2. Généralités
Prolifération cellulaire: Mécanisme hautement régulé
dépend de l'interaction de signaux inducteurs et inhibiteurs
nombreux et complexes
émis par son microenvironnement (interactions intercellulaires,
facteurs de croissance)
ou par des organes distants (hormones véhiculées via le courant
sanguin).
A chaque instant une cellule intègre ces signaux et, en fonction
entre en division,
demeure quiescente
voire même est détruite par apoptose (mort cellulaire programmée).
3. Généralités (2)
La réception de ces signaux implique la
présence de récepteurs à la surface cellulaire
4. Généralités (3)
Ces voies de signalisation peuvent être
dérégulées et hyperactives et jouer un
rôle majeur dans le développement des
cancers
5. La cellule cancéreuse:
caractéristique s
Indépendance vis à vis des signaux stimulant la prolifération
Insensibilité aux signaux inhibiteurs
Échappement à l’apoptose
Capacité proliférative illimitée (immortelle)
Capacité de susciter l’angiogenèse
Acquisition d’un pouvoir invasif
6. Thérapies ciblées:
traitements anticancéreux, ciblant une ou plusieurs voies
biologiques déréglée(s), impliquées dans la cancérogenèse.
Avec un effet spécifique, épargnant les cellules non tumorales
Il s’oppose au terme de « chimiothérapie » dont le mode
d’action commun est l’inhibition de la prolifération cellulaire
par le blocage de la division cellulaire
La chimiothérapie est donc non spécifique de la cellule
tumorale
Plus la cellule se divise rapidement, plus elle est sensible à la
chimiothérapie
7. Thérapies ciblées :
les cibles potentielles
La cellule tumorale :
récepteurs membranaires et ligands, voie d’aval
L’environnement:
sur les substances dont la tumeur a besoin pour
fabriquer ses propres vaisseaux sanguins
Lescibles diffèrent en fonction des types de
tumeurs
8. 2 catégories de thérapies ciblées:
Les Anticorps Monoclonaux : mab (voie intra veineuse)
Les petites molécules inhibitrices (voie orale)
Inhibiteurs de tyrosine kinases: inib
Inhibiteurs de mTOR: imus
ligand
ligand
10. Zoom sur les monoclonaux
mode d’action
Actif:
Bloque une voie de signalisation responsable
de la cancérogenèse
Passif:
La cellule tumorale, recouverte d’Ac, est
reconnue et détruite par les cellules de
l’immunité
11. Le cas idéal: UNE voie / UNE cible
une altération oncogénique unique très fortement
déterminante pour la promotion tumorale
L’inhibition de cette voie = effet anti tumoral puissant
RARE
Ex GIST et Imatinib (GLIVEC)
Cas le plus fréquent: DES voies / DES cibles
Donc ciblage plus difficile
Possibilité d’échappement thérapeutique
Nécessité d’association aux chimiothérapies
classiques
13. Les Anticorps sont spécifiques de leur
cible. La plupart des inhibiteurs tyrosine
kinase ont une spécificité moins étroite
17. EGFR et Cancer colorectal
Mutation présente chez 40 % des patients
nécessite une association a une chimiothérapie classique
Effets secondaires
Réaction allergique
Peu fréquentes (3-5%)
Pendant ou au decours de la perfusion, le plus souvent la 1 ère
cure
Parfois severe: choc anaphylactique
cutanés fréquents
Corrélation toxicité / efficacité
27. Surexpression HER2
HER2 : facteur de mauvais pronostic (1,2,3,4)
Survie réduite
Croissance tumorale accélérée
Fréquence plus élevée de récidive et
d’évolution vers des métastases viscérales
15-20 % des cancers primitifs du sein
surexpriment l’oncorécepteur HER2 (1,2)
(1) Slamon DJ et al. Science 1987; 235: 177-82. (2) Slamon DJ et al. Science 1989; 244: 707-12. (3) Hynes NE. et al. Biochem Biophys Acta Rev Cancer 1994; 1198: 165-84. (4)
Gusterson BA. et al. J Clin Oncol 1992; 10: 1049-56.
29. HERCEPTIN Anticorps humanisé anti-HER2
®
Cible de l’oncoprotéine HER2
Trastuzumab
Haute affinité et spécificité
Composition: 95% humain / 5% murin
Modification Radicale du pronostic:
-réduction du risque
•De rechute à 4 ans de 50%
•De décès à 4 ans de 40%
Profil de tolérance : EXCELLENT
•Réaction d’hypersensibilité
•Toxicité cardiaque quasi exclusive
• Écho cardiaque / 3 mois
30. LAPATINIB ( TYVERB)
En association avec chimiothérapie ou hormonothérapie
Réduction du risque de décès de 20%
Profil de tolérance
Toxicité cardiaque
Diarrhée +++
Toxicité cutanée: acné, sècheresse, SMP, alopécie
31. TDM-1 : Anticorps conjugué
HER2
T-DM1 : mécanisme d'action
T-DM1
Relargage
de l'emtansine
P P
Inhibition
de la polymérisation P
du microtubule Lysosome
Internalisation
Noyau
• Bénéfice supérieur à l’association Xeloda + lapatinib
• Profil de tolérance meilleur:
• Toxicité biologique (plaquettes, bilan hépatique)
ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., abstr. LBA1 actualisé
34. Avastin
Anticorps monoclonal 93 % humain, 7 % murin
Nombreuses indications:
Cancer du sein
Cancer colo rectal
Cancer de l’ovaire
Cancer du rein
Cancer du poumon
Presta LG. et al. Cancer Res 1997;57:4593–9
35. Avastin: effets secondaires
HTA:
Mesure à domicile et avant chaque injection
Trt anti hypertenseur si besoin
Toxicité rénale: Protéinurie
Bandelette urinaire avant injection
Si 3+: protéinurie / 24H +/- avis néphrologue
Thromboses / hémorragies
Perforation gastro-intestinales
Difficultés de cicatrisation
4 semaines d’intervalle / intervention chirurgicale
Insuffisance cardiaque
36. Cancer du rein et thérapie ciblée:
autre révolution
Axitinib
37. Cancer rein: les anti Angiogéniques
Hyperkératose circonscrite digitale et plantaire sur zones de pression ou d’appuis
Halo inflammatoire
Hyperkératose
40. Conclusion
Véritable révolution thérapeutique
Intégrée de façon quotidienne
Nouveaux effets secondaires
Nombreuses molécules en développement
L’amélioration des connaissances de biologie
tumorale
Amélioration du pronostic
Amélioration de la qualité de vie
Cout du traitement
1 perfusion d’anticorps +/- 2000 euros
1mois de tarceva/ iressa / sutent: +/- 4000 euros
Notes de l'éditeur
Les progrès de la biologie tumorale ont permis d’identifier des mécanismes d’activation spécifiques aux differents types tumoraux, et donc permis le developpement de thérapies ciblées
Veritable progrès, avec apparition d’une nouvelle arme thérapeutique efficace, capable d’augmenter le taux de réponse, et la survie des malades
Ces Ac bloquent une voie dérégulée ds le CCR, mais cette voie de signalisation existe aussi dans les cellules normales: donc effets secondaires
Les effets indésirables de grade = 3 les plus fréquents chez les patients du bras T-DM1 ont été une thrombocytopénie (12,9 % vs 0,2 %), une augmentation de l'AST (4,3 % vs 0,8 %) et des ALT (2,9 % vs 1,4 %). Les patientes du groupe capécitabine / lapatinib ont davantage souffert de diarrhées (20,7 % vs 1,6 %), du syndrome mains-pieds (16,4 % vs 0) et de vomissements (4,5 % vs 0,8 %). La nécessité de réduire les doses de médicaments a été plus fréquente dans le bras traitement standard que dans le bras T-DM1.