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PLANI- Les principaux antipaludiquesII- Mécanisme d’action des antipaludiques quinoléiques etrésistanceIII- PfCRT et les m...
I- Les principaux antipaludiques1) Les antifoliques et antifoliniques- Pyriméthamine- Proguanil2) Les dérivés de l’artémis...
a- les amino-4 quinoléiques (suite)- l’amodiaquineb- les amino-alcools- la méfloquine
3) Les antipaludiques quinoléiques (suite)c- Les amino-8-quinoleines- la primaquined- Autres dérivés quinoléiques- la quin...
Distribution de la résistance à la chloroquine
Fréquence de la résistance aux antipaludiquesmajeurs par région et par pays en 2005(Le Bras et al., 2006)
II- Mécanisme d’action des antipaludiquesquinoléiques et résistanceLa CQ et autres dérivés quinoléiques (quinine, méfloqui...
(Warhurst, 2001)Modèle de mécanisme d’action de la protéine transmembranaire PfCRTsur l’expulsion de la CQ hors de la vacu...
III- PfCRT et les marqueurs génétiques impliqués dansla résistance aux quinoléines16 points de mutation ont pu être identi...
III- PfCRT et les marqueurs génétiques impliqués dansla résistance aux quinoléines (suite)Le POLYMORPHISME de pfcrt est ca...
III- PfCRT et les marqueurs génétiques impliqués dansla résistance aux quinoléines (suite)Même si les différentes mutation...
III- PfCRT et les marqueurs génétiques impliqués dansla résistance aux quinoléines (suite)Des mutations sur le gène pfnhe ...
III- PfCRT et les marqueurs génétiques impliqués dansla résistance aux quinoléines (suite)Toutefois la mutation K76→T de P...
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IV- Intérêt de l’étude des marqueurs génétiquesimpliqués dans la résistance aux antipaludiquesou efficacitéD’après P. Ring...
IV- Intérêt de l’étude des marqueurs génétiquesimpliqués dans la résistance aux antipaludiquesIntérêt épidémiologique:out...
BibliographieBennett TN, Patel J, Ferdig MT, Roepe PD. Plasmodium falciparum Na+/H+ exchanger activity and quinineresistan...
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Médicaments antipaludiques quinoléiques et les marqueurs génétiques de résistance

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Médicaments antipaludiques quinoléiques et les marqueurs génétiques de résistance - Présentation de la 7e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Ravelojaona Alain Mamy - Madagascar - am.ravelojaona@yahoo.fr

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Médicaments antipaludiques quinoléiques et les marqueurs génétiques de résistance

  1. 1. MEDICAMENTS ANTIPALUDIQUES QUINOLEIQUESET LES MARQUEURS GENETIQUES DE RESISTANCEpar Ravelojaona Alain Mamymots clés: antipaludiques quinoléiques, marqueurs génétiques, résistanceEVALUATIONpar les FACILITATEURS
  2. 2. Code de classementExcellente présentation : 5 étoiles colorées sur 5(voir diapositive de titre)Adressez vos questions ou commentaires à :atelier.paludisme@pasteur.mgBonne lecture !
  3. 3. MEDICAMENTS ANTIPALUDIQUES QUINOLEIQUESET LES MARQUEURS GENETIQUES DE RESISTANCEpar Ravelojaona Alain Mamymots clés: antipaludiques quinoléiques, marqueurs génétiques, résistanceEVALUATIONpar les FACILITATEURS
  4. 4. PLANI- Les principaux antipaludiquesII- Mécanisme d’action des antipaludiques quinoléiques etrésistanceIII- PfCRT et les marqueurs génétiques impliqués dans larésistance aux quinoléinesIV- Intérêt de l’étude des marqueurs génétiques impliqués dansla résistance aux antipaludiques
  5. 5. I- Les principaux antipaludiques1) Les antifoliques et antifoliniques- Pyriméthamine- Proguanil2) Les dérivés de l’artémisinine- artésunate- artémether3) Les antipaludiques quinoléiques en commun le noyau quinoléinea- les amino-4 quinoléiques- la chloroquine
  6. 6. a- les amino-4 quinoléiques (suite)- l’amodiaquineb- les amino-alcools- la méfloquine
  7. 7. 3) Les antipaludiques quinoléiques (suite)c- Les amino-8-quinoleines- la primaquined- Autres dérivés quinoléiques- la quinine
  8. 8. Distribution de la résistance à la chloroquine
  9. 9. Fréquence de la résistance aux antipaludiquesmajeurs par région et par pays en 2005(Le Bras et al., 2006)
  10. 10. II- Mécanisme d’action des antipaludiquesquinoléiques et résistanceLa CQ et autres dérivés quinoléiques (quinine, méfloquine,…) vont agir au niveau de la vacuoledigestive (VD) du parasite au stade trophozoïte.(Bray et al., 1998)Cette vacuole sert normalement à digérerl’hémoglobine en deux composants: despeptides et l’hème.L’hème est toxique pour le parasite et doitêtre éliminé de la VD sous formed’hémozoïne.
  11. 11. (Warhurst, 2001)Modèle de mécanisme d’action de la protéine transmembranaire PfCRTsur l’expulsion de la CQ hors de la vacuole digestive:La CQ est séquestrée dans la VD, elle inhibecette transformation de l’hème en hémozoïne.Cette accumulation d’hème toxique est létalpour le parasite.(Fitch, 2004)Les parasites résistants à la CQ présentent desmutations de la protéine transmembranairePfCRT: la CQ n’est plus séquestrée dans la VD etl’hémozoïne normalement polymérisée.(Yayon et al., 1985)
  12. 12. III- PfCRT et les marqueurs génétiques impliqués dansla résistance aux quinoléines16 points de mutation ont pu être identifiés sur la séquence d’acidesaminés de PfCRT (pour Plasmodium falciparum ChloroquineResistance Transporter)et représentés par les points noirs sur leschéma de la protéine ci-dessous:(Fidock et al., 2000)
  13. 13. III- PfCRT et les marqueurs génétiques impliqués dansla résistance aux quinoléines (suite)Le POLYMORPHISME de pfcrt est caractérisé par une spécificité géographique et les fréquences dedistribution des différents allèles sont présentés dans le tableau qui suit:La mutation K→T sur le codon 76 (i.e. la lysine est remplacée par une thréonine) est la seuleposition retrouvée chez tous les mutants isolés, quelque soit leur localisation géographique.(Pour revue: Bray et al., 2005)
  14. 14. III- PfCRT et les marqueurs génétiques impliqués dansla résistance aux quinoléines (suite)Même si les différentes mutations de PfCRT retrouvées à travers le globe confèrent différentspatrons de résistance à la CQ et aux autres dérivés quinoléiques, elles n’expliquent pas à ellesseules les résistances croisées (MDR pour « Multi Drug Resistance ») observées pour denombreuses souches.Ainsi des mutations additionnelles portant sur d’autres transporteurs membranaires ont pu êtreidentifiées.Notamment sur le gène pfmdr codant pour la protéine PfMDR lié aux résistances à laCQ,méfloquine et halofantrine.PfMDR est également un transporteur sur la membrane de la VD. Cette protéine jouerait aussiun rôle dans le transport de protons entre la VD et le cytosol du parasite et serait important pourréguler le pH intra-VD et donc pour l’activité de la CQ au sein de cette vacuole.(Djimdé et al., 2001; pour revue: Le Bras et al., 2006)
  15. 15. III- PfCRT et les marqueurs génétiques impliqués dansla résistance aux quinoléines (suite)Des mutations sur le gène pfnhe codant pour la protéine PfNHE semblent aussi impliqués dansles mécanismes de résistance à la quinine.(Ferdig et al., 2004)Une étude récente a mis en évidence le rôle couplé de PfMDR (jouant sur le pH de la VD) et dePfNHE (jouant sur le pH du cytosol) dans les perturbations physiologiques associées à la CQ.Les pH respectifs dans la VD et dans le cytosol seraient essentiels au transport et à la liaison de laCQ à sa cible.Ce travail a ainsi caractérisé que non seulement les mutations de PfMDR mais également cellesde PfNHE feraient partie des voies communes que prend la résistance aux dérivés quinoléiques.(Bennett et al., 2007)
  16. 16. III- PfCRT et les marqueurs génétiques impliqués dansla résistance aux quinoléines (suite)Toutefois la mutation K76→T de PfCRT pourrait ne pas être la seule position primordiale pourexpliquer la résistance aux dérivés quinoléiques. Des souches de P. falciparum mutant pourPfMDR, bien que non-mutant pour PfCRT, ont été identifiés spécifiquement dans différents sitesà Madagascar:L’ensemble de ces documents mettent en relief la grande variabilité et complexité génétiques enrelation avec les mécanismes de résistance aux dérivés quinoléiques.
  17. 17. IV- Intérêt de l’étude des marqueurs génétiquesimpliqués dans la résistance aux antipaludiques- étudier la présence des différents mutants pour prédire la résistance ou lasensibilité à un antipaludique:Exemple de PCR de pfcrt à partird’échantillon de sang infecté pourdéterminer quel variant est portépar le parasite:Les marqueurs sont utilisés pour:- apprécier la résistance des souches de Plasmodium aux médicamentsantipaludiques.
  18. 18. IV- Intérêt de l’étude des marqueurs génétiquesimpliqués dans la résistance aux antipaludiquesou efficacitéD’après P. Ringwald, Global Malaria Programme, WHO, 2007.
  19. 19. IV- Intérêt de l’étude des marqueurs génétiquesimpliqués dans la résistance aux antipaludiquesIntérêt épidémiologique:outil de surveillance et de suivi dans le développement et la propagation de larésistance aux médicaments antipaludiques dans les zones endémiquesorientation des politiques nationales de lutte contre le paludisme (choix de lacombinaison thérapeutique la mieux adaptée compte-tenu des souches deplasmodies identifiées)
  20. 20. BibliographieBennett TN, Patel J, Ferdig MT, Roepe PD. Plasmodium falciparum Na+/H+ exchanger activity and quinineresistance. Mol Biochem Parasitol. 2007 May;153(1):48-58. Epub 2007 Feb 8.Bray PG, Mungthin M, Ridley RG, Ward SA. Access to hematin: the basis of chloroquine resistance. MolPharmacol. 1998 Jul;54(1):170-9Bray PG, Martin RE, Tilley L, Ward SA, Kirk K, Fidock DA. Defining the role of PfCRT in Plasmodium falciparumchloroquine resistance.Mol Microbiol. 2005 Apr;56(2):323-33.Djimdé A, Doumbo OK, Cortese JF, Kayentao K, Doumbo S, Diourté Y, Dicko A, Su XZ, Nomura T, Fidock DA,Wellems TE, Plowe CV, Coulibaly D. A molecular marker for chloroquine-resistant falciparum malaria. NEngl J Med. 2001 Jan 25;344(4):257-63Ferdig MT, Cooper RA, Mu J, Deng B, Joy DA, Su XZ, Wellems TE. Dissecting the loci of low-level quinineresistance in malaria parasites . Mol Microbiol. 2004 May;52(4):985-97Fidock DA, Nomura T, Talley AK, Cooper RA, Dzekunov SM, Ferdig MT, Ursos LM, Sidhu AB, Naudé B, DeitschKW, Su XZ, Wootton JC, Roepe PD, Wellems TE. Mutations in the P. falciparum digestive vacuoletransmembrane protein PfCRT and evidence for their role in chloroquine resistance.Mol Cell. 2000Oct;6(4):861-71.Fitch CD. Ferriprotoporphyrin IX, phospholipids, and the antimalarial actions of quinoline drugs.Life Sci. 2004Mar 5;74(16):1957-72.Le Bras J, Musset L, Clain J. Les résistances aux médicaments antipaludiques. Med Mal Infect. 2006Aug;36(8):401-5. Epub 2006 Jul 18.Rason MA, Andrianantenaina HB, Ariey F, Raveloson A, Domarle O, Randrianarivelojosia M. Prevalent pfmdr1n86y mutant Plasmodium falciparum in Madagascar despite absence of pfcrt mutant strains. Am J TropMed Hyg. 2007 Jun;76(6):1079-83Warhurst D. New developments: chloroquine-resistance in Plasmodium falciparum. Drug Resist Updat. 2001Jun;4(3):141-4.Yayon A, Cabantchik ZI, Ginsburg H. Susceptibility of human malaria parasites to chloroquine is pH dependent.Proc Natl Acad Sci U S A. 1985 May;82(9):2784-8

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