THÉRAPIES CIBLÉES    Mythe ou réalité                       Dr Benjamin HOCH
Généralités   Prolifération cellulaire: Mécanisme hautement régulé   dépend de linteraction de signaux inducteurs et inh...
Généralités (2)   La réception de ces signaux implique la    présence de récepteurs à la surface cellulaire
Généralités (3)   Ces voies de signalisation peuvent être    dérégulées et hyperactives et jouer un    rôle majeur dans l...
La cellule cancéreuse:              caractéristique s   Indépendance vis à vis des signaux stimulant la prolifération   ...
Thérapies ciblées:   traitements anticancéreux, ciblant une ou plusieurs voies    biologiques déréglée(s), impliquées dan...
Thérapies ciblées :            les cibles potentiellesLa   cellule tumorale :      récepteurs membranaires et ligands, v...
   2 catégories de thérapies ciblées:       Les Anticorps Monoclonaux : mab (voie intra veineuse)       Les petites mol...
Zoom sur les monoclonauxAcm murins   Acm chimériques   Acm humanisés   Acm intégralement humains  1975            1984    ...
Zoom sur les monoclonaux        mode d’action   Actif:       Bloque une voie de signalisation responsable        de la c...
   Le cas idéal: UNE voie / UNE cible       une altération oncogénique unique très fortement        déterminante pour la...
   Les Anticorps sont spécifiques de leur    cible. La plupart des inhibiteurs tyrosine    kinase ont une spécificité moi...
Zarrinkar P P et al. Blood 2009;114:2984-2992
Quelques exemples
CCRm Cible : EGFR
EGFR et Cancer colorectal   Mutation présente chez 40 % des patients   nécessite une association a une chimiothérapie cl...
ACNEENécessite un traitement préventif   ATB type Tolexine   Hydratation cutanée / savon   surgras
Poumon Cible : EGFR               comprimés
Poumon Cible : EGFR
Effets indésirables
Cancer du sein                  Trastuzumab                  Lapatinib    Bevacizumab   TDM-1
Surexpression HER2                 HER2 : facteur de mauvais pronostic (1,2,3,4)                                Survie réd...
Les armes anti HER2
HERCEPTIN Anticorps humanisé anti-HER2          ®                            Cible de l’oncoprotéine HER2  Trastuzumab    ...
LAPATINIB ( TYVERB)   En association avec chimiothérapie ou hormonothérapie      Réduction du risque de décès de 20%   ...
TDM-1 : Anticorps conjugué                                                                   HER2               T-DM1 : mé...
La vascularisation tumorale:     cible VEGF-VEGFR
La vascularisation tumorale:     cible VEGF-VEGFR
AvastinAnticorps monoclonal 93 % humain, 7 % murinNombreuses     indications:      Cancer du sein      Cancer colo rect...
Avastin: effets secondaires   HTA:        Mesure à domicile et avant chaque injection        Trt anti hypertenseur si b...
Cancer du rein et thérapie ciblée:        autre révolution                             Axitinib
Cancer rein: les anti AngiogéniquesHyperkératose circonscrite digitale et plantaire sur zones de pression ou d’appuis     ...
Cancer rein: les anti Angiogéniques
Cancer rein: les anti Angiogéniques
Conclusion   Véritable révolution thérapeutique   Intégrée de façon quotidienne   Nouveaux effets secondaires   Nombre...
Therapie ciblee   dr benjamin hoch - 23 11 2012
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  • Les progrès de la biologie tumorale ont permis d’identifier des mécanismes d’activation spécifiques aux differents types tumoraux, et donc permis le developpement de thérapies ciblées
  • Veritable progrès, avec apparition d’une nouvelle arme thérapeutique efficace, capable d’augmenter le taux de réponse, et la survie des malades
  • Ces Ac bloquent une voie dérégulée ds le CCR, mais cette voie de signalisation existe aussi dans les cellules normales: donc effets secondaires
  • Les effets indésirables de grade = 3 les plus fréquents chez les patients du bras T-DM1 ont été une thrombocytopénie (12,9 % vs 0,2 %), une augmentation de l'AST (4,3 % vs 0,8 %) et des ALT (2,9 % vs 1,4 %). Les patientes du groupe capécitabine / lapatinib ont davantage souffert de diarrhées (20,7 % vs 1,6 %), du syndrome mains-pieds (16,4 % vs 0) et de vomissements (4,5 % vs 0,8 %). La nécessité de réduire les doses de médicaments a été plus fréquente dans le bras traitement standard que dans le bras T-DM1.
  • Phenomene present pour tous les types de tumeurs
  • Therapie ciblee dr benjamin hoch - 23 11 2012

    1. 1. THÉRAPIES CIBLÉES Mythe ou réalité Dr Benjamin HOCH
    2. 2. Généralités Prolifération cellulaire: Mécanisme hautement régulé dépend de linteraction de signaux inducteurs et inhibiteurs  nombreux et complexes  émis par son microenvironnement (interactions intercellulaires, facteurs de croissance)  ou par des organes distants (hormones véhiculées via le courant sanguin). A chaque instant une cellule intègre ces signaux et, en fonction  entre en division,  demeure quiescente  voire même est détruite par apoptose (mort cellulaire programmée).
    3. 3. Généralités (2) La réception de ces signaux implique la présence de récepteurs à la surface cellulaire
    4. 4. Généralités (3) Ces voies de signalisation peuvent être dérégulées et hyperactives et jouer un rôle majeur dans le développement des cancers
    5. 5. La cellule cancéreuse: caractéristique s Indépendance vis à vis des signaux stimulant la prolifération Insensibilité aux signaux inhibiteurs Échappement à l’apoptose Capacité proliférative illimitée (immortelle) Capacité de susciter l’angiogenèse Acquisition d’un pouvoir invasif
    6. 6. Thérapies ciblées: traitements anticancéreux, ciblant une ou plusieurs voies biologiques déréglée(s), impliquées dans la cancérogenèse. Avec un effet spécifique, épargnant les cellules non tumorales Il s’oppose au terme de « chimiothérapie » dont le mode d’action commun est l’inhibition de la prolifération cellulaire par le blocage de la division cellulaire La chimiothérapie est donc non spécifique de la cellule tumorale  Plus la cellule se divise rapidement, plus elle est sensible à la chimiothérapie
    7. 7. Thérapies ciblées : les cibles potentiellesLa cellule tumorale :  récepteurs membranaires et ligands, voie d’avalL’environnement:  sur les substances dont la tumeur a besoin pour fabriquer ses propres vaisseaux sanguinsLescibles diffèrent en fonction des types detumeurs
    8. 8.  2 catégories de thérapies ciblées:  Les Anticorps Monoclonaux : mab (voie intra veineuse)  Les petites molécules inhibitrices (voie orale)  Inhibiteurs de tyrosine kinases: inib  Inhibiteurs de mTOR: imus ligand ligand
    9. 9. Zoom sur les monoclonauxAcm murins Acm chimériques Acm humanisés Acm intégralement humains 1975 1984 1988-1991 1994-1999 30% murinHybridomes 70% humain 90 % humain 100% humainMuromomab Rituximab, Bevacizumab Panitumumab Infliximab, Trastuzumab… Cetuximab…
    10. 10. Zoom sur les monoclonaux mode d’action Actif:  Bloque une voie de signalisation responsable de la cancérogenèse Passif:  La cellule tumorale, recouverte d’Ac, est reconnue et détruite par les cellules de l’immunité
    11. 11.  Le cas idéal: UNE voie / UNE cible  une altération oncogénique unique très fortement déterminante pour la promotion tumorale  L’inhibition de cette voie = effet anti tumoral puissant  RARE  Ex GIST et Imatinib (GLIVEC) Cas le plus fréquent: DES voies / DES cibles  Donc ciblage plus difficile  Possibilité d’échappement thérapeutique  Nécessité d’association aux chimiothérapies classiques
    12. 12.  Les Anticorps sont spécifiques de leur cible. La plupart des inhibiteurs tyrosine kinase ont une spécificité moins étroite
    13. 13. Zarrinkar P P et al. Blood 2009;114:2984-2992
    14. 14. Quelques exemples
    15. 15. CCRm Cible : EGFR
    16. 16. EGFR et Cancer colorectal Mutation présente chez 40 % des patients nécessite une association a une chimiothérapie classique Effets secondaires  Réaction allergique  Peu fréquentes (3-5%)  Pendant ou au decours de la perfusion, le plus souvent la 1 ère cure  Parfois severe: choc anaphylactique  cutanés fréquents  Corrélation toxicité / efficacité
    17. 17. ACNEENécessite un traitement préventif ATB type Tolexine Hydratation cutanée / savon surgras
    18. 18. Poumon Cible : EGFR comprimés
    19. 19. Poumon Cible : EGFR
    20. 20. Effets indésirables
    21. 21. Cancer du sein Trastuzumab Lapatinib Bevacizumab TDM-1
    22. 22. Surexpression HER2 HER2 : facteur de mauvais pronostic (1,2,3,4) Survie réduite Croissance tumorale accélérée Fréquence plus élevée de récidive et d’évolution vers des métastases viscérales 15-20 % des cancers primitifs du sein surexpriment l’oncorécepteur HER2 (1,2)(1) Slamon DJ et al. Science 1987; 235: 177-82. (2) Slamon DJ et al. Science 1989; 244: 707-12. (3) Hynes NE. et al. Biochem Biophys Acta Rev Cancer 1994; 1198: 165-84. (4)Gusterson BA. et al. J Clin Oncol 1992; 10: 1049-56.
    23. 23. Les armes anti HER2
    24. 24. HERCEPTIN Anticorps humanisé anti-HER2 ® Cible de l’oncoprotéine HER2 Trastuzumab Haute affinité et spécificité Composition: 95% humain / 5% murin Modification Radicale du pronostic: -réduction du risque •De rechute à 4 ans de 50% •De décès à 4 ans de 40% Profil de tolérance : EXCELLENT •Réaction d’hypersensibilité •Toxicité cardiaque quasi exclusive • Écho cardiaque / 3 mois
    25. 25. LAPATINIB ( TYVERB) En association avec chimiothérapie ou hormonothérapie  Réduction du risque de décès de 20% Profil de tolérance  Toxicité cardiaque  Diarrhée +++  Toxicité cutanée: acné, sècheresse, SMP, alopécie
    26. 26. TDM-1 : Anticorps conjugué HER2 T-DM1 : mécanisme daction T-DM1 Relargage de lemtansine P P Inhibition de la polymérisation P du microtubule Lysosome Internalisation Noyau• Bénéfice supérieur à l’association Xeloda + lapatinib• Profil de tolérance meilleur: • Toxicité biologique (plaquettes, bilan hépatique) ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., abstr. LBA1 actualisé
    27. 27. La vascularisation tumorale: cible VEGF-VEGFR
    28. 28. La vascularisation tumorale: cible VEGF-VEGFR
    29. 29. AvastinAnticorps monoclonal 93 % humain, 7 % murinNombreuses indications:  Cancer du sein  Cancer colo rectal  Cancer de l’ovaire  Cancer du rein  Cancer du poumon  Presta LG. et al. Cancer Res 1997;57:4593–9
    30. 30. Avastin: effets secondaires HTA:  Mesure à domicile et avant chaque injection  Trt anti hypertenseur si besoin Toxicité rénale: Protéinurie  Bandelette urinaire avant injection  Si 3+: protéinurie / 24H +/- avis néphrologue Thromboses / hémorragies Perforation gastro-intestinales Difficultés de cicatrisation  4 semaines d’intervalle / intervention chirurgicale Insuffisance cardiaque
    31. 31. Cancer du rein et thérapie ciblée: autre révolution Axitinib
    32. 32. Cancer rein: les anti AngiogéniquesHyperkératose circonscrite digitale et plantaire sur zones de pression ou d’appuis Halo inflammatoire Hyperkératose
    33. 33. Cancer rein: les anti Angiogéniques
    34. 34. Cancer rein: les anti Angiogéniques
    35. 35. Conclusion Véritable révolution thérapeutique Intégrée de façon quotidienne Nouveaux effets secondaires Nombreuses molécules en développement L’amélioration des connaissances de biologie tumorale  Amélioration du pronostic  Amélioration de la qualité de vie Cout du traitement  1 perfusion d’anticorps +/- 2000 euros  1mois de tarceva/ iressa / sutent: +/- 4000 euros

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