[1] O documento discute os sistemas envolvidos na hemostasia e suas fases, incluindo a fase vascular, plaquetária, de coagulação sanguínea e fibrinolítica.
[2] Aborda detalhadamente os fatores de coagulação, anticoagulantes como a heparina e seus derivados, antagonistas da heparina, antiagregantes plaquetários e fibrinolíticos.
[3] Fornece informações sobre os mecanismos de ação, indicações e efeitos adversos dos principais fármacos
1. Farmacologia dos Anticoagulantes,
Antiagregantes Plaquetários e Fibrinolíticos.
Carlos Darcy Alves Bersot
Título Superior em Anestesiologia-SBA
Médico Anestesiologista do Hospital Federal
da Lagoa-SUS
Médico Anestesiologista do Hospital Pedro
Ernesto-UERJ
2. Hemostasia
• Hemostasia é o processo pelo qual o organismo
interrompe o sangramento espontanemente e mantém
o sangue em estado fluido dentro do compartimento
vascular
Sangramento
Coagulação
Homeostase
3. Hemostasia
SISTEMAS ENVOLVIDOS EM MANTER A HEMOSTASIA:
Sistemas maiores:
Sistema vascular
Plaquetas
Sistema da coagulação
Sistema fibrinolítico
Sistemas menores:
Sistema cinina
Inibidores proteases
Sistema de complementos
4. LESÃO VASCULAR
Subendotélio Fator tecidual
exposto exposto
Adesão e
Vasoconstrição Coagulação
Agregação das sangue
plaquetas
Hemostasia
5. The Hemostatic System
Accidental injury vs. pathological injury
Coagulation cascade – platelet activation and
coagulation
vasospasm platelets (5HT, TXA2)
platelet plug adhesion, activation, aggregation
fibrin plug extrinsic, intrinsic (humoral)
Recanalization fibrinolysis
8. Vasoconstrição
Vaso sangüíneo cortado ou rompido
Estímulo de trauma
Contração da parede do vaso
Reflexos nervosos
Espasmo Miogênico local
Fatores humorais locais
16. Plaqueta
Discos ovais ou redondos 2- 4 µ m de diâmetro
Formadas na medula óssea a partir dos mega-
cariócitos
150,000- 300,000
Vida média: 8- 12 dias
Na sua superfície encontra-se uma cobertura de
glicoprotéica
17. Plaqueta
características funcionais
Moléculas de miosina e actina - Trombostenina
Resíduos de retículo endoplasmático e aparelho
de Golgi
Mitocôndrias ( ATP- ADP)
Prostaglandinas
Fator estabilizador de fibrina
Fator de crescimento
21. Fator de coagulação Sinônimos
Fibrinogênio Fator I
Protrombina Fator II
Fator Tecidual Fator III;
Tromboplastina tecidual
Cálcio Fator IV
Fator V Pró-acelerina; Fat. Lábil
Ac-globulina (Ac-G)
Fator VII Acelerador sérico da
conversão de protrom-
bina (SPCA); próconver-
tina; fator estável
22. Fator de coagulação Sinônimos
Fator VIII Fator anti-hemofílico
(AHF); globulina anti-
hemofílica (AHG); fa-
tor anti-A hemofílico
Fator IX Componente plasmá-
tico da tromboplastina
(PTC); fator Christmas;
fator B anti-hemofilico
Fator X Fator Stuart;
Fator Stuart- Prower
23. Fator de coagulação Sinônimos
Fator XI Antecedente plasmatico
da tromboplastina (PTA);
fator C anti-hemofílico
Fator XII Fator Hegeman
Fator XIII Fator estabilizante da
fibrina
Pré-calicreína Fator Fletcher
Cininogênio de alto Fator Fizgerald; HMWK
peso molecular
Plaquetas
24.
25.
26. TESTES DE COAGULAÇÃO
SANGÜÍNEA
Tempo de sangramento
Dura 1-6 mim.
( falta de plaquetas)
Tempo de Coagulação ( feito de tubo ensaio)
Dura 5 - 10 mim.
(hemofilia, mas deficiência de
qualquer um dos fatores na
via intrínseca)
Tempo de Protrombina
Oxalato- Ca++ Fator tecidual
Dura 12 s ( Via extrínica)
27. Prevenção de Coagulação Sanguínea fora do corpo
Sangue removido do corpo e mantido num
tubo de ensaio coagule normalmente 6 mim.
Recipientes siliconizados (dura 1 h.)
Evita-se a ativação por contato das
plaquetas e fator XII
Heparina
Oxalato, Citrato de sódio, Amônio de potássio
30. Lise dos coágulos formados-
Plasmina
Proteínas plasmáticas
Plasmigênio ou profibriolisina
ativador tecidual de
plasminogênio (t-Pa)
plasmina ou fibriolosina
alfa 2 antiplasmina
Digere as fibras de fibrina, fibrogênio
fator V, Fator VIII, protrombina e
fator XII
31. Classificação dos Anticoagulantes
Heparina
Heparinas de baixo peso molecular
Enoxaparina Dalteparina Certoparina
Nadroparina Tinzaparina Logiparina
Ardeparina Parnaparina
Inibidores diretos da trombina
Hirudina Bivalirudin
Inogatran Efegatran
Anticoagulantes orais
Varfarina Dicumarol
Femprocumom
32. Classificação dos Inibidores de plaquetas
Antiplaquetarios
Aspirina Dipiridamol
Ticlopidina Clopidogrel
Antagonistas de receptor IIB-IIIa
Lamifidam Eptifibatide
Tirofibam Sibrafibam
Xemilofibam Orbofibam
Abciximab Lefradafidan
37. Heparina
Descoberta em 1916 por McLean (estudante do
segundo ano de medicina da Johns Hopkins
university)
Glicosaminoglicano encontrado nas
granulações dos mastócitos
A heparina é comumente extraída da
mucosa intestinal suína e do pulmão
de bovino
38. Heparinas de baixo peso molecular
São preparações de heparima de mucosa
porcina despolimerizada, preaparada por
métodos digestivos químicos ou enzimaticos
Enoxaparina
Dalteparina
39. Antitrombina III
Sintetizada no fígado e circula em
concentrações plasmáticas aproximadas
de 2,6 µ M
Trombina
Inibe IIa
IXa
Xa
Fatores de coagulação
ativados das vias comuns
XIa
intrínsecas XIIa
Calicreína
Tem uma atividade pequena contra o VIIa
40. Anti-coagulantes injetáveis: Heparina, HBPM
Esses fármacos atuam por meio do
aumento da taxa de ação do inibidor
natural AT III, que inativa a Xa e trombina
(e também XIIa, XIa, IXa)
Atuam tanto in vivo quanto in vitro
As HBPMs têm o mesmo efeito sobre o
fator X que a heparina, mas exercem
efeito menor sobre a trombina e ação
menor sobre a função plaquetária
41. Antitrombina III Efeito
anticoagulante
AT III AT III
1
Trombina
AT III
Heparina
AT III 1000
42. AT III IIa
Heparina
AT III Xa
Heparina
AT III Xa
LHWHs
43.
44. Heparinas de baixo peso molecular:
Vantagens
•Farmacocínetica previsível
•Não requerem monitoramento ou ajuste de dose
•Baixa incidência de trombocitopenia
•Baixo risco de sangramento
•Baixo risco osteoporose
•Não são neutralizadas pelo fator IV plaquetário
•Doses subcutâneas fixas,ajustadas por peso
•Uso ambulatorial (auto-administração)
45. Heparina: Indicações clinicas
•Trombose venosa e embolia pulmonar
•Tromboembolismo recorrente
•Angina instável ou infarto agudo do
miocárdio (tratamento inicial)
•Durante e após angioplastia ou colocação de
“stent” e durante cirurgia de “bypass”
•Coagulação intravascular disseminada
•Uso associado com anticoagulante oral
primeiros 4 a 5 dias )
American College of Chest Physicians 5ht Consenus
on Antithrombotic Therapy 1998
46. Heparina
A unidade USP de heparina é a
quantidade que impede a coagulação de 1,0
ml de plasma citratado de carneiro durante
uma hora após acréscimo de
0,2 ml de Ca Cl2 a 1%
47. Heparina: Efeitos diversos
Doses altas podem interferir na agregação
plaquetaria
Lipêmico
causa liberação de lipoproteína Lipase que
hidrolisa os triglecerídios em glicerol e
ácios graxos livres
Os fatores de crescimento fibroblasticos
básicos e ácidos (aFGF e bFGF) ligam a
heparina com uma afinidade elevada
48. Heparina: Efeitos adversos
•Hemorragia 1 - 33% (tratada pela interrupção da terapia e,
quando necessário, pela administração do sulfato de
protamina)
•Trombocitopenia (3 %) surge dentro de 2 -14 dias após
o iniciado o tratamento. (caudada por IgM ou IgG
dirigidos contra complexos de heparina e do fator
plaquetario 4
•Discretas elevações de transminases hepáticas
•Osteoporose ( 3-6 meses)
•A heparina inibe a síntese de aldosterona ( K+ )
49. Heparina: Antagonista
Sulfato de Protamina
In vitro ligam-se firmemente à heparina e
neutralizam seu efeito anticoagulante
In vivo a protamina também interage com as
plaquetas,o fibrinogênio e outras protéinas
plasmáticas e pode causar efeito
anticoagulante.
Administrar a quantidade mínima: 1 mg de
protamina para cada 100 U heparina que
permaneçam no paciente (IV lentamente até
50 mg durante 10 minutos)
50. Heparina: Antagonista
Sulfato de Protamina
Utilizado na hemorragia potencialmente fatal
É utilizada rotineiramente para reverter o efeito
coagulante da heparina após cirurgias cardíacas e
outros procedimentos vasculares
Efeitos colaterais
Reações anafiláticas 1% dos pacientes com diabetes
melito que tenham recebido insulina contendo protamina
( Insulina NPH ou insulina protamina zinco)
Vasoconstrição pulmonar, disfunção ventricular direita,
hipotensão sistêmica e neuropatia transitória
51. Warfarin Mechanism of Action
Vitamin K
Antagonism VII
of Synthesis of
Vitamin K IX Non
X Functional
Coagulation
II Factors
Warfarin
53. Varfarina
ptn
Fármacos que deslocam
os anticoagulantes dos
Drogas
locais de ligação à antiinflamatorias
albumina plasmática não esteroides
Hidrato De Cloral
54. Varfarina
Cimetidina, ciprofloxacina,
Fármacos que imipramina, cotrimoxazol,
inibem as enzimas cloranfenicol, salicilatos,
microssomais metronidazol, amiodarona,
azóis
55. Varfarina
Fármacos que Rifampicina
provocam indução Griseofulvina
Carbamazepina
as enzimas
Barbituratos
microssomais
56. Fatores que aumentam o feito farmacológico
dos anticoagulantes orais
Redução da vit. K, antib. de amplo espectro
Fármacos que inibem enzimas microssomiais:
-cimetidina, salicilatos, imipramina,
cotrimoxazol, cloranfenicol, ciprofloxamida,
metrodinazol, amiodarona, azóis antifúndicos
Fármacos que prejudicam agregação
plaquetária e a sua função: AINS, ticlopidina,
moxolactama, carbenicilina
Fármacos que deslocam dos locais de ligação
57. Fatores que reduzem o feito farmacológico
dos anticoagulantes orais
Gestação
Sindrome nefrótica e anemia
Drogas que provocam indução das
enzimas microssomais hepáticas:
rifampicina, carbamazepina,
barbituratos, griseofulvina,
anticoncepcionais orais e penicilinas
59. Problemas clínicos
Heparina
Provoca hemorragia, trombocitopenia,
hipersensibilidade,
hipercoagulabilidade transitória
quando é interrompida
Varfarina
Provoca hemorragia, interações
medicamentosas, indução de enzimas
metabolizadoras da droga; alguns
indivíduos são resistentes
62. Uso clínico da vitamina K
O tratamento e/ou prevenção de:
hemorragia devida a drogas anti-
coagulantes orais
doença hemorrágica do recém nascido
deficiências de vitamina K:
- espru, doença celíaca, esteatorréia
- ausência de bile.
63.
64. Terapêutica
Inibição da agregação plaquetária:
Aspirina
Acidente vascular cerebral
Após cirurgia de derivação coronariana
Nova estenose após angioplastia ou
trombolise
Infarto do miocárdio
Crise isquêmica transitória
73. Fármacos usados no tratamentos
dos sangramentos
Sulfato de protamina
Vitamina K
Ácido amino-capróico e ácido tranexâmico
Desmopresina
74. TESTES DE COAGULAÇÃO
SANGÜÍNEA
TC: 6 min
CPDA- não coagula
Recalcificado – 2-3 min
Recalcificado com Kaolin- 33s
Recalcificado com Tromboplastina -12s
Notas do Editor
Multiple pathways are responsible for platelet activation. Platelets adhere to damaged blood vessels via cell surface adhesion molecules and their membrane receptors such as glycoprotein Ib/IX (GP Ib/IX), the ligand for von Willebrand factor (VWF), which in turn can activated platelets and cause conformational changes. Further, other activators including thrombin, adrenaline, ADP, and collagen can also activate platelets. When activation occurs, the glycoprotein IIb/IIIa membrane receptor (GP IIb/IIIa) is exposed. This receptor forms bridges using fibrinogen resulting in aggregation. Platelet activation also exposes a phospholipid surface (meeting place) upon which coagulation proteins carry out their reactions. The sequential activation of these coagulation factors ultimately leads to the formation of fibrin, which is a critical component in stabilizing the hemostatic plug. Thrombin when generated, plays a pivotal role in hemostasis, via both fibrin conversion and platelet activation.
Warfarin acts as an anticoagulant by blocking the ability of Vitamin K to carboxylate the Vitamin K dependent clotting factors, thereby reducing their coagulant activity.
Warfarin works by interfering with internal recycling of oxidized Vitamin K to the reduced form. When warfarin is given, the oxidized form of Vitamin K builds up in the blood leading to a deficiency of reduced Vitamin K and a decrease in carboxylation of prothrombin. Warfarin interferes with –carboxylation of terminal glutamic acids on the procoagulant proteins, Factors II, VII, IX, and X. –carboxylation from the Glu to the Gla form of these proteins in a critical step in the biosynthesis of these proteins that is required their normal function in coagulation. – carboxylation is a post-translational step that is Vitamin K dependent and linked to the oxidation of hydroquinone (the active cloting form of Vitamin K) to the Vitamin K epoxide. The reaction uses molecular oxygen for the conversion of hydroquinone to the epoxide, and CO 2 , for the –carboxylation of the glutamic acid residues on the Vitamin K dependent proteins from the inactive carboxylation of the glutamic acid residues on the Vitamin K dependent proteins from the inactive Glu to the active Gla form. Under normal physiologic circumstances, Vitamin K is absorbed as the quinone form (Vitamin K 1 ). The quinone is reduced to the hydroquinone (the reduced form), which in turn is oxidized to Vitamin K epoxide (the oxidized form). The active cofactor form of Vitamin K (hydroquinone) is then regenerated through two reduction steps. First the 2–3 epoxide is reduced to the quinone (the dietary source of Vitamin K 1 ). This is then reduced to the hydroquinone which, when recycled to the epoxide, acts as the cofactor for the Glu to Gla conversion of the Vitamin K dependent coagulation factors by blocking both reduction steps, thereby depleting the stores of the hydroquinone form of Vitamin K.