Efficacité et sûreté des antipaludiques préconisés pour le traitement des accès palustre graves

Efficacités et sûreté des
antipaludiques préconisés pour le
traitement des accès palustres
graves
TABUE Raymond
ATELIERPALUDISME2009IPM
EVALUATION
par les FACILITATEURS

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Plan
• Prise en charge des accès palustres graves:
Antipaludiques préconisés
• Efficacité et sûreté des antipaludiques de prise en
charge des accès palustres graves
• Résistance aux dérivés d’Artémisinine: une
préoccupation majeure
• Discussion
• Conclusion
• Bibliographie
Mots clés: efficacité , Artémisinine, Sûreté d’un médicament, Paludisme grave

Contexte
• La politique actuelle de la lutte contre le paludisme
vise une élimination c’est-à-dire une situation
dans laquelle toute transmission locale du
paludisme a cessé
Absence ou baisse de
l’immunité palustre
cas d’accès palustres grave
Recours aux antipaludiques
appropriés

Quinine
• Couramment utilisée dans la prise en charge des accès
palustre grave
• L'OMS recommande son utilisation dans le traitement
du paludisme grave sauf dans les régions où l’on a
démontré une résistance
• La demi-vie : 8 à 10 h
Quinine

Dérivés Artémisinine
Artémisinine
réduction
dihydroartemisinine
éthyléther
Artéether ®
Hémisuccinate
Artésunate ®
méthyléther
Artéméther®

En cours de développement
• Artéether (injection intramusculaire) Artecef®
Maarssen, Pays-Bas
• Dihydroartémisinine (préparation orale ) Artecef ®
Maarssen, Pays-Bas
• Co-artéméther (préparation orale ) benflumetol ®
Novartis Pharma A.G., Bâle, Suisse
• Artélinate ® (injection intraveineuse )
Walter Reed Army Institute of Research, Washington, USA
OMS 1998

Problématique
Les antipaludiques préconisés dans le
traitement des accès palustres graves sont-t-
ils efficaces?

Quinine intra rectal vs Quinine intra veineuse
Etude randomisée de la comparaison de l’administration intra rectal de
Quinimax (39 enfants) vs Quimax intraveineuse(37 enfants) à 76 enfants
avec le paludisme cérébrale à falciparum au Niger
- Aucune différence significative observée
- Quinimax intra rectal, une alternative à l'administration intraveineuse
chez les enfants en zone rurale où la sécurité de l'administration par
voie parentérale ne peut être garantie
Barennes H.et al. 1998
Intra veineux
Intra rectal

Efficacité
Artésunate vs Quinine
L’ étude a montré un faible taux de mortalité avec un traitement à l‘Artésunate
comparé à celui avec la quinine
L’efficacité de l’artésunate pour le traitement du paludisme sévère
Mais l’on n’a noté un nombre élevé de séquelles neurologiques avec l’Artésunate
Lubell Y. et al.2009
Etude menée en Asie du Sud-Est
Comparer les taux de mortalité des patients atteints
de paludisme grave, traités avec de l’ Artésunate ou la
Quinine

Efficacité
Artémether vs Quinine
Hensbroek M. B. et al.1996
Evaluation de la densité parasitaire et de la probabilité de
survie chez 576 enfants Gambiens atteints du paludisme
grave et traités avec de l‘Artéméther par voie intramusculaire
ou la Quinine
Artémether est aussi efficace que la quinine dans le traitement
du paludisme grave chez l'enfant

Efficacité
Artéether vs Quinine
• 102 enfants de Yaoundé âgés de 0-10 ans avec paludisme
cérébral
• Administration intramusculaire Arteether (3,2 mg / kg au
jour 0, puis de 1,6 mg / kg aux jours 1 à 4) ou intraveineuse
de dichlorhydrate de quinine
À 28 jours,
• 73,2% de guérison à la Quinine
• 64,9% de guérison à l’Artéether
• Artéether est sûr et efficace du moins aussi efficace que la
Quinine pour le traitement du paludisme cérébral chez les
enfant
Moyou-Somo R . et al. 2OO1

Efficacité
Artésunate vs Artémether
La clairance parasitaire initiale des patients traités par Artéméther ou l’Artésunate
est fonction du degré absorption du médicament et donc de la voie
d’administration
• Etude menée en Papua New
Guinea sur 9 mois
• 33 enfants âgés de 1 à 10 ans
avec un paludisme grave
• comparaison de l’administration
de l‘Artésunate par voie rectale
et de l’artémether par voie
intramusculaire pour le
traitement initial des cas graves
de paludisme chez les enfant
Karunajeewa et al. 2006

Effets indésirables de la Quinine
• Anémie hémolytique chez les patients déficients G6PD
• Cinchonisme (essentiellement en cas de surdosage) :
vertiges, diplopie, photophobie , bourdonnements
d'oreille, hypoacousie )
• Hypoglycémie
• Hypotension
Effets Fréquents ( disparaissent rapidement après l’arrêt du
médicament )
• Crampes abdominales ou à l'estomac
• Diarrhée
• Nausée
• Vomissements
• Maux de tête

Effets indésirables des dérivés d’Artémisinine (1)
• 29,7% des effets indésirables affectent l’ensemble de
l’organisme
• 2,7% le système nerveux (vertiges)
• 8,1% les organes sensoriels (troubles de l’audition)
• 48,6% le système digestif (vomissements, nausées,
diarrhées, constipation, douleurs abdominales)
Contre-indications
• Premier trimestre de la grossesse
Précautions
• A utiliser pour le paludisme grave que lorsque l’efficacité
de la quinine diminue
OMS 2006

Effets indésirables des dérivés d’Artémisinine (2)
Effets toxiques
• Moins fréquents avec les dérivés d’artémisinine (Taylor W.R. et
al. 2004)
• Effets toxiques identifiés : les nausées, vomissements,
anorexie, et des vertiges ( Price R. et al. 1999)
La neurotoxicité
• Graves lésions irréversibles du cerveau chez les animaux de
laboratoire (Brewer T.G. et al. 1994)
Effet tératogène
• Effets tératogène sur model animal (anomalies
congénitales et des avortements ) Clark R. et al. 2004

Résistance aux dérivés d’Artémisinine: une
préoccupation majeure
Sénégal
• Des études ont suggéré qu’une mutation
dans le gène S769N PfATPase6 était
significativement associés à la réduction
de l'efficacité de l'artémisinine (Jambou
R.et al. 2005)
Tanzanie
• Il a été suggéré que la mutations S769N
PfATPase6 pourrait indiquer une
émergence de la résistance de
P.falciparum à Artémisinine dans la région
(Mugittu K. et al. 2006)
Cambodge
• La démi-vie courte de artémisinine limite
la possibilité de sélection des gènes de
résistances (Noedl H. et al. 2008)
Noedl H. et al. 2008

Discussion
• Les molécules utilisées dans le traitement du
paludisme grave sont efficaces, mais des signes
d’un début de résistance sont signalés
• Bien que ces molécules soient efficaces, il reste
qu’ils ne résolvent pas l’immunopathologie lié au
paludisme grave
• Des traitements additifs seraient dont salutaires
dans la prise en charge efficace du paludisme
grave

Conclusion
• Le risque d’augmentation des cas d’accès palustre ne doit
pas être perdu de vu dans la mise en place de la politique
d’élimination
• Les molécules de prises en charge du paludisme grave sont
certes efficacités, mais pas à l’abris des résistances
• Les effets indésirables sont négligeables au vu de l’efficacité
de ces antipaludiques dans la prise en charge du paludisme
grave
• Les achats des ACT en Afrique sont financés pour l’instant
• L’implication des Etats Africains est cruciale pour assurer la
relève afin d’atteindre nos objectifs à savoir l’élimination
du paludisme

Bibliographie (1)
Hensbroek M. B .et al. Trial of Artemether or Quinine in Children with Cerebral Malaria. The
New England Journal of Medicine.1996 ;335 :69-75
Njuguna PW, Newton CRJC. Management of severe falciparum malaria. J Postgrad Med
2004;50:45-50
Jones K.L. et al. Artesunate versus quinine for treating severe malaria (Review) .The Cochrane
Collaboration 2009
Karunajeewa H. A. et al. Artesunate Suppositories versus Intramuscular Artemether for
Treatment of Severe Malaria in Children in Papua New Guinea. American Society for
Microbiology. 2006 ;50 :968–974
Lubell Y. et al. Cost-effectiveness of Artesunate for the treatment of severe malaria. London
School of Hygiene and Tropical Medicine. 2009; 14: 332–337
Taylor WR, White NJ. Antimalarial drug toxicity: a review. Drug Saf 2004;27:25-61.
Price R, van Vugt M, Phaipun L, et al. Adverse effects in patients with acute falciparum malaria
treated with artemisinin derivatives. Am J Trop Med Hyg 1999;60:547-555.
Clark R.L., White T.E. et al. Developmental toxicity of artesunate and an artesunate combination
in the rat and rabbit. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol .2004; 71:380-394.

Bibliographie(2)
Brewer TG, Grate SJ, Peggins JO, et al. Fatal neurotoxicity of arteether and artemether. Am J
Trop Med Hyg 1994;51:251-259.
Moyou-Somo R. et al. Clinical trial of beta-arteether versus quinine for the treatment of
cerebral malaria in children in Yaounde, Cameroon. Am. J. Trop. Med. Hyg., 2001,
64(5):229-232
Kefas Mugittu et al. Molecular monitoring of Plasmodium falciparum resistance to
artemisinin in Tanzania. Malaria Journal 2006, 5:126
Jambou R, Legrand E, Niang M, et al. Resistance of Plasmodium falciparum field isolates to in-
vitro artemether and point mutations of the SERCA-type PfATPase6. Lancet
2005;366:1960-1963.
Noedl H. et al. Artemisinin Resistance in Cambodia 1 (ARC1) Study Consortium. Evidence of
artemisinin-resistant malaria in western Cambodia. N Engl J Med. 2008; 359(24):2619-
2620
OMS. L’utilisation de l’artémisinine et de ses dérivés dans le traitement antipaludique.
Rapport d’une consultation informelle conjointe CTD/DMP/TDR. Genève, 1998
Barennes H. et al. An open randomized clinical study of intrarectal versus infused
Quinimax for the treatment of childhood cerebral malaria in Niger. Trans R Soc Trop
Med Hyg. 1998 ; 92,437-440

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