Le développement de vaccins contre le paludisme

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Le développement de vaccins contre le paludisme - Conférence de la 1ère édition du Cours international « Atelier Paludisme » - MERCEREAU-PUIJALON Odile

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Le développement de vaccins contre le paludisme

  1. 1. atelier.paludisme@pasteur.mg Le développement de vaccins contre le paludisme Odile Puijalon Immunologie Moléculaire des Parasites CNRS URA 2581 Institut Pasteur- Paris
  2. 2. Le développement de vaccins contre le paludisme1. Un vaccin contre le paludisme est-il possible?2. Le développement de vaccins: - les choix stratégiques - les étapes successives du développement - les obstacles3. L’état d’avancement des essais cliniques
  3. 3. Les arguments “pour”……- l’infection naturelle induit une protection- la vaccination ça marche!! On peut induire une protection efficace dans plusieurs modèles animaux (souris, singes) et chez l’homme en injectant des sporozoïtes irradiés par des rayons X
  4. 4. Les arguments “contre” …des pessimistesL’immunité naturelle n’est pas stérilisante, ne protège pas contre les surinfections et a besoin d’être entretenueIl existe un TRES grand nombre de souchesPlusieurs vaccins nécessaires parce que plusieurs espèces parasitaires
  5. 5. immunité induite par sporozoïtes irradiés- contre P. falciparum ou contre P. vivax > ≥ 1000 piqûres > voie intraveineuse > aucun adjuvant nécessaire > sporozoïtes vivants (développement inta-hépatocyte bloqué stade précoce) > protection stérile, spécifique de stade > protection contre plusieurs souches > durée > 1an
  6. 6. OUIAvec des sporozoites irradiés, on peut vacciner des volontaires contre P. falciparum ou contre P. vivaxMaisla logistique nécessaire est trop lourde pour produire un vaccin utilisable à grande échelle
  7. 7. les profils d’infection par P. falciparum chez le singe Saimiri sciureus diffèrent selon la souche 5 Quinimax 40 Souche atténuée Souche létale 4 30parasitaemia (%) 3 20 2 1 10 0 0 0 10 20 30 0 2 4 6 8 10 12 days after i.v. inoculation days after i.v. inoculation
  8. 8. La primo-infection par une souche atténuée protège contre la virulence de l’infection par une souche létale chez le singe Infection 2 par une souche létaleInfection 1 par une souche atténuée
  9. 9. Pour des raisons logistiques et de sécurité dans la production de parasites (sporozoïtes et stades sanguins) on ne peut pas envisager d’utiliser une stratégie de vaccination par souche atténuéePour produire un vaccin utilisable à grande échelle, il faut utiliser des antigènes parasitaires produits par d’autres moyens
  10. 10. Production d’antigènesparasitaires pour la vaccinationLesquels?le génome du parasite code pour > 6300 protéines… Qui choisir ? Comment choisir?Comment les produire et/ou les proposer au système immunitaire?
  11. 11. Les étapes vers le vaccin1. Choix du stade / de létape que lon veut cibler2. Choix de l’antigène-cible3. Détermination de la structure antigène4. Production antigène5. Vaccinologie: Immunisation / protection6. Analyse du polymorphisme parasitaire7. Essais vaccinaux chez lhomme
  12. 12. on peut envisager d’interférer à plusieurs étapes X STADES HEPATIQUES X X CYCLE pathologieX ERYTHROCYTAIRE X X CYCLE ASEXUE X SEXUE X STADES SEXUÉS
  13. 13. inhibition des Ag induisant une sur- CTL, ADCC, productionde cytokines cytokines pro-inflammatoires Ac bloquant l ’invasionAc bloquant la de l ’hépatocyte Ac bloquant migration de invasion G.R. l ’ookinète ADCIAc bloquant la Opsonisation du Ac inhibant la fécondation GR infecté cytoadhérence
  14. 14. Bonnes et mauvaises nouvelles-- On peut interférer à de nombreuses étapes du cycle avec des réponses immunes-- Grand nombre de mécanismes protecteurs potentiels-- Grand nombre d ’Ag à chaque stadeBeaucoup de possibilités…… beaucoup de pistes à explorer….
  15. 15. Pour faire un vaccin, il faut disposer-- dantigènes (parasites et/ou antigènes recombinants ou peptides)-- danimaux que lon peut immuniser-- dune manière de mesurer la protection (infection expérimentale ou tests in vitro)
  16. 16. contraintes- spécificité hôte restreinte (P. falciparum ne se développe que chez l’homme ou un hôte expérimental primate)- différences entre espèces plasmodiales: modélisation animale difficile à interpréter Cellule cible (réticulocyte vs normocytes) Cytoadhérence Temps génération (24h Pl. murins /48 h P. fc)- difficultés d’accès aux divers stades de développement (et donc pour mesurer les effets des réponses immunes induites par les vaccins)
  17. 17. Critères de choix de l’antigène1. Antigène cible d’un effecteur de limmunité naturelle acquise en zone d’endémie - comprendre cette protection - disséquer les mécanismes en jeu - identifier les antigènes cibles2. Antigène cible d’un mécanisme (anticorps ou cellule cytotoxique) réduisant la charge parasitaire in vitro - identifier les antigènes cibles3. Antigène cible de l’immunité in duite par les sporozoïtes irradiés - idem 1
  18. 18. Différents antigènes-cibles pour différentes stratégiesPrévenir l’infection : stades hépatiques: CSP, LSA3Réduire la charge parasitaire en ciblant des antigènes conservés bloquer invasion GR par mérozoïte : MSP1, AMA-1 opsonisation GR parasités R23 opsonisation mérozoïtes et ADCI MSP3, GLURPRéduire les conséquences pathologiques bloquer cytoadhérence: adhésines PfEMP1
  19. 19. Production de lantigèneclonage séquençage: structure primaireproduction antigène recombinant bactéries, levures, cellules d’insecte, lait, plantes….synthèse chimique : peptide
  20. 20. Un vaccin induit une immunité de protection contre les infections ultérieures Une fois l’antigène choisi et caractérisé il faut l’utiliser pour induire une réaction immunologique protectrice Anticorps bloquants Anticorps opsonisants Lymphocytes cytotoxiques >>>>>>> travailler la “présentation” au système immunitaire: vaccinologie
  21. 21. Développement de vaccinsOptimisation du mode dadministration -- protéine, peptide, ADN, virus recombinants -- dose injectée, nombre, intervalle -- voie (i.m., s.c., p. o.) -- adjuvantQuantification des réponses immunes ELISA, immunofluorescenceMesure de l’efficacité de la réponse in vitro : inhibition invasion, opsonisation G.R inf., ADCI infection épreuve: protection in vivo chez le singe?
  22. 22. L’exemple de la CircumSporozoite protéine -Antigène majeur de la surface du sporozoïte - Toutes les espèces de Plasmodium possèdent une CS protein 1. Anticorps spécifiques de la CS bloquent l’invasion de l’hépatocyte in vitro et in vivo chez la souris 2. Lymphocytes cytotoxiques spécifiques de la CS : protègent les souris contre l’infection par des sporozoïtes
  23. 23. Développement en parallèle de vaccins anti CS Modèles murins: P. yoellii , P. berghei, Modèles simiens P. Knowlesi (singe Rhésus) Homme (P. falciparum, P. vivax) Présentation Ag: protéines recombinantes, protéine entière, régions particulières, peptides synthétiques, vaccination ADN, virus vaccine recombinant, clonage chez la chèvre (production dans le lait), dans les plantes Dizaine d’adjuvants étudiés Plusieurs voies d’adminisitration
  24. 24. Développement en parallèle de vaccins anti CS- vaccination chez la souris- Vaccination chez l’homme: >30 essais cliniques phases I et II, >10 phases III- Le plus “prometteur” RTS,S en adjuvant AS02 de Smith Kline Beecham > 50% protection chez volontaires armée américaine même après 2 doses Essai phase 3 en Gambie chez 306 adultes
  25. 25. Essais vaccinaux chez lhomme (1)Adultes naïfs dose, immunogénicité, toxicité, efficacité : infection dépreuve (spz ou stades sanguins)Adultes en zone d’endémie dose, immunogénicité, toxicité, réponse de rappel? efficacité contre infection naturelle = délai de repositivation de linfection sanguine
  26. 26. Essais vaccinaux chez lhomme (2)Adolescents en zone dendémie protection contre accès cliniqueEnfants 1-5 ans en zone dendémie protection contre accès cliniqueEnfants 1mois-1 an (PEV-DTCP) protection contre accès clinique simple puis protection contre formes graves/mortalité
  27. 27. Essai de vaccination RTS,Schez 306 adultes en Gambie Protection de courte durée Production Ac de courte durée Bojang et al Lancet 358, 1927, 2001
  28. 28. Les leçons de la CS protéineCritères de choix “rationnel” convaincantsPas de bon moyen de prédire l’immunogénicité et la protection chez l’hommeProtection induite est de courte durée
  29. 29. Repenser les objectifs visés?Vaccin protégeant TOUS contre TOUT et TOUJOURS = parfait!!!Mais le monde parfait n’existe pas>>>> Redéfinir les priorités et repenser les stratégies/critères de choix?
  30. 30. Protection… et protection!Si Protection = prévenir l’accès grave et la mortalitéUne immunité de protection stérilisante ou réduisant considérablement la charge parasitaire (= critère utilisé pour les phases précliniques) est-elle indispensable ??L’immunité contre les formes graves s’acquiert vite!!! Elle protège mais pas stérilisante:Comment induire cette immunité par la vaccination??Antigènes cibles?? Mécanismes??
  31. 31. En attendant le vaccin……

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