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Le paludisme, une affaire de famille - Conférence de la 4e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Olivier DOMARLE - Institut Pasteur de Madagascar - domarle@pasteur.mg

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Le paludisme, une affaire de famille

  1. 1. 051015202530354045déc-02 mars-03 juin-03 oct-03 janv-04 avr-04 août-04 nov-04 févr-05 mai-05 sept-05Population de Saharevo ayant fait un accès palustre,entre Février 2003 et Juin 2005186 sujets de 1 à 87 ans419 accès palustres (lame ⊕⊕⊕⊕ avec t°>37,5)Nombredecas
  2. 2. 169 sujets de 1 à 87 ans272 accès palustres (lame ⊕⊕⊕⊕ avec t°>37,5)Nombre moyen daccès palustre parpersonne par an sur la période de Février2003 à Juin 200500,20,40,60,811,21,41,6- de 5 ans 5 - 14 15 - 34 35 ans et +Population de Saharevo: nombre moyen daccès palustre parpersonne et par an sur la période de Février 2003 et Juin 2005Nbaccès/personne/an
  3. 3. Delley, V., P. Bouvier, N. Breslow, O. Doumbo, I. Sagara, M. Diakite, A. Mauris, A. Dolo, and A. Rougemont. 2000. Whatdoes a single determination of malaria parasite density mean? A longitudinal survey in Mali. Trop Med Int Health 5:404-12.Suivi longitudinal des températures et des densités parasitaires:
  4. 4. !! "" ## $$!!##Fréquence de lames positives à Plasmodium falciparumDisparité des sujets dans une même population:Données recueillies en 1994 et 1995sur 280 enfants scolarisés à Dienga, Gabon.
  5. 5. 00,20,40,60,811,21,40 10 20 30 40 50 60 70 80 90Population de Saharevo entre Février 2003 et Juin 2005Portage asymptomatiqueAgeMoyennesdesLogdesdensitésparasitaires+1167 sujets de 2 à 87 ans avec au moins 10 lames de dépistage actif.
  6. 6. 00,20,40,60,811,21,40 10 20 30 40 50 60 70 80 90Population de Saharevo entre Février 2003 et Juin 2005Portage asymptomatiqueAgeMoyennesdesLogdesdensitésparasitaires+1167 sujets de 2 à 87 ans avec au moins 10 lames de dépistage actif.00,511,522,53Log(DP+1)
  7. 7. 00,20,40,60,811,21,40 10 20 30 40 50 60 70 80 90Population de Saharevo entre Février 2003 et Juin 2005Portage asymptomatiqueAgeMoyennesdesLogdesdensitésparasitaires+1167 sujets de 2 à 87 ans avec au moins 10 lames de dépistage actif.
  8. 8. Population de Saharevo entre Février 2003 et Juin 2005Portage asymptomatiqueMoyennesdesLogdesdensitésparasitaires+1Variation des moyennes des Log10 des DP+1 de la population en fonction de la saison00,10,20,30,40,50,6déc-02 mars-03 juin-03 oct-03 janv-04 avr-04 août-04 nov-04 févr-05 mai-05 sept-05
  9. 9. Les phénotypes parasitologiques sont fortementinfluencés par:• Lâge• La saisonAJUSTEMENT DES VARIABLES par rapport augroupe dâge et par rapport à la saisonPhénotype choisie:Densité parasitaire en portage asymptomatique
  10. 10. ( )+−+=
  11. 11. 05101520253035404550MDPA-0,40 0 0,80Phénotypeparasitologique nonsoumis à leffet âge ni àleffet saison167 sujets de 2 à 87 ans avec au moins 10 lamesde dépistage actif entre Février 2003 et Juin 2005.SAHAREVO, MADAGASCAR
  12. 12. MDPA-0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0nbaccèspalustrependantlesuivi02468< 5 ans5 à 14 ans15 à 34 ans> 34 ans167 sujets de 2 à 87 ans avec au moins 10 lames de dépistage actif entre Février 2003 et Juin 2005
  13. 13. MDPA-0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0nbaccèspalustrependantlesuivi02468< 5 ans5 à 14 ans15 à 34 ans> 34 ansDensités parasitaires fréquentes et fortesAccès palustres moins fréquentsSeuil pyrogénique élevé !!=> Groupe des résistants cliniquement maissensibles aux parasitémies.
  14. 14. MDPA-0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0nbaccèspalustrependantlesuivi02468< 5 ans5 à 14 ans15 à 34 ans> 34 ansDensités parasitairesfaibles et raresAccès palustres fréquentsSeuil pyrogénique faible !!=> Groupe des résistantsaux parasites maiscliniquement sensibles.
  15. 15. MDPA-0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0nbaccèspalustrependantlesuivi02468< 5 ans5 à 14 ans15 à 34 ans> 34 ansDensités parasitaires rares et faiblesAccès palustres moins fréquentsSeuil pyrogénique ???=> Groupe des "biens nés".
  16. 16. ApyrétiqueApyrétique ApyrétiqueApyrétiqueGroupe des résistantsaux parasites maiscliniquement sensiblesApyrétiqueApyrétique Accès palustreAccès palustreGroupe des résistantscliniquement mais"sensibles" aux parasitémies
  17. 17. 05101520253035404550MDPA-0,40 0 0,80Phénotypeparasitologique nonsoumis à leffet âge ni àleffet saison167 sujets de 2 à 87 ans avec au moins 10 lamesde dépistage actif entre Février 2003 et Juin 2005.SAHAREVO, MADAGASCAR
  18. 18. ! ""#$MDPA
  19. 19. ! ##$MDPA"
  20. 20. -,6-,4-,20,2,4,6,81Moy.descellules113SHV+145SHV114SHV+NC*01[114]118SHV+119SHV126SHV+49SHV132SHV+136SHV147SHV+258SHV174SHV+96SHV17SHV+31SHV20SHV+21SHV254SHV+215SHV292SHV+293SHV300SHV+301SHV322SHV+217SHV375SHV+278SHV3SHV+4SHV67SHV+72SHV88SHV+92SHVNC*01[262]+262SHVNC*01[389]+389SHVNC*01[56]+56SHVCelluleGraphe des interactions pour MDPAEffets :fratrieBarres d’erreurs :±1Déviation(s) standard(s)19 2,393 ,126 2,355 ,005566 3,531 ,053DDL Sommedes carrés Carrémoyen Valeur deF Valeur depfratrieRésidusModèleIIestimationdes composants delavariance: ,017Tableau d’ANOVApour MDPA#
  21. 21. -,4-,20,2,4,6,8Moy.descellules113SHV+145SHV116SHV+420SHV126SHV+49SHV132SHV+136SHV135SHV+253SHV147SHV+258SHV174SHV+96SHV17SHV+31SHV20SHV+21SHV220SHV+86SHV24SHV+255SHV254SHV+215SHV273SHV+274SHV292SHV+293SHV298SHV+299SHV300SHV+301SHV322SHV+217SHV375SHV+278SHV379SHV+376SHV388SHV+389SHV3SHV+4SHV88SHV+92SHVCelluleGraphe des interactions pour MDPAEffets :CodeFamilleBarres d’erreurs : ±1Déviation(s) standard(s)21 1,899 ,090 1,706 ,042995 5,035 ,053DDL Somme des carrés Carré moyen Valeur de F Valeur de pCodeFamilleRésidusModèle IIestimation des composants de la variance : ,007Tableau d’ANOVApour MDPA#
  22. 22. % ## #Une famille partage:• Un environnement commun:• Niveau de transmission vectoriel ?• Un patrimoine génétique commun:• Rôle des gènes et de la réponseimmunitaire ?
  23. 23. % ## #Une famille partage:• Un environnement commun:• Niveau de transmission vectoriel ?• Un patrimoine génétique commun:• Rôle des gènes et de la réponseimmunitaire ?
  24. 24. Mosaïque dephotosaériennesprises 1999.Avec l’autorisationd’Hugo Pilkington.!! ! !!"!! ! !!"##$$%$$%$$%$$%&&&&& $
  25. 25. !"! "%%& ! $ "# "#"#NIndice de fréquentation desanophèles vecteursMDPAMDPA ((P.falciparumP.falciparum))##$$(( $$(( ## ))& $ Test de Welchp<0,05
  26. 26. (! " 30 mN
  27. 27. 30 mN(! " Capture moustiquesOct 2003 – Sept 2004
  28. 28. 6 39,522 6,587 2,249 ,047277 225,549 2,929DDL Somme des carrés Carré moyen Valeur de F Valeur de pNumMaisonRésidusModèle IIestimation des composants de la variance : ,305Tableau d’ANOVApour Int/H/mois12 ,188 ,322 ,09312 2,292 3,970 1,14612 ,222 ,592 ,17112 ,257 ,791 ,22812 ,500 1,028 ,29712 ,833 ,685 ,19812 ,854 1,463 ,422Nombre Moy. Dév. Std Err. Std28184-AI28184-AK28184-AP28184-D28184-E28184-H28184-KTableau des Moy. pour Int/H/moisEffets :NumMaison(! " Capture moustiques Oct 2003 – Sept 2004Moyenne par maison du nombre de vecteurscapturés à lintérieur / Homme / moisP < 0,05-113579111315oct-03 nov-03 déc-03 janv-04 févr-04 mars-04 avr-04 mai-04 juin-04 juil-04 août-04 sept-0428184-AI28184-AW28184-AP28184-D28184-E28184-H28184-KMoyennedunbdemoustiquesvecteurscapturésmajoréeesaunombredecaptureurs
  29. 29. (! " Comparaison Agressivité vectorielle vs nombre moyen daccèspalustre par occupant de la maisonMoyenne nb vecteur/H/moiscapture à lintérieur0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5nbdecasdaccèspalustre/nboccupants0,20,40,60,81,01,21,41,61,82,02,2
  30. 30. (! " Comparaison Agressivité vectorielle vs MDPA par maisonMoyenne nb vecteur/H/moiscapture à lintérieur0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5MDPA-0,4-0,3-0,2-0,10,00,10,20,30,4
  31. 31. % ## #Une famille partage:• Un environnement commun:• Niveau de transmission vectoriel ?• Un patrimoine génétique commun:• Rôle des gènes et de la réponseimmunitaire ?
  32. 32. ## #Pedigree of families that have more than onemember with splenomegaly.Martin-Peprah, R., I. Bates, et al. (2005). "Investigation offamilial segregation of hyperreactive malarialsplenomegaly in Kumasi, Ghana." Trans R Soc TropMed Hyg.Ségrégation familiale de lasplénomégalie hyper réactivedue au paludisme, des tauxélevés dIgM et des taux faibledhémoglobine.
  33. 33. ## #Abel, L. and A. J. Dessein (1998). "Genetic epidemiology of infectious diseases in humans: design ofpopulation-based studies." Emerging Infectious Diseases 4(4): 593-603.Domarle, O., F. Migot-Nabias, et al. (2002). "Family analysis of malaria infection in Dienga, Gabon."Am J Trop Med Hyg 66(2): 124-9.Rihet, P., L. Abel, et al. (1998). "Human malaria : segregation analysis of blood infection levels in asuburban area and a rural area in Burkina Faso." Genetic Epidemiology 15: 435-450.Rihet, P., Y. Traore, et al. (1999). "Genetic dissection of Plasmodium falciparum blood infectionlevels and other complex traits related to human malaria infection." Parassitologia 41(1-3): 83-7.Garcia, A., M. Cot, et al. (1998). "Genetic control of blood infection levels in human malaria: evidencefor a complex genetic model." American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 58(4): 480-488.Contrôle familial des densitésparasitaires
  34. 34. ## #Flori, L., B. Kumulungui, et al. (2003). "Linkage and association between Plasmodium falciparumblood infection levels and chromosome 5q31-q33." Genes Immun 4(4): 265-8.Garcia, A., S. Marquet, et al. (1998). "Linkage analysis of blood Plasmodium falciparum levels:Interest of the 5q31-q33 chromosome region." American Journal of Tropical Medicine andHygiene 58(6): 705-709.Rihet, P., Y. Traoré, et al. (1998). "Malaria in humans : Plasmodium falciparum blood infectionlevels are linked to chromosome 5q31-q33." American Society of Human Genetics 63: 498-505.Lien entre le contrôle de linfection etla région chromosomique 5q31-q33Interleukines (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-12 ;CD14; CSF2 ; IRF1)
  35. 35. ## #Aucan, C., Y. Traore, et al. (2001). "Familial correlation of immunoglobulin G subclass responsesto Plasmodium falciparum antigens in Burkina Faso." Infection and Immunity 69(2): 996-1101.Flori, L., N. F. Delahaye, et al. (2005). "TNF as a malaria candidate gene: polymorphism-screening and family-based association analysis of mild malaria attack and parasitemia inBurkina Faso." Genes Immun.Serjeantson, S. W. and G. G. Crane (1991). "Analysis of the patterns of inheritance ofsplenomegaly and serum IgM levels in the Watut of Papua New Guinea." Hum Biol 63(2): 115-28.Stirnadel, H., F. Al-Yaman, et al. (2000). "Assessment of different sources of variation in theantibody responses to specific malaria antigens in children in Papua New Guinea." InternationalJournal of Epidemiology 29(3): 579-586.Corrélation familiale de la réponseimmunitaire
  36. 36. %%* +* + ,,- .- .* +* + /0/0TNFTNF--ILIL--22IFNIFN--IFNIFN--Antigènes phosphorylésAntigènes protéiques et peptidiquesMolécules endotoxines-likeSource: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.SujetsSujets «« initiinitiééss »»:: leslesLyTLyT reconnaissent lesreconnaissent lesantigantigèènes prnes préésentsentéés pars parles CPA et sontles CPA et sontstimulstimuléés. Les LyTs. Les LyTsont stimulsont stimuléés par ls par l’’ILIL--22et les antiget les antigèènesnesphosphorylphosphorylééss etetproduisent de lproduisent de l’’IFNIFN-- ..Les macrophages,Les macrophages,stimulstimuléés par less par lesendotoxines et lendotoxines et l’’IFNIFN-- ,,produisent du TNFproduisent du TNF-- aaun niveau pathologique.un niveau pathologique." )*
  37. 37. %%* +* + ,,- .- .* +* + /0/0TNFTNF--ILIL--22IFNIFN--IFNIFN--TGFTGF--ILIL--1010Antigènes phosphorylésAntigènes protéiques et peptidiquesMolécules endotoxines-likeSource: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.Sujets immuns:Sujets immuns: leslesanticorps neutralisentanticorps neutralisentles antigles antigèènes,nes,prprééviennent laviennent lastimulation des LyTstimulation des LyTet des macrophageset des macrophagesrrééduisant ainsi laduisant ainsi laproduction de TNFproduction de TNF--" )*
  38. 38. +$ #,Décrire le mécanisme immunitaire qui expliquelagrégation familiale des MDPA.Lapproche familialeMeilleure discrimination des gènes dintérêtsMécanisme immunitaire associé à la sensibilitéau paludismeNouvelle stratégie vaccinale
  39. 39. ## #

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