1. Nefrotoxicidad
CARLOS EDUARDO LOZANO V.
INTERNISTA – NEFROLOGO
FRESENIUS MEDICAL CARE ®
FM EXPRESS ®

2. OBJETIVOS
• Denotar el impacto de la Nefrotoxicidad en la práctica
clínica tanto en el ámbito ambulatorio, hospitalario y en
Cuidado Crítico.
• Describir mecanismos Nefrotoxicidad de los agentes
mas comúnmente usados en nuestro medio.
• Concientizar sobre pautas y consideraciones a seguir
que busquen disminuir la incidencia de Nefrotoxicidad

3. GENERALIDADES
• Circulación renal 25% GC
• Alta exposición a altas concentraciones
• Gradiente osmótico cortico-medular
promueve acumulación en papila y
médula
• Daño Tubular, vascular, glomerular y del
intersticio
Martínez-Salgado C et al. Toxicol Appl Pharmacol, 2007(223):86-98
Karie S, et al. Toxicité rénale des médicaments. Néphrol Ther (2009),
doi:10.1016/j.nephro.2009.02.006

4. IMPACTO
Problema frecuente en la práctica clínica
hospitalaria
• 16% pacientes hospitalizados
• 19% pacientes admitidos en UCI
• <7% tratamientos ambulatorios*
MORTALIDAD 12.6%
Martínez-Salgado C, Toxicol Appl Pharmacol, 2007(223):86-98
Karie S, et al. Toxicité rénale des médicaments. Néphrol Ther (2009),
doi:10.1016/j.nephro.2009.02.006

5. IMPACTO
• Francia 18.3% pacientes AKI en estudio
multicéntrico 55 centros con 81 ptes bx.
• No CUANTIFICADOS Pacientes
autoformulados o sin prescripción médica
analgésicos, antibióticos, extractos
botánicos,
Kleinknecht D, et al. Drug-associated acute renal failure. A prospective
collaborative study of 81 biopsied patients. Adv Exp Med Biol
1987;212:125—8.

6. • 808 pacientes Medicina Interna/Reumatologia
• 55% con Enfermedad renal crónica
• 25% ERC4-5
• Número medicamentos con potencial nefrotóxico α
Comorbilidad
• 62% ptes con ERC 3-5 tuvieron deterioro de fx renal

7. DeBroe, M . Clincal Nephrotoxins, Reinal injury from drugs and chemicals,
Wolters/Kluwer. 2nd ed, 2004

8. DeBroe, M . Clincal Nephrotoxins, Reinal injury from drugs and chemicals,
Wolters/Kluwer. 2nd ed, 2004

9. Aminoglucósidos

10. Aminoglucósidos
• Uso clínico desde 1944
• Estructura: aminoazúcares unidos por enlaces
glicosidicos a un aminociclitol
• Bactericidas contra GN aeróbicos. TBC
Chambers HR. Aminoglycosides . In:Goodman & Gilman. The Pharmacological basis of therapeutics, 1
1th edition.2006. ch.45

11. Aminoglucósidos
• No absorción por vía oral (<1% dosis)
• Fijación a proteinas <10%
• No son metabolizados
• PM 445-600gr/mmol. Vd en LEC.
• Eliminación: filtración glomerular.
• 10% de la dosis se acumula en el riñón.
• Nefrotoxicidad dosis dependiente en 25%
Ronco C. Critical Care Nephrology, 2nd ed.2009, Elsevier Saunders, ch 58
Goodman & Gilman´s. The Pharmacological basis of therapeutics,
11th edition.2006. ch.45

12. Aminoglucósidos
• Concentracion cortical
100v [ ]plasmática.
• V½ En cel. Corticales
>700h
• Excreción incluso >30dy
• Dosis carga
• 5-10% unión a borde
cepillo célula tubular (sat)
polyamines (polylysine or spermine)
• Mecanismo: Endocitosis.
Martínez-Salgado C, Toxicol Appl Pharmacol, 2007(223):826-898
Ronco C. Critical Care Nephrology, 2nd ed.2009, Elsevier Saunders, ch 58

13. Aminoglucósidos
 Unión intracelular a la
megalina
 Transporte del
complejo
aminoglicósido-
megalina al complejo
de Golgi.
 Unión a ribosomas:
disminución en la
síntesis de proteínas.
Martínez-Salgado C, Toxicol Appl Pharmacol, 2007(223):826-898
Ronco C. Critical Care Nephrology, 2nd ed.2009, Elsevier Saunders, ch 58

14. Aminoglucósidos
• Fusión con los
lisosomas
• Disociación del
complejo
aminoglucósido-
megalina
• Interacción con
lisosoma: material en
membranas (cuerpos
mieloides).
• Necrosis celular

15. Aminoglucósidos
GLOMERULAR
• Aumento del calcio
citosólico libre: estimula
proliferación y
contracción espacio
glomerular.
• Efectos mediados por
inducción de la
fosfolipasa A2, PAF y la
On sintasa
Martínez-Salgado C, Toxicol Appl Pharmacol, 2007(223):826-898
Ronco C. Critical Care Nephrology, 2nd ed.2009, Elsevier Saunders, ch 58

16. Disminución Tasa de Filtración
Glomerular
• Liberación de sustancias vasoconstrictoras en
arteriola aferente.
• Obstrucción de túbulos por detritus celulares.
• Necrosis celular por aminoglucósidos: reversible
• Regeneración de células tubulares
• Nuevas células: menor endocitosis de
aminoglucósido.
Martínez-Salgado C, Toxicol Appl Pharmacol, 2007(223):826-898
Ronco C. Critical Care Nephrology, 2nd ed.2009, Elsevier Saunders, ch 58

17. Factores de Riesgo
 Relacionados con el paciente
 Ancianos
 Enfermedad renal crónica
 Hipovolemia
 Disfunción hepática
 Relacionados con el aminoglucósido*
 Tratamiento reciente con aminoglucósidos
 Dosis altas
 Duración tratamiento >3días
 Intervalos de administración frecuentes
Gilbert D, Aminoglycosides. In: Mandell, Douglas and Bennet’s,
Principles and Practice of Infectious Diseases. Churchill Livingstone, 2000
P 307-335

18. Factores de Riesgo
Drogas Concomitantes
• Vancomicina
• Anfotericina B
• Furosemida
• Clindamicina
• Piperacilina
• Cefalosporinas
• Foscarnet
• Uso de medios de contraste *
Gilbert D, Aminoglycosides. In: Mandell, Douglas and Bennet’s,
Principles and Practice of Infectious Diseases. Churchill Livingstone, 2000
P 307-335

19. Modelo para describir el
comportamiento farmaco-
cinético de los aminoglu-
cósidos, Efectos en la
función renal.
Resultados: la
administración tres veces
al día favorece una
mayor y más prolongada
alteración en la función
renal.
Menor toxicidad al adminis-
trar AG a 13:30 h
Antimicrob Agents Chemother ;2003 (47): 1010-1016

20. DeBroe, M . Clincal Nephrotoxins, Reinal injury from drugs and chemicals,
Wolters/Kluwer. 2nd ed, 2004

22. DeBroe, M . Clincal Nephrotoxins, Reinal injury from drugs and chemicals,
Wolters/Kluwer. 2nd ed, 2004

23. Amphotericina B

24. Amphotericina B
• Macrólido poliénico
• Anillo lactona de 37C
-lipofílico rigido (C=C)
-Hidrofílico (C-OH)
Amfipatica.
• Formación de poros
acuosos en las
membranas.
Especies reactivas de Oxígeno

25. Amphotericina B
• Nefrotoxicidad asociada
Amphotericina B: 49%-
65%
• Amphotericina B
liposomal: intento por
reducir nefrotoxicidad
• Ambisome:
nefrotoxicidad: 14.6%

27. Resultados
• Anfotericina B:
induce
fosforilación de
MAPK.
Despolarización
de membrana
mitocondrial

28. Amphotericina B
• La necrosis de las células epiteliales
tubulares está mediado por la formación
de poros en la membrana extracelular,
que permite el ingreso de sodio a la célula
con la subsecuente liberación de calcio a
partir del retículo endoplásmico y la
activación del complejo MAPK

29. Efectos Amphotericina B en
túbulos
• Alteración en la concentración de la orina.
• Osmolaridad urinaria máxima al finalizar tratamiento:
673 mOsm/kg
• No respuesta a vasopresina
• Aumento en la permeabilidad a la urea en las células del
túbulo colector (porción cortical)
• Menor concentración intra tubular de urea en porción
medular
Efecto reversible
Sawaya B, J Am Soc Nephrol 1995; 6: 154-164

30. Efectos Amphotericina B en
Túbulos
 Alteración en la
permeabilidad al potasio en
las células del túbulo distal
 Hipomagnesemia: alteración
en la permeabilidad de la
membrana
 Vasoconstricción mediada
por aumento del calcio
intracelular: disminución de la
tasa de filtración glomerular
Sawaya B, J Am Soc Nephrol 1995; 6: 154-164

31. Vancomicina

32. Vancomicina
• Glicopeptido 1500Da
• Fijación a proteínas 30%
• Eliminación por FG
• En sujetos sanos eliminación -30%
mecanismos no renales-.
• Teicoplanina, Quinu/dalfopristin y
Linezolid no nefrotóxicos.
DeBroe,M.Clincal Nephrotoxins, Renal Injury from drugs and chemicals, Wolters/Kluwer.2nd ed, 2004

33. Vancomicina
 Nefrotoxicidad asociada al
uso de aminoglucósidos o
estados de hipovolemia.
 Nefritis intersticial,
necrosis tubular
 Reacción granulomatosa
 Manifestación clínica: 7 a
25 días posterior a
exposición
Hong S, Am J Med Sci 2007; 334: 296-300

34. Colistin y Polimixina B

35. Colistin y Polimixina B
• Descubiertos en 1947
• Cinco tipos (polimixinas A-E)
• Polimixina B y E (Colistin): uso clínico
• Uso restringido
• Nefrotoxicidad directa: necrosis tubular .
• Manifestaciones: hematuria, proteinuria,
cilindruria
• Recomendaciones para prevención: euvolemia,
manitol
Michalopoulus A, Crit Care Clin, 2008; 24: 377-391

36. Karie S, et al. Toxicité rénale des médicaments. Néphrol Ther (2009),
doi:10.1016/j.nephro.2009.02.006

37. • SDS