2. En la actualidad la prevención del rechazo, anulando con tratamiento inmunosupresor (IMSP) la respuesta inmune del huésped contra el injerto, no debe ser el único objetivo en el trasplante de órganos sino que también se tratara de reducir al mínimo los efectos secundarios de estas drogas (nefrotoxicidad, hiperlipemia, diabetes, depresión medular, etc.) y las complicaciones derivadas del estado de inmunodeficiencia que se produce.
3. Mecanismo de acción de los inmunosupresores Toxicidad por inmunodeficiencia (IMDF): Toxicidad no inmune Inmunosupresión
4. 1. Toxicidad por inmunodeficiencia Directamente relacionada con el grado (intensidad y duración) de anulación de la función inmune que producen. Favorece la presencia de infecciones oportunistas características, neoplasias y enfermedad linfoproliferativa Se evita en parte utilizando IMSPs más selectivos, limitando la intensidad y duración de la IMSP o combinando varios IMSPs a dosis bajas.
5. 2. Toxicidad no inmune Daño colateral producido por los IMSPs sobre órganos y tejidos (p. Ej., médula ósea o riñón). Es inherente a la acción de algunos IMSPs.
6. 3. Inmunosupresión El objetivo prioritario en el periodo inicial pos-trasplante es anular la respuesta inmune frente a los antígenos del órgano trasplantado .
7. Depleción de linfocitos: La depleción de linfocitos seguida de su restauración en presencia de antígenos extraños, favorece la "no respuesta" a los antígenos encontrados durante la fase de recuperación. No esta claro que grado de capacidad funcional inmune se recupera al final; sobre todo en personas mayores quizás se restaure de forma incompleta.
8. Daño estructural del tejido linfoide: se ha sugerido que la integridad de la estructura del tejido linfoide es fundamental para la competencia inmune. Las ratas que pierden sus nódulos linfoides, aún manteniendo las células T intactas, no rechazan el trasplante, lo ignoran.
9. Secuestro o alteración del tráfico de leucocitos: La célula presentadora del antígeno y los linfocitos para activar la respuesta inmune y disparar el rechazo, se mueven desde los tejidos linfoides hacia lo "extraño". Este "tráfico“ de linfocitos es una precondición de la respuesta inmune normal y su manipulación es una forma muy atractiva de controlar la respuesta inmune.
10. Alteración de la función de los linfocitos: principal mecanismo de acción de la mayor parte de los IMSPs actuales.
11. El lugar en el que actúan sobre la función de los linfocitos es: • Bloqueo de CD3 y su papel en la transducción de la señal (anti-CD3), • Bloqueo de la calcineurina (Tacrolimus y Ciclosporina), • Alterando la transcripción de las citoquinas (Glucocorticoides), • Bloqueo del receptor de IL-2 de la célula T (anti-CD25), • Bloqueando la acción de la quinasa TOR [Target of Rapamicina] (Rapamicina) • Bloqueando la síntesis de novo de las purinas (Micofenolato mofetil).
19. La ciclosporina (CSA) basa su efecto de acción inmunosupresora, primero, en la unión a un receptor de la inmunofilina intracelular [ciclofilina(CpN)] MECANISMO DE ACCION DE LA CICLOSPORINA (CsA) Y TACROLIMUS (TAC)
20. El complejo ciclosporina -ciclofilina inhibe la actividad fosfatasa de la calcineurina (CaN) que normalmente promueve la migración del NF-AT ( nuclear factor of activated T cells ) del citoplasma al núcleo, donde activaría la trascripción del gen de la interleucina-2 . De este modo, la ciclosporina actuaría bloqueando el paso de la fase G 0 a G 1 del ciclo celular . MECANISMO DE ACCION DE LA CICLOSPORINA y TACROLIMUS
21. Farmacocinética. La biodisponibilidad de la forma oral es muy variable debido a su escasa solubilidad en agua. Para contrarrestar este efecto, la composición de la solución clásica consiste en microgotas de aceite que contienen la mayor parte del fármaco en disolución. CICLOSPORINA Y TACROLIMUS
22. Farmacocinética. Para su digestión es imprescindible la presencia de bilis. CICLOSPORINA Y TACROLIMUS
24. Crecimiento gingival por el uso de ciclosporina A y nifedipino en un paciente con transplante renal http://bvs.sld.cu/revistas/mil/vol37_2_08/mil09208.htm
25. Se liga a la inmunofilinas FKBP-12 (FK binding protein-12) a través de la misma proteína intracelular, la FK506 12-kDa SIROLIMUS (Rapamicina, Rapamune) MECANISMO DE ACCION
26. Sirolimus inhibe la función de la proteína TOR (Target of rapamicina) con lo que bloquea la proliferación celular dependiente de citoquinas, como la IL-2, y la activación de las células T
28. Los ensayos en fase III han demostrado que sirolimus reduce el número de rechazos agudos confirmados por biopsia, proporcionando tasas de SV de paciente e injerto al año comparables a AZA ó placebo.
29. Ante la nefrotoxicidad de los ICN (inhibidores de la Calcineurina : Ciclosporina y Tacrolimus) se ha probado a cambiar a pacientes tratados con CsA ó TAC, con nefrotoxicidad comprobada por biopsia, a un régimen basado en Sirolimus. SIROLIMUS (Rapamicina, Rapamune)
30. Sirolimus y CsA tienen una acción sinérgica pero su combinación (al compartir la vía del citocromo P450 para su biotransformación) produce un aumento de la toxicidad no-inmune: disfunción renal, hipercolesterolemia y, con frecuencia, trombocitopenia, leucopenia y anemia . SIROLIMUS (Rapamicina, Rapamune)
31.
32. Mecanismo de Acción: también conocido como RAD (40-0-[2-hidroxietil] rapamicina), análogo de rapamina, pertenece a una segunda generación de inhibidores de TOR. Es un macrólido con potente acción inmunosupresora y antiproliferativa. EVEROLIMUS (RAD)
33. El everolimus inhibe el quinasa p70S6 (involucrada en las señales para la proliferación celular) y detiene el ciclo celular en la fase G1-S. EVEROLIMUS (RAD) Farmacocinética: everolimus tiene un pico de concentración máxima (Cmax) a las 2 horas, proporcional a la dosis.
34. MICOFENOLATO MOFETIL (MMF, CELLCEPT®) Mecanismo de acción: potente antimetabolito que inhibe de forma reversible la enzima inosin-monofosfato-dehidrogenasa (IMPDH), fundamental para la síntesis de novo de las purinas. MICOFENOLATO MOFETIL
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36. MICOFENOLATO MOFETIL (MMF, CELLCEPT®) La IMPDH regula los nucleótidos de purina en los linfocitos; su inhibición crea un exceso relativo de adenina y un déficit relativo de nucleótidos de guanina que inhiben el ciclo celular. Para mejorar la biodisponibilidad oral, su metabolito activo el ácido micofenólico (AMF) se combina con el mofetil. Su efecto adverso más frecuente es sobre el intestino e incluye: nauseas, dispepsia y vómitos. En la prevención del rechazo agudo es más eficaz que la AZA.
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38. El MPA es un potente inhibidor reversible, selectivo y no competitivo de la enzima inosinmonofosfato deshidrogenasa (IMPDH). Esta enzima juega un papel fundamental en la síntesis de novo de los purin-nucleótidos (GTP y dGTP), de la que depende específicamente la proliferación de los linfocitos T y B implicados en la respuesta inmunológica del rechazo en los trasplantes de órganos. MICOFENOLATO MOFETIL
39. El MPA se metaboliza principalmente a nivel hepático por acción de la glucuronil transferasa, (también presente en el tracto gastrointestinal y posiblemente en otos tejidos como el renal) dando lugar a diversos metabolitos: el mayoritario e inactivo es el glucurónido fenólico del MPA (7-O MPAG), y los minoritarios acyl glucurónido (Ac-MPAG o M-2) MICOFENOLATO MOFETIL (MMF, CELLCEPT®)
40. El aclaramiento plasmático es de 200 ml/min (12l/h), y la semivida de eliminación del MPA es de unas 16h. Como consecuencia de esta recirculación o ciclo enterohepático, se puede observar una segunda concentración máxima, en la mayoría de las situaciones clínicas significativamente inferior a la primera, entre las 6 y 12 horas después de la administración del MMF . MICOFENOLATO MOFETIL (MMF, CELLCEPT®)
41. En cuanto al reparto de las tomas, se recomienda dividir la dosis total en dos tomas diarias, a fin de atenuar las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas del fármaco . MICOFENOLATO MOFETIL (MMF, CELLCEPT®)
42. Síntesis de pirimidina: Inhibidores de la DHODH FAMILIA MALONOTRILAMIDAS: LEFLUNOMIDA Y DERIVADOS (FK778, FK779) Son agentes antiproliferativos que inhiben la síntesis de la deshidrogenasa del ácico dihidro-orótico (DHODH) (tercera etapa de la síntesis de novo de las pirimidinas).
44. Síntesis de pirimidina: Inhibidores de la DHODH FAMILIA MALONOTRILAMIDAS: LEFLUNOMIDA Y DERIVADOS (FK778, FK779) Es una prodroga que al abrirse el anillo imidazol se convierte en A77 1726 que es su metabolito activo más importante. Parece tener una doble función inhibidora: a altas dosis bloquea la tirosin quinasa p56 y MEK, interrumpiendo la generación de NF-kB; a concentraciones bajas interrumpe el DHODH, acción que se puede contrarestar con la adición de uridina.
45. Síntesis de pirimidina: Inhibidores de la DHODH FAMILIA MALONOTRILAMIDAS: LEFLUNOMIDA Y DERIVADOS (FK778, FK779) Sus efectos tóxicos secundarios más importantes son: anemia, diarrea y toxicidad sobre intestino delgado e hígado.
46. Daclizumab: moAb "Humanizado" (transferencia solo de un determinante de la región complementaria de un anticuerpo de ratón). Tiene una vida media de 20 días y la saturación de IL-2R se consigue a concentraciones de 0.5 mcg/ml. Baja afinidad para la cadena ligera IL-2R comparado con el moAb de origen murino. Drogas basadas en proteínas
47. Basiliximab: moAb "Quimérico“ (transferencia de toda la región variable del anticuerpo monoclonal de ratón). Tiene una vida media de 7 días y mantiene la saturación de IL-2R a concentraciones bajas de 0.2 mcg/ml . Afinidad conservada para la cadena ligera de IL-2R. Drogas basadas en proteínas
48.
49. Es paradójico y preocupa que los IMSPs a corto plazo mejoren drásticamente la evolución y sin embargo, a la larga comprometan la evolución del paciente y del injerto mediante mecanismos tóxicos inmunes y no inmunes.
