Optimisation des traitementsImmunosuppresseurs au coursdes MICIBenghernaout MazouzGastro-entérologie et HépatologieChef de...
INTRODUCTIONLes maladies inflammatoires de l’intestincomprenant CROHN et RCH sont desaffections inflammatoires chroniquesa...
Objectif thérapeutiqueImmun-modulationImmun-modulationM.Benghernaout
• Les thiopurines 6MP et AZA restent le soutien dutraitement immuno-modulateur au cours desMICI ;ils sont indiqués dans le...
• AZA maintien la rémission cliniquependant 03 ans sans recours auxcorticoïdes chez les patients atteintscorticoïdes chez ...
• Les Thiopurines sont réputés d’êtreplus efficace que les 5 ASA à induireet à maintenir la rémission en cas deCROHN et RC...
• L’utilisation de ces drogues est limitée• 30% à 50% des patients cessent ces drogues, estcela est du soit:Effets seconda...
POSOLOGIEAZA : 2 -2.5 mg/kg/24H(AMM)(AMM)6MP: 1-1.5 mg/kg/24HM.BenghernaoutCarter MJ, Gut 2004; 53 Suppl 5: V1-V16
OPTIMISATIONM.Benghernaout
• 6-MP « switching »• ALLOPURINOL « supplementation »• Anti –TNF alpha « coadministration »• Anti –TNF alpha « coadministr...
Chemin du métabolisme desChemin du métabolisme desThiopurinesM.Benghernaout
M.Benghernaout
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6-TGN Efficacité thérapeutiquemyelodeprssion6-MMP Métabolite inactifHépato-toxicitéDubinsky MC, Gastroenterology 2000; 118...
• Une méta-analyse a confirmé qu’untaux élevé de 6-TGN est associé à unerémission clinique .rémission clinique .Osterman M...
Niveaux de contrôledu métabolisme des ThiopurinesM.Benghernaout
M.Benghernaout
homozygous for low enzyme activity :Heterozygous for low enzyme activity :0.3%11%Déficit totalDéficit partielPolymorphisme...
TPMT6-TGNEfficacité thérapeutiqueMyelodepressionRéponse incomplèteTPMT6-MMP Hépato-toxicitéMyelodepressionGastro-intestina...
TPMT6-TGNEfficacité thérapeutiquemyelodeprssionTPMT6-MMP Hépato-toxicitéMyelodepressionGastro-intestinauxSd GrippalM.Bengh...
• L’activité de TPMT est inversementrapportée à la réponse clinique del’AZAl’AZAAnsari A, Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:...
Dosage TPMTTPMTM.Benghernaout
Dosage TPMT/méthode classique• Accomplissement rapide de la réponse initial• Accomplissement rapide de la réponse initial•...
Méthode classique50 mg / JBilan sanguin /semaine pendant 02 moisBilan sanguin /semaine pendant 02 moisdose finaleBilan san...
Approches d’optimisationApproches d’optimisationdes métabolites de ThiopurinesM.Benghernaout
6-MP « switching »• myelodepression et l’hépatotoxicité,• 10% fièvre et les effets secondaires gastro-intestinauxincluant ...
ALLOPURINOL « supplementation »• Réponse incomplète /Toxicité hépatique• Allopurinol 100 mg/réduire AZA ou 6-MP à 50 %• Ha...
Split dose administration ofthiopurines• Réponse incomplète /Toxicité hépatique• Anecdotiquement; partager la dose quotidi...
6-thioguanine• Alternative patients résistant ou intolérant• Enfants leucémie lymphoblastique aigue• Directement converti ...
M.Benghernaout
M.Benghernaout
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Desensitization• Patients expérience d’hypersensibilité 1er mois• 1 Cp/J 1er Trimestre• Augmenter la dose / 3J pendant plu...
INDICATIONS• 1 épisode avec maladie localisée• Récidive avec maladie localisée• Maladie étendue• Maladie étendue• Cortico-...
Association aux Anti-TNF Alpha• Étude randomisée double aveugle• Crohn modérée à sévère• 02 Points :• 02 Points :1er point...
Association aux Anti-TNF Alpha2ème Point final :Cicatrisation muqueuse est aussi importante chezCicatrisation muqueuse est...
Association aux Anti-TNF AlphaM.Benghernaout
Risque potentiel de maladielymphoproliférative• Anomalies chromosomales• Monothérapie ou bithérapie• Bénéfice > risqueKand...
THIOPURINES ANTI-TNF ALPHATHIOPURINES5 ASATHIOPURINESCTCTop Down Step UpSTEP UPTOP DOWNM.Benghernaout
M.BenghernaoutLatella G et al . Natural history of IBD
Latella G et al . Natural history of IBDSTOPM.Benghernaout
Facteurs Prédictifs de maladie invalidanteAu moment du diagnosticAu moment du diagnosticLors de la coloscopieM.Benghernaout
au moment du diagnosticBeaugerie :03 facteurs:6 premiers moisÂge<40 ans2 ou 3 facteurs est prédictive d’une maladies inval...
Lors de la coloscopieLésions endoscopiques sévères :– ulcérations profondes mettant à nu la musculeuse– ulcérations profon...
Atteinte iléaleTabagismeLocalisation gastro-intestinale hauteTabagismesténosante ou pénétranteMAPAge jeune au moment du di...
Phénotype pénétrantTabagisme actifantécédent de résection intestinaleFacteurs de risques de récidive postopératoirePhénoty...
Score de RutgeertsStade i0 Pas de lésionsStade i1 ≤≤≤≤ 5 ulc. aphtoïdesStade i2 > 5 ulc. aphtoïdes + muqueuseRémissioninte...
15 j après chirurgiePrévention récidive post-opératoireNoFDRONEFDR>ou = 2FDR5 ASA ou Rien Thiopurines Anti-TNF alphaColosc...
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Optimisation des traitements immunosuppresseurs au cours des mici

  1. 1. Optimisation des traitementsImmunosuppresseurs au coursdes MICIBenghernaout MazouzGastro-entérologie et HépatologieChef de service: Dr BaghdadiHôpital militaire, OranKara Bradford, David Q Shih World J Gastroenterol
  2. 2. INTRODUCTIONLes maladies inflammatoires de l’intestincomprenant CROHN et RCH sont desaffections inflammatoires chroniquesaffections inflammatoires chroniquescausées par un désordre immunitairechez des sujets génétiquementprédisposés .M.Benghernaout
  3. 3. Objectif thérapeutiqueImmun-modulationImmun-modulationM.Benghernaout
  4. 4. • Les thiopurines 6MP et AZA restent le soutien dutraitement immuno-modulateur au cours desMICI ;ils sont indiqués dans les situationssuivantes :Cortico-dépendanceCortico-résistanceProphylaxie CDCarter MJ ,Gut 2004; 53 Suppl 5: V1-V16Kirk AP, Br Med J (Clin Res Ed) 1982; 284: 1291-1292M.Benghernaout
  5. 5. • AZA maintien la rémission cliniquependant 03 ans sans recours auxcorticoïdes chez les patients atteintscorticoïdes chez les patients atteintsde RCH corticodépendanteChebli LA, Inflamm Bowel Dis 2010; 16: 613-61M.Benghernaout
  6. 6. • Les Thiopurines sont réputés d’êtreplus efficace que les 5 ASA à induireet à maintenir la rémission en cas deCROHN et RCH.CROHN et RCH.Adler DJ, Am J Gastroenterol 1990; 85: 717-722Carter MJ, Gut 2004; 53 Suppl 5: V1-V16Prefontaine E, Cochrane Database Syst Rev 2010; (6): CD000545M.Benghernaout
  7. 7. • L’utilisation de ces drogues est limitée• 30% à 50% des patients cessent ces drogues, estcela est du soit:Effets secondairesEffets secondairesManque d’efficacité cliniqueAnsari A, Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1743-1750Seinen ML, J Gastrointestin Liver Dis 2010; 19: 291-294M.Benghernaout
  8. 8. POSOLOGIEAZA : 2 -2.5 mg/kg/24H(AMM)(AMM)6MP: 1-1.5 mg/kg/24HM.BenghernaoutCarter MJ, Gut 2004; 53 Suppl 5: V1-V16
  9. 9. OPTIMISATIONM.Benghernaout
  10. 10. • 6-MP « switching »• ALLOPURINOL « supplementation »• Anti –TNF alpha « coadministration »• Anti –TNF alpha « coadministration »• Split-dosing• 6-thioguanine• DesensitizationM.Benghernaout
  11. 11. Chemin du métabolisme desChemin du métabolisme desThiopurinesM.Benghernaout
  12. 12. M.Benghernaout
  13. 13. M.Benghernaout
  14. 14. M.Benghernaout
  15. 15. M.Benghernaout
  16. 16. 6-TGNinsertioninsertioninsertioninsertioninsertioninsertioninsertioninsertionM.Benghernaout
  17. 17. 6-TGN Efficacité thérapeutiquemyelodeprssion6-MMP Métabolite inactifHépato-toxicitéDubinsky MC, Gastroenterology 2000; 118: 705-713Hindorf U, Gut 2006; 55: 1423-1431M.Benghernaout
  18. 18. • Une méta-analyse a confirmé qu’untaux élevé de 6-TGN est associé à unerémission clinique .rémission clinique .Osterman MT, Gastroenterology 2006; 130: 1047-1053M.Benghernaout
  19. 19. Niveaux de contrôledu métabolisme des ThiopurinesM.Benghernaout
  20. 20. M.Benghernaout
  21. 21. homozygous for low enzyme activity :Heterozygous for low enzyme activity :0.3%11%Déficit totalDéficit partielPolymorphismes génétiques différentshomozygous for high enzyme activity : 89%Activité augmentéeDong XW, World J Gastroenterol 2010; 16: 3187-3195Weinshilboum RM, Am J Hum Genet 1980; 32: 651-662
  22. 22. TPMT6-TGNEfficacité thérapeutiqueMyelodepressionRéponse incomplèteTPMT6-MMP Hépato-toxicitéMyelodepressionGastro-intestinauxSd GrippalM.Benghernaout
  23. 23. TPMT6-TGNEfficacité thérapeutiquemyelodeprssionTPMT6-MMP Hépato-toxicitéMyelodepressionGastro-intestinauxSd GrippalM.Benghernaout
  24. 24. • L’activité de TPMT est inversementrapportée à la réponse clinique del’AZAl’AZAAnsari A, Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1743-1750M.Benghernaout
  25. 25. Dosage TPMTTPMTM.Benghernaout
  26. 26. Dosage TPMT/méthode classique• Accomplissement rapide de la réponse initial• Accomplissement rapide de la réponse initial• 22.4 sem. vs 18.9 sem.• $7142 vs $3861Dubinsky MC, Am J Gastroenterol 2005; 100: 2239-2247M.Benghernaout
  27. 27. Méthode classique50 mg / JBilan sanguin /semaine pendant 02 moisBilan sanguin /semaine pendant 02 moisdose finaleBilan sanguin/03 moisTiede I, J Clin Invest 2003; 111: 1133-1145M.Benghernaout
  28. 28. Approches d’optimisationApproches d’optimisationdes métabolites de ThiopurinesM.Benghernaout
  29. 29. 6-MP « switching »• myelodepression et l’hépatotoxicité,• 10% fièvre et les effets secondaires gastro-intestinauxincluant diarrhée nausée et vomissements• patients cessent les thiopurines• patients cessent les thiopurines• Plusieurs études :6MP pouvait être une alternativesûre et efficaceLichtenstein GR, Gastroenterology 2006; 130: 935-939Lees CW, Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 220-227Nagy F, World J Gastroenterol 2008; 14: 4342-4346M.Benghernaout
  30. 30. ALLOPURINOL « supplementation »• Réponse incomplète /Toxicité hépatique• Allopurinol 100 mg/réduire AZA ou 6-MP à 50 %• Harvey Bradshaw index in CD and Mayo scores in• Harvey Bradshaw index in CD and Mayo scores inUC patients• Mécanisme exacte est inconnu• skin rash and renal impairmentSparrow MP, Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 209-214Sparrow MP, Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 441-446M.Benghernaout
  31. 31. Split dose administration ofthiopurines• Réponse incomplète /Toxicité hépatique• Anecdotiquement; partager la dose quotidienne• Anecdotiquement; partager la dose quotidiennee.g., 50 mg 2/J au lieu de 100 mg 1/J• Réduire 6-MMP et maintenir 6-TGN• Efficacité 60%Shih DQ, Gastroenterology 2009; 136: A677-A678M.Benghernaout
  32. 32. 6-thioguanine• Alternative patients résistant ou intolérant• Enfants leucémie lymphoblastique aigue• Directement converti en 6-TGN• Directement converti en 6-TGN• Réduire la production de métabolites toxiques• 25 mg /jours• NRH, veno-occlusive disease and possible tumor• we do not recommend 6-TG therapy at this timeLennard L, Br J Cancer 1993; 68: 186-190Lennard L. Gut 2002; 51: 143-146de Boer NK, World J Gastroenterol 2005; 11: 5540-5544M.Benghernaout
  33. 33. M.Benghernaout
  34. 34. M.Benghernaout
  35. 35. M.Benghernaout
  36. 36. Desensitization• Patients expérience d’hypersensibilité 1er mois• 1 Cp/J 1er Trimestre• Augmenter la dose / 3J pendant plusieurs• Augmenter la dose / 3J pendant plusieurssemaines jusqu’à dose complète• Stratégie empirique pour la maintenance de lathérapie d’immuno-modulationKorelitz BI, J Clin Gastroenterol 1999; 28: 341-344Korelitz BI, Expert Opin Drug Saf 2010; 9: 379-382M.Benghernaout
  37. 37. INDICATIONS• 1 épisode avec maladie localisée• Récidive avec maladie localisée• Maladie étendue• Maladie étendue• Cortico-dépendance• Rémission sous anti-TNF alphaM.Benghernaout
  38. 38. Association aux Anti-TNF Alpha• Étude randomisée double aveugle• Crohn modérée à sévère• 02 Points :• 02 Points :1er point final :• Rémission clinique sans corticoïdes au bout de 26sem grand nombre Bithérapie VS MonoththérapieColombel JFN Engl J Med 2010; 362: 1383-1395M.Benghernaout
  39. 39. Association aux Anti-TNF Alpha2ème Point final :Cicatrisation muqueuse est aussi importante chezCicatrisation muqueuse est aussi importante chezles patients traités par bithérapie VS les patientstraités par monothérapieColombel JF,N Engl J Med 2010; 362: 1383-1395M.Benghernaout
  40. 40. Association aux Anti-TNF AlphaM.Benghernaout
  41. 41. Risque potentiel de maladielymphoproliférative• Anomalies chromosomales• Monothérapie ou bithérapie• Bénéfice > risqueKandiel A, Gut 2005; 54: 1121-1125Beaugerie L, Lancet 2009; 374: 1617-1625M.Benghernaout
  42. 42. THIOPURINES ANTI-TNF ALPHATHIOPURINES5 ASATHIOPURINESCTCTop Down Step UpSTEP UPTOP DOWNM.Benghernaout
  43. 43. M.BenghernaoutLatella G et al . Natural history of IBD
  44. 44. Latella G et al . Natural history of IBDSTOPM.Benghernaout
  45. 45. Facteurs Prédictifs de maladie invalidanteAu moment du diagnosticAu moment du diagnosticLors de la coloscopieM.Benghernaout
  46. 46. au moment du diagnosticBeaugerie :03 facteurs:6 premiers moisÂge<40 ans2 ou 3 facteurs est prédictive d’une maladies invalidanteM.Benghernaout
  47. 47. Lors de la coloscopieLésions endoscopiques sévères :– ulcérations profondes mettant à nu la musculeuse– ulcérations profondes mettant à nu la musculeuse– décollements muqueux– ulcérations profondes occupant plus du tiers de lasuperficie d’un segment rectocolique (abrasionmuqueuse)Chirurgie : colectomie 5M.Benghernaout
  48. 48. Atteinte iléaleTabagismeLocalisation gastro-intestinale hauteTabagismesténosante ou pénétranteMAPAge jeune au moment du diagnosticZallot and Peyrin-Biroulet. Dig Dis 2012 M.Benghernaout
  49. 49. Phénotype pénétrantTabagisme actifantécédent de résection intestinaleFacteurs de risques de récidive postopératoirePhénotype pénétrantAtteinte anopérinéaleatteinte extensive (> 50 cm)Predicting post-operative recurrence ECCO 2010 M.Benghernaout
  50. 50. Score de RutgeertsStade i0 Pas de lésionsStade i1 ≤≤≤≤ 5 ulc. aphtoïdesStade i2 > 5 ulc. aphtoïdes + muqueuseRémissionintercalaire normale / ulc. pluslarges / ulc. anastomotiqueStade i3 Iléite diffuse + muqueuseintercalaire inflammatoireStade i4 Iléite diffuse + ulc. creusantes,nodules ou sténoseRécidiveM.BenghernaoutCLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2008;6:616–620
  51. 51. 15 j après chirurgiePrévention récidive post-opératoireNoFDRONEFDR>ou = 2FDR5 ASA ou Rien Thiopurines Anti-TNF alphaColoscopie entre 3 et 12 mois après la chirurgieRutgeerts P, Gastroenterology 1990;99:956–63Si récidive stade 2-4Thiopurines Anti-TNF alphaOptimisation ?Association?chirurgie?Anthony-Buisson digestive and liver Dis 44( 2012) 453-460M.Benghernaout
  52. 52. MERCI !MERCI !

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