Épidémiologie théorique:Aide à la compréhension de la transmission du paludisme   Richard Paul, Entomologie Médicale
rantan   Plan1. Modèle de base de paludisme2. Dynamique du système parasite-homme-moustique3. Utilité du modèle4. Intégrat...
Fisher: concept de R0• Le valeur reproductive d’un individu…..         ……..et un mesure de fitness……et donc est un valeur ...
Ross-Macdonald modèle de paludisme    1890s                   1950s               =                    µγ
Ross-Macdonald modèle de paludisme                =                        µγ R0 valeur reproductive γ  taux de guérison µ...
Ross-Macdonald modèle de paludisme                                                        =                               ...
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Dynamique de la transmission de paludisme                         ambNon infecté            Infecté          Infecté      ...
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Utilité de R0 (1): Stabilité, instabilité et extinction                                                 Stable            ...
Utilité de R0 (1): Stabilité, instabilité et extinction                                                   Stable          ...
Stabilité, instabilité et extinction 10,9             Instable0,80,7                                                  Où m...
Utilité de R0 (2):       R0 et lutte contre les moustiquesLe développement sporogonique: un délai imposé          =       ...
Utilité de R0 (3):            R0 et vaccinationBut: Eradication, R < 1R ≤ R0 . ( 1-propn vaccinée)Proportion critique à va...
R0 , modèle de base                                  λ            Susceptible, X                Infecté, Y                ...
Mais pour P. falciparum, acquisition d’immunité complexe et non-stérilisante                           λ                  ...
La théorie de souche : un espoir?    (implication de la diversité génétique de P. falciparum)                      λ1     ...
R0: use and abuseFournir une cadre théorique simple:   •comprendre la dynamique du système   •identifier des paramètres cl...
R0: use and abuseFournir une cadre théorique simple:   •comprendre la dynamique du système   •identifier des paramètres cl...
rantan   Plan1. Modèle de base de paludisme2. Dynamique du système parasite-homme-moustique3. Utilité du modèle4. Intégrat...
Cadre épidémiologique dans une perspective évolutionniste   Plasmodium est un protozoaire, nous sommes des métazoaires   …...
Cadre épidémiologique dans une perspective évolutionnisteExploitation d’un hôte par un parasite afin d’optimiser sa transm...
mammifère                gamétocytes  Voie de c    Voie de γASEXUEE    DEVELOPPEMENT SANGUIN
γ   c
Gamétocyte vs. Trophozoite: un « choix » développemental adaptatif?Reproduction vs. survie?Peut-on élucider les facteurs s...
La question:Le parasite a-t-il évolué une stratégie de « allocation des ressources »                                      ...
1. Explorer: L’effet du « c » sur la prévalence d’infection         Imaginons ma2/µ & b constant                      0,9 ...
1. Explorer: L’effet du « c » sur la prévalence d’infection                      0,9                                      ...
2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ   c:         •Quantité/qualité de gamétocytes*         •Compéte...
2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ                                   Stratification de la populati...
2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ                                              c - varie avec l’a...
2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ                   Mais Gamétocyte densité              c       ...
3. Identifier des stratégies théoriquement optimale        =       ×            µ       γ  Exploration théorique: dans un ...
3. Identifier des stratégies théoriquement optimalesComment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien………….....
3. Identifier des stratégies théoriquement optimale  Comment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien?Le p...
3. Identifier des stratégies théoriquement optimale  Comment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien?Le p...
3. Identifier des stratégies théoriquement optimale   Comment différencier une stratégie (adaptative) d’ un simple lien?Le...
4. Élaborer et tester l’hypothèseHypothèses:Les groupes d’age qui infectent les moustiques le mieux              sont ceux...
4. Élaborer et tester l’hypothèseTester hypothèse 2: variation (précision) de gamétocytes et transmission  Mendis et al. 1...
Et alors?
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Et alors?               =       ×                            µ       γ      + réalité épidémiologique via stratification p...
Et alors?               =       ×                            µ       γ      + réalité épidémiologique via stratification p...
BibliographieAnderson RM, May RM: Infectious diseases of humans: Dynamics and Control. Oxford: OUP; 1991.Bonnet, S et al.:...
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Epidémiologie Quantitative et l'Ecologie évolutionniste de Plasmodium - les stratégies de transmission parasitaire - Conférence du 3e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - PAUL Richard - Laboratoire d’Entomologie Médicale - Institut Pasteur de Dakar,Sénégal - rpaul@pasteur.sn

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Epidémiologie Quantitative et l'Ecologie évolutionniste de Plasmodium - les stratégies de transmission parasitaire

  1. 1. Épidémiologie théorique:Aide à la compréhension de la transmission du paludisme Richard Paul, Entomologie Médicale
  2. 2. rantan Plan1. Modèle de base de paludisme2. Dynamique du système parasite-homme-moustique3. Utilité du modèle4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste
  3. 3. Fisher: concept de R0• Le valeur reproductive d’un individu….. ……..et un mesure de fitness……et donc est un valeur à maximiser (sous pression sélection naturelle)……mais rarement réalisé à cause des contraints (densité - (in)dépendent)• Une caractéristique d’un espèce
  4. 4. Ross-Macdonald modèle de paludisme 1890s 1950s = µγ
  5. 5. Ross-Macdonald modèle de paludisme = µγ R0 valeur reproductive γ taux de guérison µ taux mortalité du moustique m densité de moustiques (par homme) a taux de piqûre c proportion repas sanguin sur individus infectés ET infectieux b coefficient de transmission (propn. piqûres infectant qui induit une infection)
  6. 6. Ross-Macdonald modèle de paludisme = µγR0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primairedans une population naive:
  7. 7. Ross-Macdonald modèle de paludisme = µγR0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primairedans une population naive:Le cas primaire reste infecté pendant 1/γ .
  8. 8. Ross-Macdonald modèle de paludisme = µγR0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primairedans une population naive:Le cas primaire reste infecté pendant 1/γ .Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γ) piqûres de moustiquesdont c sont infectieux aux moustiques,
  9. 9. Ross-Macdonald modèle de paludisme = µγR0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primairedans une population naive:Le cas primaire reste infecté pendant 1/γ .Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γ) piqûres de moustiquesdont c sont infectieux aux moustiques,et qui donne donc (amc/γ) moustiques infectés.
  10. 10. Ross-Macdonald modèle de paludisme = µγR0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primairedans une population naive:Le cas primaire reste infecté pendant 1/γ .Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γ) piqûres de moustiquesdont c sont infectieux aux moustiques,qui donc donne (amc/γ) moustiques infectés.Chacun de ces moustiques vit (1/µ ) et fait un total de (ab/µ) piqûresinfectantes dans sa vie.
  11. 11. Ross-Macdonald modèle de paludisme = µγR0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primairedans une population naive:Le cas primaire reste infecté pendant 1/γ .Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γ) piqûres de moustiquesdont c sont infectieux aux moustiques,qui donc donne (amc/γ) moustiques infectés.Chacun de ces moustiques vit (1/µ ) et fait un total de (ab/µ) piqûresinfectantes dans sa vie.Le nombre total des cas secondaires est donc (ab/µ) (amc/γ)
  12. 12. rantan Plan1. Modèle de base de paludisme2. Dynamique du système parasite-homme-moustique3. Utilité du modèle4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste
  13. 13. Dynamique de la transmission de paludisme ambNon infecté Infecté Infecté Non infecté (1-y) (y) ( ) (1- ) γ ac HUMAIN MOUSTIQUES
  14. 14. Dynamique de la transmission de paludisme ambNon infecté Infecté Infecté Non infecté (1-y) (y) ( ) (1- ) γ HUMAIN ac MOUSTIQUES = − −γ
  15. 15. Dynamique de la transmission de paludisme ambNon infecté Infecté Infecté Non infecté (1-y) (y) ( ) (1- ) γ HUMAIN ac MOUSTIQUES = − −γ = − −µ
  16. 16. rantan Plan1. Modèle de base de paludisme2. Dynamique du système parasite-homme-moustique3. Utilité du modèle4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste
  17. 17. Utilité de R0 (1): Stabilité, instabilité et extinction Stable 1 0,9 Mosquito prevalence rate 0,8 d /dt=0 0,7 0,6 0,5 ac/ dy/dt=0 0,4 0,3 0,2 0,1 γ/abm 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 Human prevalence rate R0>>1
  18. 18. Utilité de R0 (1): Stabilité, instabilité et extinction Stable 1 0,9 Mosquito prevalence rate 0,8 d /dt=0 0,7 0,6 0,5 ac/ dy/dt=0 0,4 0,3 0,2 0,1 γ/abm 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 Human prevalence rate R0>>1 Où moustiques piquent fréquemment (grand a), vivent longtemps (petit ), le paludisme est stable et endémique• Perturbations dans m ou a change peu la prévalence chez l’homme
  19. 19. Stabilité, instabilité et extinction 10,9 Instable0,80,7 Où moustiques piquent rarement (petit a),0,6 ont une courte durée de vie (grand ),0,5 R0>10,40,3 le paludisme est instable et épidémique0,20,1 • Perturbations dans m ou a change 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 largement la prévalence chez l’homme 1 Extinction 0,9 Indice de Stabilité : ac/ > γ/abm 0,8 0,7 R0<1 0,6 0,5 0,4 γ/abm 0,3 0,2 0,1 ac/ 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
  20. 20. Utilité de R0 (2): R0 et lutte contre les moustiquesLe développement sporogonique: un délai imposé = − µτ µγCibler les moustiques adultes sera plus efficace que de cibler les larves La probabilité de survie:L’impact des larves sur R0 ne joue que sur m (une sens linéaire)L’impact des adultes joue sur exp(- τ)/ 2 (une sens non-linéaire)
  21. 21. Utilité de R0 (3): R0 et vaccinationBut: Eradication, R < 1R ≤ R0 . ( 1-propn vaccinée)Proportion critique à vacciner, pc = 1- (1/R0)Estimation R0 pour le paludisme = 50-1000!!!!!!(calc. basé sur méthodes épidémiologie vs. Ross-Macdonald qui est très « vecteur »!)pc ≈ >>99% avant l’age de la première infection!!
  22. 22. R0 , modèle de base λ Susceptible, X Infecté, Y Immune, Z Taux d’infection, λ = (abm). Age moyenne de première infection, A ≈ 1/ λx (age,a) = e -λa (probabilité rester non-infecté à l’age, a, si transmission homogène) R0 ≈ 1/X ≈ λL ≈ L/A (L durée de vie humain)………….mais uniquement applicable quand la première infection induit une immunité stérilisante
  23. 23. Mais pour P. falciparum, acquisition d’immunité complexe et non-stérilisante λ Σλ Susceptible, X Infecté, Y Immune, Z γ Donc, à la place de L, durée de vie R0 ≈ H/A (H durée d’immunité) R0 ≈ D/A (D durée d’une infection)
  24. 24. La théorie de souche : un espoir? (implication de la diversité génétique de P. falciparum) λ1 γ1 λ2 γ2 Susceptible, X Infecté, Y Immune, Z λ3 γ3Le paludisme est une maladie provoqué par plusieurs agents indépendants A = L/ ΣRi0 donc R0 observé est la somme des R0 de plusieurs souches Mais pour vacciner, on se base sur le R0 le plus élevé, est. 5 et donc pc = 80%
  25. 25. R0: use and abuseFournir une cadre théorique simple: •comprendre la dynamique du système •identifier des paramètres clés •prédire l’impact d’une perturbation du système •souligner les facteurs biologiques à explorer
  26. 26. R0: use and abuseFournir une cadre théorique simple: •comprendre la dynamique du système •identifier des paramètres clés •prédire l’impact d’une perturbation du système •souligner les facteurs biologiques à explorerPas utile pour élaborer une description détaillée du systèmeDes modèles qui ajoutent tous les paramètres imaginables, mènent a une amplification des erreurs!!!!
  27. 27. rantan Plan1. Modèle de base de paludisme2. Dynamique du système parasite-homme-moustique3. Utilité du modèle4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste
  28. 28. Cadre épidémiologique dans une perspective évolutionniste Plasmodium est un protozoaire, nous sommes des métazoaires …..mais nous sommes tous des eucaryotes!
  29. 29. Cadre épidémiologique dans une perspective évolutionnisteExploitation d’un hôte par un parasite afin d’optimiser sa transmission = × µ γ Moustique Humainc, proportion de piqûres sur homme infecté qui sont infectieux aux moustiquesγ , taux de guérison d’une infection
  30. 30. mammifère gamétocytes Voie de c Voie de γASEXUEE DEVELOPPEMENT SANGUIN
  31. 31. γ c
  32. 32. Gamétocyte vs. Trophozoite: un « choix » développemental adaptatif?Reproduction vs. survie?Peut-on élucider les facteurs sélectives qui déterminent ce choix?
  33. 33. La question:Le parasite a-t-il évolué une stratégie de « allocation des ressources » qui lui permet de maximiser son R0Une démarche:1. Explorer l’interaction de c et γ dans une contexte théorique le plus simple2. Ajouter de la complexité basé sur des connaissances3. Identifier des stratégies théoriquement optimales4. Élaborer et tester une hypothèse
  34. 34. 1. Explorer: L’effet du « c » sur la prévalence d’infection Imaginons ma2/µ & b constant 0,9 γ =0.05 γ=0.005 0,8 0,7eq m . pre v m os q 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 eqm. prev humain
  35. 35. 1. Explorer: L’effet du « c » sur la prévalence d’infection 0,9 µ γ /abm) γ =0.05 γ =0.005 0,8 0,7eq m . p rev m os q 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 eqm. prev humain
  36. 36. 2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ c: •Quantité/qualité de gamétocytes* •Compétence de vecteur γ: •Développement d’immunité* •Co-infection à plusieurs génotypes/espèces?* * Variable avec l’intensité de transmission, λ
  37. 37. 2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ Stratification de la population par λ et qui se révèle par age λ x (age,a) = e -λa γ - varie avec l’age et histoire d’infection 90 80Prevalence of infection (%) 80 70 70 Recovery rate (%) 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged 0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged Age group age groupMastbaum 1957
  38. 38. 2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ c - varie avec l’age (par mesure directe) Gamétocyte densité: dépend de la parasitémie et associé à l’anémie qui varient avec l’age 20 60 18 %Infections gametocyte 16 50 14 40Parasitémie 12 positive 10 30 8 6 20 4 10 2 0 0 0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged 0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged Age group Age groupMastbaum 1957
  39. 39. 2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ Mais Gamétocyte densité c la relation entre c et densité gamétocytes non-linéaire 8 0,35 Proportion of mosquitoes 7 0,3 Moyenne densité 6 0,25 gamétocytaire 5 infected 0,2 4 0,15 3 2 0,1 1 0,05 0 0 0--5 6--9 10--15 15+ 0--5 6--9 10--15 15+ Age group Age groupBonnet et al. 2003 Qualité des gamétocytes????
  40. 40. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimale = × µ γ Exploration théorique: dans un endroit où (ma2/ ) est constant c et γ sont liés. Incorporation d’une réalisme biologique: c et γ varie avec l’ageStratégie (d’allocation des ressources) optimale:Maximise R0 par c dans groupe d’age où γ le plus bas
  41. 41. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimalesComment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien…………..quand l’expérimentation est impossible?
  42. 42. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimale Comment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien?Le parasite a-t-il évolué vers une stratégie d’allocation de ressources qui lui permet de maximiser son R0 ?
  43. 43. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimale Comment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien?Le parasite a-t-il évolué vers une stratégie d’allocation de ressources qui lui permet de maximiser son R0 ?Stratégie d’ allocation de ressources dont un phénotype observable est la densité gamétocytaire
  44. 44. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimale Comment différencier une stratégie (adaptative) d’ un simple lien?Le parasite a-t-il évolué vers une stratégie d’allocation de ressources qui lui permet de maximiser son R0 ?Stratégie d’ allocation de ressources dont un phénotype observable est la densité gamétocytaire Faire référence aux connaissances d’autres disciplines (ici Ecologie): Quand l’habitat est hétérogène, les adaptations sont plus précises dans les habitats de meilleure qualité
  45. 45. 4. Élaborer et tester l’hypothèseHypothèses:Les groupes d’age qui infectent les moustiques le mieux sont ceux qui guérissent le moins viteEt dans lesquels le parasite va « montrer » une allocation en gamétocytes plus précise
  46. 46. 4. Élaborer et tester l’hypothèseTester hypothèse 2: variation (précision) de gamétocytes et transmission Mendis et al. 1990; Gamage-Mendis et al. 1991; Githeko et al. 1992; Bonnet et al. 2003 Proportion of mosquitoes infected 0,50 0,45 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Normalised age-structured variation in gametocyte densityLa variation dans la densité de gamétocytes est plus faible chez les individusde groupes d’age qui infectent plus de moustiques (c)…………………
  47. 47. Et alors?
  48. 48. Et alors? = × µ γ
  49. 49. Et alors? = × µ γ + réalité épidémiologique via stratification par age
  50. 50. Et alors? = × µ γ + réalité épidémiologique via stratification par age Afin d’explorer le processus de transmission
  51. 51. Et alors? = × µ γ + réalité épidémiologique via stratification par age Afin d’explorer le processus de transmission •Identifier le réservoir humain d’infection •Suggérer une capacité adaptative du parasite •Soulever des questions biologiques sur ce mécanisme
  52. 52. BibliographieAnderson RM, May RM: Infectious diseases of humans: Dynamics and Control. Oxford: OUP; 1991.Bonnet, S et al.: (2003) Trans R Soc Trop Med Hyg. 97: 53-59.Gamage-Mendis et al.: (1991) Am J Trop Med Hyg. 45(4):479-87.Githeko AK et al.: (1992) Trans R Soc Trop Med Hyg. 86(4):355-8.Gupta S et al.: (1994) Science 263: 961-3.Macdonald G: The epidemiology and control of malaria. London: OUP. 1957.Mastbaum O: (1957) J. Trop. Med. Hyg. 60: 119-127.Mendis C, et al.: (1990) Am J Trop Med Hyg. 42(4):298-308.Ross R: The prevention of malaria. London: Murray; 1911. Remerciements Olivier Domarle for inviting me, Jean Bernard Duchemin for his perspicacity, Vincent Robert for the article we’re about to write, Frédéric Gay for the stats in the aforementioned article, Nohal Elissa for her photoshop dexterity and the students for being tenacious. Nelawléen bu néex.

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