50. 50. STADE-SPECIFIC TARGET : IMMUNE MECHANISM $ 0"A . ! ! ! ; ! & $ .1 !& " $ $ 1 !)) ) 1 // $ A ! $ ! ! ! ! ) 1"$ / 0 .1 !" > !)% )" B$ " ! $ 0"A 1 ! " 5 ! "1 ! ; ! ! ) 3) B/! 7 .! ! 1$ 1 1 !)) ! $ % $ $ ) 1 !. $ ! " " $ 0"A ; ! ! ! 0 63 1 ! $ ! 0 0 " $ !) )1 !) A 63 )" $ 0"A . ! ! .11 0! ! ./! ; ! &$ "! &) $ $ / " P
  51. 51. A A 1 265 2 $A 195 1" !9 1 " B 1
  52. 52. MULTIPLE LIGANDS/RECEPTORS FOR P. FALCIPARUM 1 ,B % 9 $ ; 6 :% , ? )M ,%! % 66 :% , ? = &% 66 6 :% , ? )GI> ? ?$ 63 =5 1 .?1* &% 3 = ? )K) ,%! % &% %
  53. 53. MULTIPLE LIGANDS/RECEPTORS FOR P. FALCIPARUM 1 ,B % 9 $ ; 36 =R 1 9,* &% ,%! % 366 H= = &% 366 6 ; ) 1 &% ,%! % % ! ! JJJ
  54. 54. $ 96 3 6. .&6 .; : , I % ! , !1 %, % C ;C ; ;1) 1 *$; ) ;1* 1 G > GK$; ;1 1 *M* >; 91 & ) 1 *K&9 1 9 ; 1 * 1 1) 1 )F:$891 :$891 916 9 1)>* ; 9 ? )M
  55. 55. 3 *II I Q 1, # ) G *IIF *IIM#1, *J E ; 1 ) ) 1 3) B 8 4 : C HD = 9 E I 8< 88 8:8C 8H 8D 8= )M G G 8IB ECB C B < C B E H:B31 0 11 2 G 1 )$ L 6 6% @ F% M G $ 1 4 1 0% $ (; ( R 2 3?31$ /1 1 2 3? $4 % ! " "" ! 4 >% 2 /1$ $ ) "" ! "! 8D9: " $ " 1 ! 1Miller, Mol Biochem Parasitol, 1993; 2Blackman% J Exp Med 1990
  56. 56. 6> % ? <: ) 1 ) ) 1" $ ! ! " ;! " # /;! " ;! " # ! !&$ 6> % ? <: F! 1 $ 8EGHD :<@1 /;1 8EGHD :<@1 /;1 8EGHD 8DC@1 /;1 =G88 =<@1 /;1 8GD I<7 /;P ! 1 8GH C<7 /;P ! 1 8GH 8<<<F! 1 $ 8EGCD :H<> 1) 8=8C
  57. 57. 6> % 7 /;P ! ) 1 1 Alonso et al. 2005 Lancet 366:2012-2018
  58. 58. 6> % 1 /! " ! 1 " *J K KJ *) *J *) ! , ! , ! ," $ ) 1 /11 ) ) ) 1 $ *QL 88 HD *QL E HD FL :8 H=" $ S.11 /S ) "! 1 G L C8 D=! !! 11 & ) 1 KL 8= E< KL GHI 99 GQL 8: 98
  59. 59. 8G 8? ) 0 ! & , ) " 6! /;& 5 1 $ 1$ /.1! M )1 0 0 )" 80µg group Mali AMA1/Alhydrogel trial USA Phase 1 4000 4000 Recombivax 5 ug 3000 20 ug 3000 80 ugChange in anti-AMA1-FVO relative to day zero 2000 2000 1000 1000 0 0 -1000 -1000 0 14 28 42 90 2 3 Days after first vaccination Post vaccination
  60. 60. B A)0 ! $" $ ! /! 1 1$ ) 11 $ ) ) 1 ) 1 1/ 6> ? ? G M$& " ! 1 ) ? 6? > L ? .1 $ " !%L 6? F@M 2 1 )$10 0"" ! . . ) $ ! " 1 "/.1 11? 6MT ) 1 U : <<D

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