Este documento resume los resultados de varios estudios clínicos sobre el fármaco antiarrítmico dronedarona para el tratamiento de la fibrilación auricular. Los estudios mostraron que la dronedarona prolonga el tiempo hasta la primera recurrencia de fibrilación auricular y mantiene el ritmo sinusal de manera efectiva. Un gran estudio encontró que la dronedarona reduce significativamente el riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización en un 24% en comparación con el tratamiento estándar. Sin embargo, la dronedarona no debe usarse en pacientes

2. Dronedarona: El FAA más estudiado para tratar la FA
Estudios n Población Objetivos
Control del ritmo y de la frecuencia
DAFNE1 270 FA persistente
Búsqueda de dosis: cardioversión y
mantenimiento del ritmo sinusal
EURIDIS2 612 FA paroxística/persistente Mantenimiento del ritmo sinusal
ADONIS2 625 FA paroxística/persistente Mantenimiento del ritmo sinusal
ERATO3 174 FA permanente Control de la frecuencia ventricular
DIONYSOS4 504 FA persistente Ensayo comparativo frente a amiodarona
ICC recientemente descompensada
ANDROMEDA5 627/1000*
ICC inestable y disfunción VI (FA
25%)
Estudio de morbi-mortalidad con ICC
eventos clínicos
ATHENA6 4628 FA paroxística/persistente
Prevención de hospitalización cardiovascular o
muerte por cualquier causa
PALLAS7 3149/10 800* FA permanente
Prevención de eventos CV importantes y de
hospitalización por causa CV o muerte por
cualquier causa
10.676 pacientes. 5.553 en dronedarona

3. EURIDIS - ADONIS
Dronedarona: derivado de amiodarona no yodado y menos lipofílico
• Propiedades electrofisiológicas similares.
• Prolonga el tiempo hasta la primera recurrencia (DAFNE, ADONIS, EURIDIS).
• Semivida: 24 h.
• No se ha descrito toxicidad orgánica (tiroidea, pulmonar) o proarritmia.
• Dosis: 400 mg/12 h.
Supervivenciaacumulativa
0 60 120 180 240 300 360
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
p = 0,0138
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0 60 120 180 240 300 3600 60 120 180 240 300 3600 60 120 180 240 300 360
Tiempo (días)
Placebo
Dronedarona 400 mg, bid
p = 0,0017
Placebo
Dronedarona 400 mg, bid
EURIDIS ADONIS

4. ANDROMEDA
IMP: índice de motilidad parietal
Køber L, et al. N Engl J Med. 2008;358:2678-87.
Criterios de inclusión Criterios de exclusión
 Pacientes hospitalizados
consecutivos
 Edad ≥ 18 años
 Presencia o sospecha de ICC
sintomática (clase II-IV según la
NYHA ) con
 Al menos un episodio de
descompensación de clase III-IV
según la NYHA en el último mes
 Tratados con un diurético
 IMP ≤ 1,2 ~ FEVI ≤ 0,35
 Consentimiento informado firmado
 Infarto agudo de miocardio < 7 días
antes del cribado
 Frecuencia cardíaca < 50 latidos por
minuto
 Intervalo PR > 0,28 segundos
 Bloqueo sinusal o auriculoventricular
de segundo o tercer grado no tratado
con marcapasos
 Antecedentes de torsades de pointes
 Intervalo QT corregido > 500 ms
 Potasio sérico < 3,5 mmol por litro
 Uso de fármacos antiarrítmicos de
clase I o III o de fármacos causantes
de torsades de pointes
 Otras enfermedades graves, incluidas
cardiopatías
 Sin restricciones vinculadas a la
función renal

5. Incidencia acumulada de muerte
por cualquier causa
Tiempo (días)
Incidenciaacumulada
Placebo 317 256 181 103 50 18 6 1
DR 400 mg dos
veces al día
310 257 174 104 59 22 5 1
0 30 60 90 120 150 180 210
0.0
0.1
0.2
0.3
0.6
0.8
0.4
0.5
0.7
Placebo
DR 400 mg dos veces al día
Køber L, et al. N Engl J Med. 2008;358:2678-87.
Placebo
n = 317
Dronedarona 800 mg
n = 310
Número de pacientes que fallecieron 12 25
Hazard Ratio 2.13
IC del 95% [1.07; 4.25]
Log rank valor de p 0.03
Pacientes en riesgo:

6. ATHENA
• Es el mayor estudio con fármacos antiarrítmicos jamás realizado en pacientes
con FA
– > 4.600 pacientes con antecedentes de fibrilación auricular o flúter auricular
– Más de 550 centros de investigación de 37 países
• Los pacientes incluidos en el estudio ATHENA representaban a la población con
FA general
• Variables de análisis únicas para un estudio sobre la FA
– Variable de análisis combinada de muerte u hospitalización por causas
cardiovasculares
– Primer estudio sobre la FA en el que se utilizaron variables de análisis "no
convencionales"
Hohnloser SH, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:69-73.

7. Criterios de inclusión y exclusión
Hohnloser SH, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:69-73.
Criterios de inclusión Criterios de exclusión
 Pacientes de alto riesgo con
antecedentes de FA/FlA paroxística
o persistente
 Edad ≥ 75 años con o sin factores
de riesgo adicionales
 Edad ≥ 70 años y ≥ 1 factor de
riesgo (hipertensión arterial,
diabetes, ACV/AIT previo, AI ≥ 50
mm, FEVI < 0,40)
 FA permanente
 Situación hemodinámica inestable (es
decir, ICC descompensada
recientemente)
 ICC de clase IV según la NYHA
 Bradicardia < 50 lpm o PR > 0,28 s
 Síndrome de disfunción sinusal
 TFG calculada al inicio <10 ml/min
 Potasio < 3,5 mmol/l
 Tratamiento concomitante con
fármacos antiarrítmicos
 Enfermedad grave que limita la
esperanza de vida
 Embarazo o lactancia
 Rechazo o incapacidad para firmar el
consentimiento informado
 Originalmente, el protocolo permitía la
inclusión en el estudio de pacientes < 70 años de
edad con factores de riesgo adicionales
 El protocolo se modificó posteriormente para
incluir solamente a pacientes
≥70 años de edad

8. Dronedarona disminuyó significativamente el riesgo de muerte u
hospitalización por causas CV en un 24%
*El tratamiento estándar podía incluir fármacos para el control de la frecuencia (betabloqueantes y/o antagonistas del Ca y/o digoxina)
y/o tratamiento antitrombótico (Antagonistas de la vitamina K y/o aspirina y otros tratamientos antiplaquetarios) y/o otros fármacos
cardiovasculares, como inhibidores de la ECA/BRA y estatinas.
Seguimiento medio de 21 ± 5 meses.
Meses0
10
20
40
50
30
Incidenciaacumulada(%)
6 12 18 24 300
Placebo añadido al tratamiento estándar*
DR 400 mg dos veces al día añadido
al tratamiento estándar*
HR = 0,76
p < 0,001
Placebo 2327 1858 1625 1072 385 3
DR 400 mg dos
veces al día
2301 1963 1776 1177 403 2
Reducció
n del 24%
del riesgo
relativo
Pacientes en riesgo:
Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.

9. Ensayos con eventos de morbi-mortalidad CV
Absolute
Risk
Reduction
Relative
Risk
Reduction
7,5
1
1,9 1,9 2,1
3 3,2 3,3 3,8 4,3
0
1
2
3
4
5
6
7
8
ATHENA FIELD
HELSINKI
EUROPA LIPID CURE ACCLAIM CARDS Val-HeFT HOPE CHARM
(%)
25
8 11 13,2 16
20 20 22 24
37
0
5
10
15
20
25
30
35
40
ATHENA ACCLAIM FIELD
HELSINKI
Val-HeFT CHARM EUROPA CURE HOPE LIPID CARDS
(%)
Morbi-
Mortality
annualized
Absolute
Risk
Reduction
Relative
Risk
Reduction
HOPE
30
-20
-9,8
0
7 10
14,6
23,9 24,7
-30
-20
-10
0
10
20
30
40
ATHENA
ACCLAIM
JIKEI
HEART
EUROPACHARMCURE
FIELD
HELSINKI
LIPID
(%)
1,13
-1
-0,5
0
0,4 0,6
2 2
2,3
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
2
2,5
ATHENA
ACCLAIM
JIKEI
HEART
CURE
FIELD
HELSINKI
EUROPA CHARM HOPE LIPID
(%)
CV
Mortality
annualized

10. N Engl J Med 2011;365:2268-76.

11. Registros en el mundo real.
Estudio
Tratamiento
(N de pacientes)
Resultados
Departamento
de defensa1
(USA)
Dronedarona (3,013)
Otros FAA (13,493)
La dronedarona tiene una frecuencia menor de
hospitalizaciones CV y/o muerte por cualquier causa.
Clinformatics
MartTM2 (US)
Dronedarona (1,727)
Other AADs (6,796)
No existe relación entre dronedarona y enfermedad pulmonar
intersticial (seguimiento <1.5 years)
Registro Sueco
FA3
Dronedarona (4,856)
No dronedarone (170,139)
Dronedarona tiene una mortalidad menor (DR 1.3%, control
14%) y no se asocia a muerte súbita /hepatopatia.
1Department of Defense abstract (Boston AF); 2Gao S, et al. JAFIB 2014;6(4):25-33; 3Friberg L, et al. JACC 2014: [epub ahead of
print].
AAD, antiarrhythmic drugs; AFL, atrial flutter; CV, cardiovascular; DR, dronedarone; TE, thromboembolism

12. Dronedarona se asocia a menos eventos adversos graves
comparado con otros FAA
Comparado con dronedarona
Cociente de probabilidades (IC del
95%)
Acontecimientos adversos
graves
Proarritmia
Amiodarona 2,53 (1,02–6,28) 3,75 (0,49–28,96)
Sotalol 1,35 (0,71–2,55) 4,43 (0,69–28,42)
Flecainida 2,12 (0,31–14,71) 4,65 (0,57–38,21)
Propafenona 1,64 (0,50–5,32) 2,79 (0,75–10,44)
Adaptado de Freemantle et al. Europace. 2011;13(3):329-45.
0,2 0,5 1 2 5 10 100
Flecainida
n = 231
2,02 (0,29 a 13,81) p = 0,450
Sotalol
n = 1113
1,28 (0,71 a 2,31) p = 0,338
Amiodarona
n = 427
2,41 (0,96 a 6,06) p = 0,060
Dronedarona
n = 3657
0,95 (0,73 a 1,24) p = 0,699
Propafenona
n = 550
1,56 (0,49 a 4,98) p = 0,429
Comparado con
placebo
12

13. Seguridad de Dronedarona en perspectiva
• Muy bajo potencial proarritmogénico
– 1 caso en más de 7.200 pacientes en EE.CC.
• Sin toxicidad extracardíaca conocida
– similar a placebo con seguimiento medio de 22 meses.
• Diarreas
– leves y moderadas habitualmente, aparecen al inicio y autolimitadas con tratamiento
habitual en 7-10 días.
• Alteraciones hepatobiliares
– no identificadas en la fase preclínica y clínica, similares a placebo.
• Plan de Minimización de Riesgos
– obligatorio EMA nuevos fármacos.
– recoge la contraindicación (ICC), las interacciones y el aumento de creatinina

14. Datos Clínicos de Seguridad: EECC de dronedarona1.
Efectos Adversos Hepáticos
Placebo
Dronedarona
400 mg /12h
(N=2.875) (N=3.282)
EA 73 (2.5%) 95 (2.9%)
EA grave 29 (1.0%) 28 (0.9%)
EA con
discontinuación
7 (0.2%) 10 (0.3%)
EA grave con
hospitalización
26 (0.9%) 28 (0.9%)
EA mortal 2 (<0.1) 1 (<0.1)
Data on file, sanofi-aventis
1 EECC: DAFNE, EURIDIS, ADONIS, ERATO, ATHENA

15. Guías de la ESC sobre FA 2012: elección del fármaco antiarrítmico:
patología subyacente
Adaptado de Camm AJ et al., Eur Heart J 2012;33:2719-2747
15
- Dronedarona no debe administrarse a pacientes con disfunción sostólica ventricular izquierda o pacientes con episodios
previos o en curso de insuficiencia cardíaca. Debe hacerse un seguimiento de los pacientes ante un posible desarrollo de la disfunción sistólica ventricular
izquierda durante
el tratamiento. Si se desarrolla disfunción sistólica ventricular izquierda, debe interrumpirse el tratamiento con Dronedarona.
- Dronedarona debe utilizarse con precaución en pacientes con cardiopatía isquémica.

17. CONTROL DEL RITMO: MANTENIMIENTO
DEL RITMO SINUSAL

18. Dronedarona dentro del arsenal terapéutico de FAA para el
tratamiento de pacientes con FA no permanente
• Dronedarona es una opción terapéutica importante junto con sotalol,
flecainida y propafenona en el arsenal terapéutico de los FAA.
• La población de pacientes indicada para dronedarona: pacientes con
FA paroxística o persistente y sin insuficiencia cardíaca o disfunción
sistólica ventricular izquierda, y a quienes se les ha restablecido el
ritmo sinusal.
• Según la práctica clínica habitual, estos pacientes deben controlarse
tras el inicio del tratamiento con dronedarona para garantizar que
siguen estando dentro de las recomendaciones de la prescripción.
FT de Multaq
18

19. Aproximadamente 1.315.657 pacientes han recibido
dronedarona desde Julio de 2009
* Cumulative number of patients. Estimated. IMS/MIDAS Worldwide Monthly Database, Standard Units Sold up until 31 March 2014.
For some countries, latest data available is from October 2012 and has been used for the calculation of the total.
North America
~826,000 patients
Europa
~475,000 patients
USA ~796,000
Germany ~245,000
Spain ~70,000
Italy ~53,000

20. Conclusiones
• La fibrilación auricular es la arritmia sostenida más frecuente y
contribuye a un mayor riesgo de morbi-mortalidad CV.
– aumenta el riesgo de hospitalización, así como de sufrir un
accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y muerte,
incluida muerte cardíaca súbita.
• Dronedarona tiene una eficacia probada en el control del
ritmo, prolongando de forma significativa el tiempo libre de
recurrencias de FA.
• Dronedarona es un fármaco seguro en la indicación aprobada,
con un bajo riesgo de proarritmia y de efectos adversos
tiroideos, pulmonares y neurológicos.
• Dronedarona ha demostrado ser el único FAA que ha reducido
de forma considerable las hospitalizaciones por causa CV y la
mortalidad CV.
20

21. Gracias por su
atención ...
Gracias por su
atención ...