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Abordaje del Paciente con Linfoma:
Una perspectiva para el Médico
Internista.
Alan Burguete Torres
Residente de Medicina Interna
Programa Multicéntrico de
Especialidades Médicas ITESM-SSANL
Objetivos académicos:
• Historia del Linfoma
• Clasificación de las malignidades
  hematopoyéticas.
• Linfoma No Hodgkin y su importancia clínica.
• Epidemiología del Linfoma No Hodgkin
• Abordaje clínico y paraclínico inicial
• Estadificación y escalas pronósticas.
Abreviaturas
•   OMS : Organización Mundial de la Salud
•   LH :Linfoma Hodgkin
•   LNH : Linfoma No Hodgkin
•   VEB :Virus Epstein Barr
•   LDCBG : Linfoma Difuso de Células B Grandes
•   LF: Linfoma Folicular
•   LLC/LLP :Leucemia Linfocítica Crónica /
    Linfoma Linfocítico Pequeño
Abreviaturas
•   VIH :Virus de Inmunodeficiencia Humana
•   MALT :Tejido Linfoide Asociado a Mucosa
•   HTLV-1 :Virus Linfotrófico Humano Tipo 1
•   VHC :Virus de Hepatitis C
•   LB :Linfoma Burkitt
Historia del Linfoma
                   • Thomas Hodgkin (1832)
                   • 1930’s – 40’s primeras
                     clasificaciones
                       ▫ Morfología y
                         clinicopatológicas
                   • Rappaport (pronóstico)
                   • Advenimiento de avances en
                     inmunología
                       ▫   Kiel (Europa)
                       ▫   Lukes y Collins (EUA)
                       ▫   Modificaciones de Rappaport
                       ▫   Dorfman
                       ▫   Clasificación Británica de
                           Linfoma.
                                Ra.diol Clin N Am 46 (2008) 175–198
Primeras clasificaciones
• Primer intento de unificación: 1982
 ▫ Instituto Nacional Cáncer en EUA
• “International Working Formulation”
 ▫ Utilizado inicialmente
 ▫ Fallas: Énfasis en morfología e historia de la
   enfermedad.
• “Revised European-American Classification”
  (1994)
• Clasificación de la OMS
                               Radiol Clin N Am 46 (2008) 175–198
 ▫ Revisión 2008
Clasificación de Neoplasias
Hematopoyéticas
  • Agrupadas por linaje en:
    ▫ Neoplasias Mieloides
       De células progenitoras medulares que normalmente se
        desarrollan en:
         Eritrocitos, monocitos o megacariocitos
    ▫ Neoplasias Linfoides
       Derivadas de:
         Células B
          ▫ Progenitoras B
          ▫ Linfocitos B Maduros (Células B ó Células Plasmáticas)
         Células T
          ▫ Progenitoras T (Timo)
          ▫ Linfocitos T Maduros ( T Citotóxicas
         Células “Asesinas Naturales” (NK)

                  Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and
                  Lymphoid
Neoplasias de                           Neoplasias de Células Maduras B
  Precursores Linfoides                       •-Linfoma Células Mantle
                                              •Leucemia Prolinfocítica de Células B
•Leucemia/Linfoma Linfoblastico de
                                              •Leucemia Linfocítica Crónica / Linfoma Linfocítico
          Precursores B                        Pequeño
•Leucemia/Linfoma Linfoblastico de            •Linfoma Folicular
          Precursores T                       •Linfoma Difuso de Células B Grandes
                                              •Linfoma Burkitt
                                              •Linfoma de Zona Marginal de Células B
                                              •Leucemia de Células Peludas
                                              •Linfoma Linfoplasmocítico
  Neoplasias Linfoides                        •Mieloma de Células Plasmáticas
                                              •Amiloidosis Primaria

Linfoma de Hodgkin                            Neoplasias de Células T Maduras o NK
                                              •Leucemia Prolinfocítica de Células T
•Linfoma Hodgkin Predominante con             •Linfoma Periférico de Células T
 Linfocitos Nodulares                         •Linfoma Anaplásico de Células Grandes
•Linfoma de Hodgkin Clásico                   •Linfoma Primario Cutáneo de Células T periféricas.
 •Esclerosis Nodular Clásico                  •Leucemia/Linfoma de Células T del Adulto
 •Celularidad Mixta Clásico                   •Leucemia Linfocítica Granular de Células T Grandes
 •Rico en Linfocitos Clásico                  •Leucemia Linfocítica Granular de células grandes “Natural Killer”
                                              •Leucemia de Células”Natural Killer” Agresivas
 •Depletado de Linfocitos Clásico


                      Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and
                      Lymphoid
Neoplasias Mieloproliferativas:
               -LMC
 -Leucemia Neutrofílica Crónica
         -Policitemia Vera
                                                                    Leucemia Mielocítica Aguda
     -Trombocitosis Esencial
      -Mielofibrosis Primaria
 -Leucemia Eosinofílica Crónica
           -Mastocitosis                     Neoplasia
                                                 s
                                             Mieloides
             Síndromes
Mielodisplásicos/Mieloproliferativos:
  -Leucemia Mielomonocítica Crónica
                                                                       Síndromes Mielodisplásicos
-Leucemia Mielocítica Crónica Atípicaa
         BCR ABL1 Negativo
   -Leucemia Mielomonocítica Juvenil



                       Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and
                       Lymphoid
Clasificación de Neoplasias
Hematopoyéticas

                                              Neoplasias
                                         Mieloides / Linfoides
      Neoplasias con                       con Eosinofilia
      Diferenciación
        Mieloide y
         Linfoide                         Leucemias Agudas
                                          de Lineaje Ambiguo


        Neoplasias
       Histiocíticas /
        Dendríticas


              Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and
              Lymphoid
¿Porqué estudiar el LNH?

 • Aumento en la incidencia desde la década de
   los 70’s.
 • Incidencia aumenta con la edad
 • Séptimo cáncer más común en EUA
   ▫ 500,000 pacientes con linfoma: 332,000 son LNH
   ▫ En 2009 se estiman: 65,980 nuevos casos en
     EUA vs 8,510 de LH.
 • Es la 5ta causa de mortalidad por cáncer en
   mujeres y la 9ª causa de mortalidad por cáncer
                           Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistic
   en hombres.             2007. CA Cancer J Clin 2007;57:43–66
¿Porqué estudiar el LNH?




                     Tirado y Mohar, Cancerología 2 (2007): 109-
Epidemiología
• Nuevos casos:
 ▫ 31% LDGCB (Agresivo)
 ▫ 22% LF (Indolente)
 ▫ Los 12 subtipos más comunes: 88% de todos los
   casos.




                           Radiol Clin N Am 46 (2008) 175–198
Tirado y Mohar, Cancerología 2 (2007): 109-12
Estudios en México
• Estudio retrospectivo del 2004 al 2007 archivos
  del servicio de patología en el Hospital Español
  de México.
 ▫ 1047 casos de Linfoma estudiados
    917 (85%) correspondieron a LNH
      57.6% LDCG
      16.8% Folicular
      4.8% Linfoblástico
 ▫ Incidencia similar a la observada en series
   Europeas y Norteamericanas.
                              Salceda, Avilés et al. Revista del Hospital
                                Español de México, 2007.
Panorama Local
• Nuevo León
 ▫ Tumores malignos primera causa de muerte en
   edad productiva.
 ▫ Por encima de las enf cardiovasculares y la
   Diabetes Mellitus Tipo 2.
• HSJ:




               Sistema Nacional de Información en Salud 2008 SSA
               consultado el 22 Sept 2011 en
Evaluación inicial del paciente
diagnosticado con Linfoma
Evaluación Inicial: Objetivos
• Establecer el subtipo histológico preciso
• Extensión y sitios de la enfermedad
• Estado general del paciente
• Finalidad: determinar la terapéutica a emplear y
  el pronóstico.
• Estudios específicos de la evaluación pre-
  tratamiento de ciertas histologías específicas.
Evaluación Pre-tratamiento
• Una vez establecido el diagnóstico:
 ▫ Historia Clínica
      Historia familiar
      Etiologías posibles de linfoma
      Presencia o ausencia de síntomas constitucionales.
      Otros síntomas relacionados a linfoma:
        Fatiga, prúrito, dolor inducido por alcohol.




                               Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825–837
Evaluación del Paciente con sospecha
de Linfoma
• Malignidad
 ▫ Personal o familiar de linfoma u otra malignidad
   hematopoyética.
 ▫ Radiación
 ▫ Agentes inmunosupresores
 ▫ Quimioterapia
 ▫ Trasplantes
 ▫ Co-morbilidades

                        Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825–837
Evaluación del Paciente con sospecha
de Linfoma
• Ambientales
 ▫ Exposición a pesticidas
 ▫ Tintes de cabello
 ▫ Dioxinas
 ▫ Consumo de vegetales y frutas ricas en
   antioxidantes.
 ▫ Transfusiones previas*


     Castillo JJ, Dalia S, Pascual SK. Association between red blood cell transfusions and
     development of non-Hodgkin lymphoma: a meta-analysis of observational studies. Blood
     2010; 116:2897.
Evaluación del Paciente con sospecha
de Linfoma
• Infecciosas
 ▫   HIV
 ▫   HTLV-1
 ▫   VEB
 ▫   Hepatitis C
 ▫   Borrelia Burgdoferi
 ▫   Chlamydia
 ▫   Hepatitis B

                           Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825-
                             837.
Evaluación del Paciente con sospecha
de Linfoma
• Enfermedades Autoinmunes
 ▫   Lupus Eritematoso
 ▫   Artritis Reumatoide
 ▫   Síndrome de Sjögren
 ▫   Tiroiditis de Hasimoto
 ▫   Inmunodeficiencias
 ▫   Crioglobulinemia Mixta
 ▫   Enf. Inflamatoria Intestinal
      Enf. Crohn
      Hiperplasia nodular linfoide gastrointestinal
      Enf. Celíaca

                                    Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825-
                                      837.
Evaluación del Paciente con sospecha
de Linfoma
• Síntomas B
 ▫ Fiebre >38° C
 ▫ Pérdida de peso
    No explicada, >10% peso corporal en 6 meses
 ▫ Diaforesis nocturna
• Más comunes en histologías agresivas (47%)
• <25% de los Linfomas indolentes los presentan
 ▫ Asociado a enfermedad avanzada

                            Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825–837
Presentación de los subtipos más
  frecuentes de LNH
Neoplasia   Frec   Edad   Sexo   Etapa   Etapa   Etapa   Etapa   Sx   Extra   MO   GI
                          H      I       II      III     IV      B    nodal


LDGCB       31%    64     55     25      29      13      33      33   71      16   18

Folicular   21%    59     42     18      15      16      51      28   64      42   4




                                         Adaptado de UptoDate: Presenting features of
                                         Common B and T cell non hodgkin Lymphomas.
                                         Consultado el 23 de Sept 2011 en
Evaluación del Paciente con sospecha
de Linfoma
• Linfadenopatía
 ▫ 33% pacientes con LNH se presentan con
   adenopatía periférica.
 ▫ Duración
 ▫ Sitios
 ▫ Extensión
 ▫ Episodios previos
 ▫ Descartar causas infecciosas


                          Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825–837
Evaluación del Paciente con sospecha
de Linfoma
• Fiebre de Origen Desconocido (FOD)
 ▫ LNH causa común de FOD debida a malignidad.
 ▫ En ausencia de sitio accesible para biopsia
      Aspirado y biopsia de médula ósea
      TAC
      PET
      Detectar mejor sitio para biopsia




                               Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825–837
Factores de riesgo          -VEB en LH
                            -Desorden linfoproliferativo
                            post-trasplante.
                            -Linfoma de Burkitt endémico.
             a) Efectos     -HTLV 1 en Leucemia/
                            Linfoma de Células T del
             virales        Adulto.
             directos       -HHV 8 en Linfoma de
                                                                            Linfomagéne
                            efusión primario.
 Infección                  -HCV en linfoma esplénico de                    sis
  crónica    b)             zonas marginales

             Estimulación
                            -H.Pylori en linfoma MALT
             Crónica del    -HCV en linfoma esplénico de
             Sist. Inmune   zonas marginales

                                                               -Artritis reumatoide y Sjögren
             c) Enf.            Estimulación crónica           con LDCBG y linfomas de
                                del Sist. Inmune               zonas marginales.
             Autoinmunes                                       -Sprue celíaco con Linfoma
                                                               de Células T asociado a
             d)             -VIH                               enteropatía.
             Inmunosupre-   -Terapia inmunosupresora
                            post-trasplante.
             sión
             e) Factores    -Radiación ionizante
                            -Pesticidas
             ambientales    -Tintes de cabello (negros)
                            -Mayor riesgo de todos los tipos
                            de LNH en familiares de primer
             f) Genética    grado.
                            -Patrones hereditarios son
Tirado y Mohar, Cancerología 2 (2007): 109-120
Evaluación del Paciente con sospecha
de Linfoma
• Efectos de Linfoma en órganos críticos
      Médula
      Pulmón
      Hígado
      Bazo
      Riñón
      Piel



                       Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825–837
Exploración Física
•   Evaluación del Sistema Linfoide
•   Tórax y Pulmones
•   Abdomen y Pelvis
•   Sitios Extranodales
Evaluación del Sistema Linfoide
        Cervical
        Cervical                                          Preauricular
        posterior                                         Cervical sup
                                                          Cervical inf
                                                          Supraclavicul
                                                          ar
       Mediastinal
       Paratraqueal
       Hiliar                                                Axilar
       Retrocrural
                                                          Celiaco
                                                          Esplénico-hiliar
       Epitroclear                                        Portal
       Paraaórtico                                        Mesentérico
       Iliaca común
       Iliaca externa                                     Inguinal

                                                          Femoral




           Palpables
           No palpables                                     Poplítea


       Adaptado de Celigny, P, Roy, P, Colombat, P, et al. Follicular lymphoma international prog
       Blood 2004; 104:1258. Derechos Reservados © 2004.
Evaluación del Sistema Linfoide
• Tórax y pulmones
  ▫ 20% de los pacientes con LNH se presentan con
    linfadenopatía mediastinal
       Sitio único de enfermedad o parte de enfermedad
        sistémica
  ▫   Tos persistente
  ▫   Dolor torácico
  ▫   Solo anormalidad radiográfica
  ▫   Síndrome de Vena Cava Superior (3-8%)
  ▫   Enf. Pleural (Hasta 10% paciente al diagnóstico)
  Freedman, Arnold S . Clinical presentation and diagnosis of non-Hodgkin lymphoma. Upto
  Consultado el 23 de Sept de 2011 en www.uptodate.com
Evaluación del Sistema Linfoide
• Abdomen y Pelvis
  ▫ Nódulos intraperitoneales son comunes en
    subtipos histológicos del LNH.
  ▫ Asintomática a menos que causen obstrucción
  ▫ Hepato-esplennomegalia asintomática
  ▫ Masas hepáticas son comunes en histologías
    agresivas
  ▫ No todas lesiones hepáticas son por Linfoma
      58% benignas 39% malignas

  Freedman, Arnold S . Clinical presentation and diagnosis of non-Hodgkin lymphoma. Upto
  Consultado el 23 de Sept de 2011 en www.uptodate.com
Evaluación del Sistema Linfoide
• Sitios extranodales
  ▫ Aprox. 50% desarrollarán enfermedad extranodal
  ▫ 10-35% tendrán enfermedad extranodal primaria
    al momento del diagnóstico
      Tracto GI
      Piel (Lesión sospechosa = biopsia)
      Testículo
         1% de todos los linfomas



  Freedman, Arnold S . Clinical presentation and diagnosis of non-Hodgkin lymphoma. Upto
  Consultado el 23 de Sept de 2011 en www.uptodate.com
Evaluación Pre-tratamiento
• Médula ósea
 ▫ Involucro de Linfoma
    Subtipo histológico en busca de discordancia
    Porcentaje de celularidad ( preludio al uso de
     mielosupresores)
    Inmunohistoquímica
      Distinguir entre infiltrados benignos y linfomatosos
    Citometría de flujo
    Electroforesis de proteínas
      Paraproteína: Linfoma linfoplasmocítico, LLC/LLP o Linfoma
       de zonas marginales (Sugiere involucro medular).
 ▫ No involucro de Linfoma

                                 Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008)
                                   825-837.
Laboratorios iniciales
• BHC con diferencial
• Frotis de sangre periférica
• Perfil Bioquímico ( BUN, Cr, FA, AST, ALT, LDH
  y alb)
• Electrolitos séricos, Ca y Ác. Úrico.
• Electroforesis de proteínas.
• Serología para VIH, HepB y HepC.
• Niveles de ß-2 Microglobulina
• Contribuyen a estadificación, tipo y tiempo de
  terapéutica y necesidad de realizar más
  estudios.
Biometría Hemática
• En 60% de los pacientes se observan
  anormalidades en evaluación inicial.
 ▫ Anemia 42%
 ▫ Trombocitopenia 16%
 ▫ Leucopenia 6%
• Correlación con involucro medular:
 ▫   Neutropenia o trombocitopenia: 100%
 ▫   Leucopenia: 69%
 ▫   Anemia: 63%
 ▫   Normal: 13%

              Conlan MG. Clinical significance of hematologic parameters in non-
              Hodgkin's lymphoma at diagnosis. Cancer 1991; 67:1389.
Frotis periférico

• Presencia de células
  malignas es indicativo de
  involucro        medular
  extenso.
• Se observa hasta en el
  10% de los pacientes con
  LNH al momento del
  diagnóstico.
• Se observan en Linfoma
  folicular: hasta en un
  33%
   Warnke, RA, Weiss, LM, Chan, JK, Cleary, ML, Dorfman, RF. Tumors of the lymph nodes and spleen. Atlas of tumor
   pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 14, 1995, Washington, DC. Armed Forces Institute of Pathology.
Biopsia de Nódulo y Tejido Linfático
• Biopsia es requerida para el diagnóstico.
• Urgente si hay sospecha diagnóstica de
  histología agresiva
• Si la clínica no hace sospechar otro diagnóstico
  se debe considerar biopsia si:
 ▫ Crecimiento significativo
 ▫ Persiste más de 4 a 6 semanas
 ▫ Aumento progresivo de tamaño


         Slap GB, Brooks JS, Schwartz JS. When to perform biopsies of enlarged peripheral
         lymph nodes in young patients. JAMA 1984; 252:1321
Biopsia de Nódulo y Tejido Linfático
• Tamaño
  ▫ >2cm buen campo diagnóstico
     1.5 x 1.5 límite inferior para diferenciar entre
      neoplasia u otras (ej. Granulomatosas)
  ▫ <1cm poco probable que brinden diagnóstico
• Sitio
  ▫ Nódulos grandes y periféricos se prefieren
     Mayor accesibilidad, alto campo diagnóstico
     En ausencia, biopsia guíada por TAC o biopsias
      laparoscópicas pueden utilizarse
           Slap GB, Brooks JS, Schwartz JS. When to perform biopsies of enlarged peripheral
           lymph nodes in young patients. JAMA 1984; 252:1321
Biopsia de Nódulo y Tejido Linfático
• Porcentaje de nódulos que resultan en linfoma
  depende del sitio
  ▫ Supraclaviculares 70-90%
  ▫ Cervical y axilares 60-70%
  ▫ Inguinales 30-40%
• Tipo de biopsia
  ▫ Un diagnóstico preciso requiere biopsia de tejido
  ▫ Preferentemente un nodo intacto
  ▫ Si BAAF sugestiva, se debe confirmar con biopsia
    excisional.
  ▫ Algunos sitios distantes puede ser útil la biopsia “core”
    guiada por imagen.
                            Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825–837
Médula ósea

• Todos los pacientes antes del inicio del
  tratamiento.
• Involucro medular en 30-50% de los pacientes.
 ▫ Enfermedad indolente:
    Unilateral: 12%
    Bilateral: 44%
 ▫ Histologías agresivas:
    Unilateral: 5 %
    Bilateral: 8 %


                        Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825–837
Biopsia medular: ¿Uni o Bilateral?
• Biopsias bilaterales aumentan el campo
  diagnóstico hasta en un 26%
• No significado clínico ya que solo alteran el
  grado y pronóstico en un porcentaje menor
  (2.5%)
• Muestra aceptable: 19.5 mm (mínimo)
  ▫ 50% probabilidad en detectar metástasis.
• Espécimen de 20mm puede evitar la necesidad
  de realizar biopsias bilaterales.
       Juneja SK, Wolf MM, Cooper IA. Value of bilateral bone marrow biopsy specimens in non-Hodg
       lymphoma. J Clin Pathol 1990; 43:6
Función Renal
• Niveles ↑ Cr en 26-56% al inicio del diagnóstico.
 ▫ Involucro renal de Linfoma: 2-14%
• Puede indicar obstrucción ureteral por
  hiperplasia de nódulos retroperitoneales.
• Implicación terapéutica de uso de nefrotóxicos.
• Niveles de Ác. Úrico pre-tratamiento:
 ▫ Síndrome de lisis tumoral.
 ▫ Posibilidad de reducción rápida de masa tumoral.
Inmunoglobulinas
• Ciertas histologías.
• Electroforesis de proteínas séricas basales
 ▫ Paraproteína monoclonal circulante
 ▫ Hipogammaglobulinemia: ↑ riesgo de infecciones
• Paraproteína IgM sérica
 ▫ Hiperviscosidad con necesidad de tratamiento
   emergente.
Otros marcadores tumorales
• ß-2 microglobulina sérica:
 ▫ Linfoma folicular:
    Pronóstico (IPI)
    Medición indirecta del volumen de enfermedad
    Monitoreo de respuesta al tratamiento
• LDH
 ▫ Predictor independiente de sobrevida.



      Dumontet C, Drai J, Bienvenu J, et al. Profiles and prognostic values of LDH
      isoenzymes in patients with non-Hodgkin's lymphoma. Leukemia 1999; 13:811.
Punción Lumbar
      Factores de Riesgo para involucro del SN por
      LNH
      Enfermedad etapa III / IV
      Presencia de síntomas B
      Involucro de nódulos retroperitoneales
      Involucro de médula ósea
      Involucro de > 1 sitio extranodal
      Enfermedad agresiva o áltamente agresiva
      Riesgo intermedio-alto o alto del IPI
      Involucro testicular
      Involucro epidural
      Involucro paranasal
Punción Lumbar
      Tabla 2. Linfomas No Hodgkin agresivos y
      altamente agresivos
      Altamente agresivos
      -Linfoma de Burkitt
      -Leucemia-Linfoma de Células T del Adulto
      -Leucemia / Linfoma de precursores B ó T
      -Linfoma No Hodgkin con VIH (+)
      Agresivos
      -Linfoma difuso grande de células B
      -Linfoma periférico de células T
      -Linfoma folicular grado IIIb
      -Linfoma de células del manto
Serologías para VIH
 • LNH sistémico y Linfoma Primario de SNC son
   malignidades definitorias de SIDA.
 • 25-40% VIH (+) desarrollan malignidad
     ▫ 10% LNH
 • VIH (+) ↑ 100x riesgo de Linfoma vs población
   general.
 • 12% de los pacientes con reciente diagnóstico
   de LNH son VIH (+)
 • Linfoma de reciente diagnóstico: Factores de
   riesgo vs Universal.

D'Addario G et al. HIV-testing and newly-diagnosed malignant lymphomas. The SAKK 96/90
registration study. Leuk Lymphoma 2003; 44:133.
Serologías para Hepatitis B
 • Prevalencia de HbsAg está ↑ en pacientes con
   malignidades hematológicas (1% aprox).
 • 20-50% portadores sufren reactivación de HepB
   durante quimioterapia
  ▫ Asociado a ↑ mortalidad a pesar de terapia anti-
    viral
 • Escrutinio para HbsAg y Anti-core deben
   considerarse al momento del diagnóstico
  ▫ Terapia profiláctica antes y durante QT
  ▫ Vacunación NCCN The National Comprehensive Cancer Network. Non Hodgkin
                   Lymphoma. Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 4.2011
Estudios de Imagen: Introducción
• Rutina:
 ▫ TAC contrastado de tórax, abdomen y pelvis.
    Estadificación inicial y de comparación para
     respuesta al tratamiento.
    Modalidad de elección en evaluación inicial.
 ▫ PET/CT más sensible y específico para ciertos
   subtipos de LNH.
 ▫ En ausencia de TAC puede realizarse radiografía
   de tórax.
                               Radiol Clin N Am 46 (2008) 175–198
Hallazgos radiográficos.
 • Pulmonares:
  ▫ Opacidades alveolares
     Consolidación, masas o nódulos.
  ▫ Enfermedad peribronquial
  ▫ Involucro pericárdico, pleural o de pared torácica
  ▫ Pueden observarse lesiones parenquimatosas sin
    evidencia de linfadenopatía hiliar o masas
    mediastinales.
 • Estadificación: Radiografía vs TAC
  ▫ Afectó estadiaje en 8.8% de los pacientes pero no
    altera terapia inicial.
                              Radiol Clin N Am 46 (2008) 175–198
Fig 1 Masculino de 65 años de edad con Linfoma no Hodgin
confirmado por biopsia. Se muestra una diseminación
peribronquiovascular y consolidación de los espacios aéreos.
                                    Raman S P et al. AJR 2009;193:1504-1513
FDG/PET: Introducción
• Mayor disponibilidad ha resultado en grandes
  cambios en el manejo del paciente con linfoma.
• Ha sido propuesto para diagnóstico,
  estadificación, pronóstico, re-estadificación y
  vigilancia.
• Estadificación pre-tratamiento determina la
  extensión de la enfermedad y ayuda a dirigir la
  terapéutica.

                           Radiol Clin N Am 46 (2008) 175–198
FDG/PET: Justificación
• Histologías más frecuentes son ávidas a FDG
 ▫ Sensibilidad >80% y Especificidad >90%
 ▫ Superior a TAC
 ▫ PET y TAC son concordantes en 80-90% al
   estadificar pacientes con LDCBG y LF.
 ▫ PET detecta más sitios linfomatosos que TAC
   contrastado y biopsia de médula ósea.


       Isasi CR, Lu P, Blaufox MD. A metaanalysis of 18F-2-deoxy-2-fluoro-D-glucose positron
       emission
       tomography in the staging and restaging of patients with lymphoma. Cancer
PET scan
• Puede realizarse como estudio independiente o
  integrado a TAC ( PET/CT casi-simultáneo).
 ▫ Se prefiere porque permite una mejor localización
   anatómica de captación.
 ▫ Proveé una mejor estadificación que TAC y PET
   en tumores ávidos.
 ▫ Detecta de forma confiable los subtipos agresivos
   y áltamente agresivos de LNH.
 ▫ Altamente sensible y específico para detectar
   LNH en sitios nodales y extranodales.
       Seam P, Juweid ME, Cheson BD. The role of FDG-PET scans in patients
       with lymphoma. Blood 2007; 110:3507
Recomendaciones actuales
  ▫ PET pre-tratamiento sólo en linfomas
    rutinariamente ávidos. (LDCBG y LH).
  ▫ PET durante monitoreo sólo si es parte de
    ensayos clínicos o registro prospectivo.
  ▫ PET post-tratamiento:
    No <3 y preferentemente 6-8 semanas post-QT o
     quimio-inmunoterapia.
    8-12 semanas post-radiación o radio-quimioterapia.
  ▫ NO se utiliza como seguimiento en pacientes en
    remisión.

                             Radiol Clin N Am 46 (2008) 175–198
C                                      D




Fig 2. Paciente con LNH a quien se le realizó PET/CT el cual
demostraba enfermedad subdiafragmática con el posible involucro de
un nódulo intraabdominal (A y B) Este nódulo no era visible en la TAC
( C ) Se confirmó su presencia mediante TAC contrastado, poniendo
al paciente en un estadío III.
                                        Radiol Clin N Am 46 (2008) 175–198
Estadificación
• Clínica
  ▫ Basada en
    Examen físico, radiológico de rutina y biopsia de
     médula ósea.
• Patológica
  ▫ Confirmada por uno o más procedimientos de
    estadificación
    Laparoscopía o endoscopía gastrointestinal.
Ann Arbor
• Poca utilidad clínica en LNH por tipo de
  diseminación.
 ▫ Solo 10% de los pacientes con LF tienen etapa I
   al diagnóstico.
 ▫ La mayoría de pacientes con linfomas agresivos
   tienen etapas III/IV al diagnóstico.
 ▫ Poca utilidad terapéutica dado que etapas III/IV
   se tratan de forma casi idéntica.
 ▫ Se utiliza para identificar aquel pequeño número
   de pacientes con enfermedad de etapa temprana
   y para parearlo con índices pronósticos.

  Rosenberg SA. Validity of the Ann Arbor staging classification for the non-
  Hodgkin's lymphomas. Cancer Treat Rep 1977; 61:102
Tabla 3. Sistema de Estadificación de Ann Arbor con la modificación de
              Cotswold adaptada para LNH.
              Etapa I                                           LNH que involucra una región nodal
                                                                única (I) ó un único órgano o sitio
Limitada




                                                                extralinfático (IE)
              Etapa II                                          2 o más regiones nodales
                                                                involucradas en el mismo lado del
                                                                diafragma (II) o con involucro
                                                                localizado de un órgano o sitio
                                                                extralinfático (IIE).
              Etapa III                                         Involucro nodular en ambos lados del
   Avanzada




                                                                diafragma (III) o con involucro
                                                                localizado de un sitio u órgano
                                                                extralinfático (IIIE) o bazo (IIIS) o
                                                                ambos (IIIES)
              Etapa IV                                          Presencia de involucro diseminado o
                                                                difuso de uno o más órganos
                                                                extralinfáticos (hígado, pulmón o
                                                                médula ósea) con o sin involucro de
                                                                nódulos linfáticos.
              A: Asintomática B: Presencia fiebre (>38° C), sudoración nocturna, pérdida de peso >10% en los
Pronóstico
• Principalmente dependiente de la histología y
  secundariamente de parámetros clínicos.
• Determinaciones específicas para diferentes
  variantes de LNH
 ▫ Relacionadas a las diferencias en la biología del
   tumor
• Índice Pronóstico Internacional
 ▫ Tiene valor en todas las variantes de LNH
Pronóstico




             Adaptado de: Blood2007; 109; 1857
Escala de Karnofsky




Adaptado de: “Karnofsky performance status scale” in UptoDate cosultado el 24 Sept 2011 en
www.uptodate.com
Resumen
• LNH incluye una gran variedad de condiciones
  malignas que derivan del sistema linfoide.
• Pueden presentarse con síntomas B que
  conllevan por lo general peor pronóstico.
• Prevalencia aumenta con la edad
• Biopsia excisional es necesaria para el
  diagnóstico
• La forma agresiva más común es el LCBG
• La forma indolente más común es el LF
Resumen
• Exámenes de laboratorio basales son críticos
  para evaluar la evolución de la enfermedad.
• Estudios de imagen de elección TAC tórax,
  abdomen, pelvis y en la mayoría de los casos
  PET/CT
• Existen escalas pronósticas útiles
¿Preguntas o Comentarios?
Gracias por su atención
X: “Bulky”
• Radio torácico
• Diámetro transverso mayor de la masa mayor o
  igual a 1/3 del diámetro torácico interno
  transverso medido a nivel del disco
  intervertebral de T5-T6 en una radiografía de
  tórax.
• **Otros autores: Masa >10cm en su dimensión
  mayor.

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Abordaje del Linfoma: Guía para Médicos Internistas

  • 1. Abordaje del Paciente con Linfoma: Una perspectiva para el Médico Internista. Alan Burguete Torres Residente de Medicina Interna Programa Multicéntrico de Especialidades Médicas ITESM-SSANL
  • 2. Objetivos académicos: • Historia del Linfoma • Clasificación de las malignidades hematopoyéticas. • Linfoma No Hodgkin y su importancia clínica. • Epidemiología del Linfoma No Hodgkin • Abordaje clínico y paraclínico inicial • Estadificación y escalas pronósticas.
  • 3. Abreviaturas • OMS : Organización Mundial de la Salud • LH :Linfoma Hodgkin • LNH : Linfoma No Hodgkin • VEB :Virus Epstein Barr • LDCBG : Linfoma Difuso de Células B Grandes • LF: Linfoma Folicular • LLC/LLP :Leucemia Linfocítica Crónica / Linfoma Linfocítico Pequeño
  • 4. Abreviaturas • VIH :Virus de Inmunodeficiencia Humana • MALT :Tejido Linfoide Asociado a Mucosa • HTLV-1 :Virus Linfotrófico Humano Tipo 1 • VHC :Virus de Hepatitis C • LB :Linfoma Burkitt
  • 5. Historia del Linfoma • Thomas Hodgkin (1832) • 1930’s – 40’s primeras clasificaciones ▫ Morfología y clinicopatológicas • Rappaport (pronóstico) • Advenimiento de avances en inmunología ▫ Kiel (Europa) ▫ Lukes y Collins (EUA) ▫ Modificaciones de Rappaport ▫ Dorfman ▫ Clasificación Británica de Linfoma. Ra.diol Clin N Am 46 (2008) 175–198
  • 6. Primeras clasificaciones • Primer intento de unificación: 1982 ▫ Instituto Nacional Cáncer en EUA • “International Working Formulation” ▫ Utilizado inicialmente ▫ Fallas: Énfasis en morfología e historia de la enfermedad. • “Revised European-American Classification” (1994) • Clasificación de la OMS Radiol Clin N Am 46 (2008) 175–198 ▫ Revisión 2008
  • 7. Clasificación de Neoplasias Hematopoyéticas • Agrupadas por linaje en: ▫ Neoplasias Mieloides  De células progenitoras medulares que normalmente se desarrollan en:  Eritrocitos, monocitos o megacariocitos ▫ Neoplasias Linfoides  Derivadas de:  Células B ▫ Progenitoras B ▫ Linfocitos B Maduros (Células B ó Células Plasmáticas)  Células T ▫ Progenitoras T (Timo) ▫ Linfocitos T Maduros ( T Citotóxicas  Células “Asesinas Naturales” (NK) Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid
  • 8. Neoplasias de Neoplasias de Células Maduras B Precursores Linfoides •-Linfoma Células Mantle •Leucemia Prolinfocítica de Células B •Leucemia/Linfoma Linfoblastico de •Leucemia Linfocítica Crónica / Linfoma Linfocítico Precursores B Pequeño •Leucemia/Linfoma Linfoblastico de •Linfoma Folicular Precursores T •Linfoma Difuso de Células B Grandes •Linfoma Burkitt •Linfoma de Zona Marginal de Células B •Leucemia de Células Peludas •Linfoma Linfoplasmocítico Neoplasias Linfoides •Mieloma de Células Plasmáticas •Amiloidosis Primaria Linfoma de Hodgkin Neoplasias de Células T Maduras o NK •Leucemia Prolinfocítica de Células T •Linfoma Hodgkin Predominante con •Linfoma Periférico de Células T Linfocitos Nodulares •Linfoma Anaplásico de Células Grandes •Linfoma de Hodgkin Clásico •Linfoma Primario Cutáneo de Células T periféricas. •Esclerosis Nodular Clásico •Leucemia/Linfoma de Células T del Adulto •Celularidad Mixta Clásico •Leucemia Linfocítica Granular de Células T Grandes •Rico en Linfocitos Clásico •Leucemia Linfocítica Granular de células grandes “Natural Killer” •Leucemia de Células”Natural Killer” Agresivas •Depletado de Linfocitos Clásico Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid
  • 9. Neoplasias Mieloproliferativas: -LMC -Leucemia Neutrofílica Crónica -Policitemia Vera Leucemia Mielocítica Aguda -Trombocitosis Esencial -Mielofibrosis Primaria -Leucemia Eosinofílica Crónica -Mastocitosis Neoplasia s Mieloides Síndromes Mielodisplásicos/Mieloproliferativos: -Leucemia Mielomonocítica Crónica Síndromes Mielodisplásicos -Leucemia Mielocítica Crónica Atípicaa BCR ABL1 Negativo -Leucemia Mielomonocítica Juvenil Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid
  • 10. Clasificación de Neoplasias Hematopoyéticas Neoplasias Mieloides / Linfoides Neoplasias con con Eosinofilia Diferenciación Mieloide y Linfoide Leucemias Agudas de Lineaje Ambiguo Neoplasias Histiocíticas / Dendríticas Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid
  • 11. ¿Porqué estudiar el LNH? • Aumento en la incidencia desde la década de los 70’s. • Incidencia aumenta con la edad • Séptimo cáncer más común en EUA ▫ 500,000 pacientes con linfoma: 332,000 son LNH ▫ En 2009 se estiman: 65,980 nuevos casos en EUA vs 8,510 de LH. • Es la 5ta causa de mortalidad por cáncer en mujeres y la 9ª causa de mortalidad por cáncer Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistic en hombres. 2007. CA Cancer J Clin 2007;57:43–66
  • 12. ¿Porqué estudiar el LNH? Tirado y Mohar, Cancerología 2 (2007): 109-
  • 13. Epidemiología • Nuevos casos: ▫ 31% LDGCB (Agresivo) ▫ 22% LF (Indolente) ▫ Los 12 subtipos más comunes: 88% de todos los casos. Radiol Clin N Am 46 (2008) 175–198
  • 14. Tirado y Mohar, Cancerología 2 (2007): 109-12
  • 15. Estudios en México • Estudio retrospectivo del 2004 al 2007 archivos del servicio de patología en el Hospital Español de México. ▫ 1047 casos de Linfoma estudiados  917 (85%) correspondieron a LNH  57.6% LDCG  16.8% Folicular  4.8% Linfoblástico ▫ Incidencia similar a la observada en series Europeas y Norteamericanas. Salceda, Avilés et al. Revista del Hospital Español de México, 2007.
  • 16. Panorama Local • Nuevo León ▫ Tumores malignos primera causa de muerte en edad productiva. ▫ Por encima de las enf cardiovasculares y la Diabetes Mellitus Tipo 2. • HSJ: Sistema Nacional de Información en Salud 2008 SSA consultado el 22 Sept 2011 en
  • 17. Evaluación inicial del paciente diagnosticado con Linfoma
  • 18. Evaluación Inicial: Objetivos • Establecer el subtipo histológico preciso • Extensión y sitios de la enfermedad • Estado general del paciente • Finalidad: determinar la terapéutica a emplear y el pronóstico. • Estudios específicos de la evaluación pre- tratamiento de ciertas histologías específicas.
  • 19. Evaluación Pre-tratamiento • Una vez establecido el diagnóstico: ▫ Historia Clínica  Historia familiar  Etiologías posibles de linfoma  Presencia o ausencia de síntomas constitucionales.  Otros síntomas relacionados a linfoma:  Fatiga, prúrito, dolor inducido por alcohol. Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825–837
  • 20. Evaluación del Paciente con sospecha de Linfoma • Malignidad ▫ Personal o familiar de linfoma u otra malignidad hematopoyética. ▫ Radiación ▫ Agentes inmunosupresores ▫ Quimioterapia ▫ Trasplantes ▫ Co-morbilidades Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825–837
  • 21. Evaluación del Paciente con sospecha de Linfoma • Ambientales ▫ Exposición a pesticidas ▫ Tintes de cabello ▫ Dioxinas ▫ Consumo de vegetales y frutas ricas en antioxidantes. ▫ Transfusiones previas* Castillo JJ, Dalia S, Pascual SK. Association between red blood cell transfusions and development of non-Hodgkin lymphoma: a meta-analysis of observational studies. Blood 2010; 116:2897.
  • 22. Evaluación del Paciente con sospecha de Linfoma • Infecciosas ▫ HIV ▫ HTLV-1 ▫ VEB ▫ Hepatitis C ▫ Borrelia Burgdoferi ▫ Chlamydia ▫ Hepatitis B Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825- 837.
  • 23. Evaluación del Paciente con sospecha de Linfoma • Enfermedades Autoinmunes ▫ Lupus Eritematoso ▫ Artritis Reumatoide ▫ Síndrome de Sjögren ▫ Tiroiditis de Hasimoto ▫ Inmunodeficiencias ▫ Crioglobulinemia Mixta ▫ Enf. Inflamatoria Intestinal  Enf. Crohn  Hiperplasia nodular linfoide gastrointestinal  Enf. Celíaca Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825- 837.
  • 24. Evaluación del Paciente con sospecha de Linfoma • Síntomas B ▫ Fiebre >38° C ▫ Pérdida de peso  No explicada, >10% peso corporal en 6 meses ▫ Diaforesis nocturna • Más comunes en histologías agresivas (47%) • <25% de los Linfomas indolentes los presentan ▫ Asociado a enfermedad avanzada Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825–837
  • 25. Presentación de los subtipos más frecuentes de LNH Neoplasia Frec Edad Sexo Etapa Etapa Etapa Etapa Sx Extra MO GI H I II III IV B nodal LDGCB 31% 64 55 25 29 13 33 33 71 16 18 Folicular 21% 59 42 18 15 16 51 28 64 42 4 Adaptado de UptoDate: Presenting features of Common B and T cell non hodgkin Lymphomas. Consultado el 23 de Sept 2011 en
  • 26. Evaluación del Paciente con sospecha de Linfoma • Linfadenopatía ▫ 33% pacientes con LNH se presentan con adenopatía periférica. ▫ Duración ▫ Sitios ▫ Extensión ▫ Episodios previos ▫ Descartar causas infecciosas Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825–837
  • 27. Evaluación del Paciente con sospecha de Linfoma • Fiebre de Origen Desconocido (FOD) ▫ LNH causa común de FOD debida a malignidad. ▫ En ausencia de sitio accesible para biopsia  Aspirado y biopsia de médula ósea  TAC  PET  Detectar mejor sitio para biopsia Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825–837
  • 28. Factores de riesgo -VEB en LH -Desorden linfoproliferativo post-trasplante. -Linfoma de Burkitt endémico. a) Efectos -HTLV 1 en Leucemia/ Linfoma de Células T del virales Adulto. directos -HHV 8 en Linfoma de Linfomagéne efusión primario. Infección -HCV en linfoma esplénico de sis crónica b) zonas marginales Estimulación -H.Pylori en linfoma MALT Crónica del -HCV en linfoma esplénico de Sist. Inmune zonas marginales -Artritis reumatoide y Sjögren c) Enf. Estimulación crónica con LDCBG y linfomas de del Sist. Inmune zonas marginales. Autoinmunes -Sprue celíaco con Linfoma de Células T asociado a d) -VIH enteropatía. Inmunosupre- -Terapia inmunosupresora post-trasplante. sión e) Factores -Radiación ionizante -Pesticidas ambientales -Tintes de cabello (negros) -Mayor riesgo de todos los tipos de LNH en familiares de primer f) Genética grado. -Patrones hereditarios son
  • 29. Tirado y Mohar, Cancerología 2 (2007): 109-120
  • 30.
  • 31. Evaluación del Paciente con sospecha de Linfoma • Efectos de Linfoma en órganos críticos  Médula  Pulmón  Hígado  Bazo  Riñón  Piel Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825–837
  • 32. Exploración Física • Evaluación del Sistema Linfoide • Tórax y Pulmones • Abdomen y Pelvis • Sitios Extranodales
  • 33. Evaluación del Sistema Linfoide Cervical Cervical Preauricular posterior Cervical sup Cervical inf Supraclavicul ar Mediastinal Paratraqueal Hiliar Axilar Retrocrural Celiaco Esplénico-hiliar Epitroclear Portal Paraaórtico Mesentérico Iliaca común Iliaca externa Inguinal Femoral Palpables No palpables Poplítea Adaptado de Celigny, P, Roy, P, Colombat, P, et al. Follicular lymphoma international prog Blood 2004; 104:1258. Derechos Reservados © 2004.
  • 34. Evaluación del Sistema Linfoide • Tórax y pulmones ▫ 20% de los pacientes con LNH se presentan con linfadenopatía mediastinal  Sitio único de enfermedad o parte de enfermedad sistémica ▫ Tos persistente ▫ Dolor torácico ▫ Solo anormalidad radiográfica ▫ Síndrome de Vena Cava Superior (3-8%) ▫ Enf. Pleural (Hasta 10% paciente al diagnóstico) Freedman, Arnold S . Clinical presentation and diagnosis of non-Hodgkin lymphoma. Upto Consultado el 23 de Sept de 2011 en www.uptodate.com
  • 35. Evaluación del Sistema Linfoide • Abdomen y Pelvis ▫ Nódulos intraperitoneales son comunes en subtipos histológicos del LNH. ▫ Asintomática a menos que causen obstrucción ▫ Hepato-esplennomegalia asintomática ▫ Masas hepáticas son comunes en histologías agresivas ▫ No todas lesiones hepáticas son por Linfoma  58% benignas 39% malignas Freedman, Arnold S . Clinical presentation and diagnosis of non-Hodgkin lymphoma. Upto Consultado el 23 de Sept de 2011 en www.uptodate.com
  • 36. Evaluación del Sistema Linfoide • Sitios extranodales ▫ Aprox. 50% desarrollarán enfermedad extranodal ▫ 10-35% tendrán enfermedad extranodal primaria al momento del diagnóstico  Tracto GI  Piel (Lesión sospechosa = biopsia)  Testículo  1% de todos los linfomas Freedman, Arnold S . Clinical presentation and diagnosis of non-Hodgkin lymphoma. Upto Consultado el 23 de Sept de 2011 en www.uptodate.com
  • 37. Evaluación Pre-tratamiento • Médula ósea ▫ Involucro de Linfoma  Subtipo histológico en busca de discordancia  Porcentaje de celularidad ( preludio al uso de mielosupresores)  Inmunohistoquímica  Distinguir entre infiltrados benignos y linfomatosos  Citometría de flujo  Electroforesis de proteínas  Paraproteína: Linfoma linfoplasmocítico, LLC/LLP o Linfoma de zonas marginales (Sugiere involucro medular). ▫ No involucro de Linfoma Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825-837.
  • 38. Laboratorios iniciales • BHC con diferencial • Frotis de sangre periférica • Perfil Bioquímico ( BUN, Cr, FA, AST, ALT, LDH y alb) • Electrolitos séricos, Ca y Ác. Úrico. • Electroforesis de proteínas. • Serología para VIH, HepB y HepC. • Niveles de ß-2 Microglobulina • Contribuyen a estadificación, tipo y tiempo de terapéutica y necesidad de realizar más estudios.
  • 39. Biometría Hemática • En 60% de los pacientes se observan anormalidades en evaluación inicial. ▫ Anemia 42% ▫ Trombocitopenia 16% ▫ Leucopenia 6% • Correlación con involucro medular: ▫ Neutropenia o trombocitopenia: 100% ▫ Leucopenia: 69% ▫ Anemia: 63% ▫ Normal: 13% Conlan MG. Clinical significance of hematologic parameters in non- Hodgkin's lymphoma at diagnosis. Cancer 1991; 67:1389.
  • 40. Frotis periférico • Presencia de células malignas es indicativo de involucro medular extenso. • Se observa hasta en el 10% de los pacientes con LNH al momento del diagnóstico. • Se observan en Linfoma folicular: hasta en un 33% Warnke, RA, Weiss, LM, Chan, JK, Cleary, ML, Dorfman, RF. Tumors of the lymph nodes and spleen. Atlas of tumor pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 14, 1995, Washington, DC. Armed Forces Institute of Pathology.
  • 41. Biopsia de Nódulo y Tejido Linfático • Biopsia es requerida para el diagnóstico. • Urgente si hay sospecha diagnóstica de histología agresiva • Si la clínica no hace sospechar otro diagnóstico se debe considerar biopsia si: ▫ Crecimiento significativo ▫ Persiste más de 4 a 6 semanas ▫ Aumento progresivo de tamaño Slap GB, Brooks JS, Schwartz JS. When to perform biopsies of enlarged peripheral lymph nodes in young patients. JAMA 1984; 252:1321
  • 42. Biopsia de Nódulo y Tejido Linfático • Tamaño ▫ >2cm buen campo diagnóstico  1.5 x 1.5 límite inferior para diferenciar entre neoplasia u otras (ej. Granulomatosas) ▫ <1cm poco probable que brinden diagnóstico • Sitio ▫ Nódulos grandes y periféricos se prefieren  Mayor accesibilidad, alto campo diagnóstico  En ausencia, biopsia guíada por TAC o biopsias laparoscópicas pueden utilizarse Slap GB, Brooks JS, Schwartz JS. When to perform biopsies of enlarged peripheral lymph nodes in young patients. JAMA 1984; 252:1321
  • 43. Biopsia de Nódulo y Tejido Linfático • Porcentaje de nódulos que resultan en linfoma depende del sitio ▫ Supraclaviculares 70-90% ▫ Cervical y axilares 60-70% ▫ Inguinales 30-40% • Tipo de biopsia ▫ Un diagnóstico preciso requiere biopsia de tejido ▫ Preferentemente un nodo intacto ▫ Si BAAF sugestiva, se debe confirmar con biopsia excisional. ▫ Algunos sitios distantes puede ser útil la biopsia “core” guiada por imagen. Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825–837
  • 44.
  • 45. Médula ósea • Todos los pacientes antes del inicio del tratamiento. • Involucro medular en 30-50% de los pacientes. ▫ Enfermedad indolente:  Unilateral: 12%  Bilateral: 44% ▫ Histologías agresivas:  Unilateral: 5 %  Bilateral: 8 % Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 825–837
  • 46. Biopsia medular: ¿Uni o Bilateral? • Biopsias bilaterales aumentan el campo diagnóstico hasta en un 26% • No significado clínico ya que solo alteran el grado y pronóstico en un porcentaje menor (2.5%) • Muestra aceptable: 19.5 mm (mínimo) ▫ 50% probabilidad en detectar metástasis. • Espécimen de 20mm puede evitar la necesidad de realizar biopsias bilaterales. Juneja SK, Wolf MM, Cooper IA. Value of bilateral bone marrow biopsy specimens in non-Hodg lymphoma. J Clin Pathol 1990; 43:6
  • 47. Función Renal • Niveles ↑ Cr en 26-56% al inicio del diagnóstico. ▫ Involucro renal de Linfoma: 2-14% • Puede indicar obstrucción ureteral por hiperplasia de nódulos retroperitoneales. • Implicación terapéutica de uso de nefrotóxicos. • Niveles de Ác. Úrico pre-tratamiento: ▫ Síndrome de lisis tumoral. ▫ Posibilidad de reducción rápida de masa tumoral.
  • 48. Inmunoglobulinas • Ciertas histologías. • Electroforesis de proteínas séricas basales ▫ Paraproteína monoclonal circulante ▫ Hipogammaglobulinemia: ↑ riesgo de infecciones • Paraproteína IgM sérica ▫ Hiperviscosidad con necesidad de tratamiento emergente.
  • 49. Otros marcadores tumorales • ß-2 microglobulina sérica: ▫ Linfoma folicular:  Pronóstico (IPI)  Medición indirecta del volumen de enfermedad  Monitoreo de respuesta al tratamiento • LDH ▫ Predictor independiente de sobrevida. Dumontet C, Drai J, Bienvenu J, et al. Profiles and prognostic values of LDH isoenzymes in patients with non-Hodgkin's lymphoma. Leukemia 1999; 13:811.
  • 50. Punción Lumbar Factores de Riesgo para involucro del SN por LNH Enfermedad etapa III / IV Presencia de síntomas B Involucro de nódulos retroperitoneales Involucro de médula ósea Involucro de > 1 sitio extranodal Enfermedad agresiva o áltamente agresiva Riesgo intermedio-alto o alto del IPI Involucro testicular Involucro epidural Involucro paranasal
  • 51. Punción Lumbar Tabla 2. Linfomas No Hodgkin agresivos y altamente agresivos Altamente agresivos -Linfoma de Burkitt -Leucemia-Linfoma de Células T del Adulto -Leucemia / Linfoma de precursores B ó T -Linfoma No Hodgkin con VIH (+) Agresivos -Linfoma difuso grande de células B -Linfoma periférico de células T -Linfoma folicular grado IIIb -Linfoma de células del manto
  • 52. Serologías para VIH • LNH sistémico y Linfoma Primario de SNC son malignidades definitorias de SIDA. • 25-40% VIH (+) desarrollan malignidad ▫ 10% LNH • VIH (+) ↑ 100x riesgo de Linfoma vs población general. • 12% de los pacientes con reciente diagnóstico de LNH son VIH (+) • Linfoma de reciente diagnóstico: Factores de riesgo vs Universal. D'Addario G et al. HIV-testing and newly-diagnosed malignant lymphomas. The SAKK 96/90 registration study. Leuk Lymphoma 2003; 44:133.
  • 53. Serologías para Hepatitis B • Prevalencia de HbsAg está ↑ en pacientes con malignidades hematológicas (1% aprox). • 20-50% portadores sufren reactivación de HepB durante quimioterapia ▫ Asociado a ↑ mortalidad a pesar de terapia anti- viral • Escrutinio para HbsAg y Anti-core deben considerarse al momento del diagnóstico ▫ Terapia profiláctica antes y durante QT ▫ Vacunación NCCN The National Comprehensive Cancer Network. Non Hodgkin Lymphoma. Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 4.2011
  • 54. Estudios de Imagen: Introducción • Rutina: ▫ TAC contrastado de tórax, abdomen y pelvis.  Estadificación inicial y de comparación para respuesta al tratamiento.  Modalidad de elección en evaluación inicial. ▫ PET/CT más sensible y específico para ciertos subtipos de LNH. ▫ En ausencia de TAC puede realizarse radiografía de tórax. Radiol Clin N Am 46 (2008) 175–198
  • 55. Hallazgos radiográficos. • Pulmonares: ▫ Opacidades alveolares  Consolidación, masas o nódulos. ▫ Enfermedad peribronquial ▫ Involucro pericárdico, pleural o de pared torácica ▫ Pueden observarse lesiones parenquimatosas sin evidencia de linfadenopatía hiliar o masas mediastinales. • Estadificación: Radiografía vs TAC ▫ Afectó estadiaje en 8.8% de los pacientes pero no altera terapia inicial. Radiol Clin N Am 46 (2008) 175–198
  • 56. Fig 1 Masculino de 65 años de edad con Linfoma no Hodgin confirmado por biopsia. Se muestra una diseminación peribronquiovascular y consolidación de los espacios aéreos. Raman S P et al. AJR 2009;193:1504-1513
  • 57. FDG/PET: Introducción • Mayor disponibilidad ha resultado en grandes cambios en el manejo del paciente con linfoma. • Ha sido propuesto para diagnóstico, estadificación, pronóstico, re-estadificación y vigilancia. • Estadificación pre-tratamiento determina la extensión de la enfermedad y ayuda a dirigir la terapéutica. Radiol Clin N Am 46 (2008) 175–198
  • 58. FDG/PET: Justificación • Histologías más frecuentes son ávidas a FDG ▫ Sensibilidad >80% y Especificidad >90% ▫ Superior a TAC ▫ PET y TAC son concordantes en 80-90% al estadificar pacientes con LDCBG y LF. ▫ PET detecta más sitios linfomatosos que TAC contrastado y biopsia de médula ósea. Isasi CR, Lu P, Blaufox MD. A metaanalysis of 18F-2-deoxy-2-fluoro-D-glucose positron emission tomography in the staging and restaging of patients with lymphoma. Cancer
  • 59.
  • 60. PET scan • Puede realizarse como estudio independiente o integrado a TAC ( PET/CT casi-simultáneo). ▫ Se prefiere porque permite una mejor localización anatómica de captación. ▫ Proveé una mejor estadificación que TAC y PET en tumores ávidos. ▫ Detecta de forma confiable los subtipos agresivos y áltamente agresivos de LNH. ▫ Altamente sensible y específico para detectar LNH en sitios nodales y extranodales. Seam P, Juweid ME, Cheson BD. The role of FDG-PET scans in patients with lymphoma. Blood 2007; 110:3507
  • 61. Recomendaciones actuales ▫ PET pre-tratamiento sólo en linfomas rutinariamente ávidos. (LDCBG y LH). ▫ PET durante monitoreo sólo si es parte de ensayos clínicos o registro prospectivo. ▫ PET post-tratamiento:  No <3 y preferentemente 6-8 semanas post-QT o quimio-inmunoterapia.  8-12 semanas post-radiación o radio-quimioterapia. ▫ NO se utiliza como seguimiento en pacientes en remisión. Radiol Clin N Am 46 (2008) 175–198
  • 62. C D Fig 2. Paciente con LNH a quien se le realizó PET/CT el cual demostraba enfermedad subdiafragmática con el posible involucro de un nódulo intraabdominal (A y B) Este nódulo no era visible en la TAC ( C ) Se confirmó su presencia mediante TAC contrastado, poniendo al paciente en un estadío III. Radiol Clin N Am 46 (2008) 175–198
  • 63. Estadificación • Clínica ▫ Basada en  Examen físico, radiológico de rutina y biopsia de médula ósea. • Patológica ▫ Confirmada por uno o más procedimientos de estadificación  Laparoscopía o endoscopía gastrointestinal.
  • 64. Ann Arbor • Poca utilidad clínica en LNH por tipo de diseminación. ▫ Solo 10% de los pacientes con LF tienen etapa I al diagnóstico. ▫ La mayoría de pacientes con linfomas agresivos tienen etapas III/IV al diagnóstico. ▫ Poca utilidad terapéutica dado que etapas III/IV se tratan de forma casi idéntica. ▫ Se utiliza para identificar aquel pequeño número de pacientes con enfermedad de etapa temprana y para parearlo con índices pronósticos. Rosenberg SA. Validity of the Ann Arbor staging classification for the non- Hodgkin's lymphomas. Cancer Treat Rep 1977; 61:102
  • 65. Tabla 3. Sistema de Estadificación de Ann Arbor con la modificación de Cotswold adaptada para LNH. Etapa I LNH que involucra una región nodal única (I) ó un único órgano o sitio Limitada extralinfático (IE) Etapa II 2 o más regiones nodales involucradas en el mismo lado del diafragma (II) o con involucro localizado de un órgano o sitio extralinfático (IIE). Etapa III Involucro nodular en ambos lados del Avanzada diafragma (III) o con involucro localizado de un sitio u órgano extralinfático (IIIE) o bazo (IIIS) o ambos (IIIES) Etapa IV Presencia de involucro diseminado o difuso de uno o más órganos extralinfáticos (hígado, pulmón o médula ósea) con o sin involucro de nódulos linfáticos. A: Asintomática B: Presencia fiebre (>38° C), sudoración nocturna, pérdida de peso >10% en los
  • 66. Pronóstico • Principalmente dependiente de la histología y secundariamente de parámetros clínicos. • Determinaciones específicas para diferentes variantes de LNH ▫ Relacionadas a las diferencias en la biología del tumor • Índice Pronóstico Internacional ▫ Tiene valor en todas las variantes de LNH
  • 67. Pronóstico Adaptado de: Blood2007; 109; 1857
  • 68. Escala de Karnofsky Adaptado de: “Karnofsky performance status scale” in UptoDate cosultado el 24 Sept 2011 en www.uptodate.com
  • 69. Resumen • LNH incluye una gran variedad de condiciones malignas que derivan del sistema linfoide. • Pueden presentarse con síntomas B que conllevan por lo general peor pronóstico. • Prevalencia aumenta con la edad • Biopsia excisional es necesaria para el diagnóstico • La forma agresiva más común es el LCBG • La forma indolente más común es el LF
  • 70. Resumen • Exámenes de laboratorio basales son críticos para evaluar la evolución de la enfermedad. • Estudios de imagen de elección TAC tórax, abdomen, pelvis y en la mayoría de los casos PET/CT • Existen escalas pronósticas útiles
  • 72. Gracias por su atención
  • 73. X: “Bulky” • Radio torácico • Diámetro transverso mayor de la masa mayor o igual a 1/3 del diámetro torácico interno transverso medido a nivel del disco intervertebral de T5-T6 en una radiografía de tórax. • **Otros autores: Masa >10cm en su dimensión mayor.