CENPAR - PARKINSON - Tratamiento de la enfermedad de parkinson1

TRATAMIENTO DE LA
ENFERMEDAD DE
PARKINSON
Dr. Roque Villagra C.
domingo 23 de marzo de 2014

2
CASO CLINICO
• Paciente consulto hace 9 años cuando contaba con 36 de
edad, por parkinsonismo rígido akinetico de hemicuerpo
derecho, presentaba el antecedente de 2 tíos paternos con
pakinsonismo. Se acordó con el paciente retardar el uso de
medicamentos. Dos años mas tarde se indico Bromocriptina
en dosis creciente hasta 20 mg día. Cuatro años mas tarde
se indico Levodopa por pobre respuesta motora. Seis años
mas tarde presentaba severas ﬂuctuaciones con deterioro
de ﬁn de dosis y diskinesias de peak
2

TRATAMIENTO DE LA EP
“MAXIMIZAR EL BIENESTAR, AHORA Y EN EL
FUTURO”
• Tratamiento Neuroprotectores
• Tratamientos para fases precoces de la Enfermedad
• Tratamiento para fases avanzadas de la Enfermedad

TERAPIA NEUROPROTECTORA
• No existe terapias con efectividad No
• No comprovada, Particularmente No la
Vitamina E
• Son prometedoras la CoEz Q10, riluzole,
pramipexole, ropinerole, levodopa, rasagilina,
amantadina, subtalamotomia
• Creatina y Minocyclina con metodología
NINDS NET-PD

7
RASAGILINA
• Dosis de 1 y 2 mg demostraron menos
declinación funcional a 6 meses, retrasando la
necesidad de terapia sintomatica
(propargylaminas)
• Siderowf A, Parkinson Study Group. A
controlled, randomized, delayed-start study
of rasagiline in early Parkinson disease. Arch
Neurol 2004; 61(4):561-566.
7

TRATAMIENTO
NEUROPROTECTORES
• Ropinerole (Real-Pet
Study)
• Pramipexole (CMT-
IT)

TERAPIAS DE PUNTA
• Dado que las terapias con células
madre apuntan a restauras solo
las células dopaminergicas es
difícil que se conviertan en cura
• Es mas probable que terapias
génicas puedan influir más
potentemente en el curso de la
Enfermedad
• Snyder BJ, Olanow CW. Stem cell treatment
for Parkinson’s disease: an update for 2005.
Current Opinion
in Neurology 2005;18(4):376-385.

Verde exitatorio / Rojo inhibitorio
Normal Parkinson’s
VÍAS EN ENFERMEDAD DE
PARKINSON

DA
GABA
ACh
Striatum
Substancia Nigra
levodopa
Amantadina
selegilina
Agonistas
Dopaminérgicos
bromocriptina
pergolide
pramipexole
ropinirole
baclofen
trihefenidilo
BHE
carbidopa
benserazida
tolcapone
entacapone
Sitios de Acción de
Medicamentos
tolcapone

TERAPIAS PARA TODOS
Al iniciar
¿Levodopa, agonistas o
combinaciones?

George C. Cotzias

IMPACTO DE LA DISPONIBILIDAD DE
LA L-DOPA EN LA SUPERVIVENCIA

LEVODOPA
• Porcentaje de
muerte y severa
disabilidad en
pacientes tratados
con Levodopa & sin
tratamiento
Poewe WH et al. Neurology. 1996;47(suppl 3):S146-S152.

CAMBIOS DE LA RESPUESTA A LA
LEVODOPA ASOCIADOS A LA
PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD

COMPLICACIONES MOTORAS
DEL PARKINSON AVANZADO
Fluctuaciones motoras
• Wearing off: deterioro de fin de dosis (predecibles)
• Fenómenos on-off: deterioros impredecibles
• Respuesta inhibitoria
Diskinesias
• Peak de dosis
• Diskinesias bifásicas
• Distonia off

FLUCTUACIONES MOTORAS Y
DISKINESIAS
Son frecuentes
• 3 años 10 a 15 %
• 5 años 50%
• Aproximadamente 10% por año, mucho más frecuente en
parkinson de aparición precoz

FACTORES EN LA PRODUCCIÓN DE
FLUCTUACIONES
• Denervación dopaminergica nigroesriatal
• Estimulación dopaminergica exógena pulsátil,
produciendo cambios post sinapticos en la vía GPe-NST-
GPi
• Pérdida de neuronas intraestriatales (sistemas
glutamatergios y gabaergicos)

AGONISTA
DOPAMINERGICOS

PRAMIPEXOLE VS LEVODOPA
Pramipexole versus levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease. JAMA
2000; 284: 1931–1938

PRAMIPEXOLE &
NNT
4
7
5
30
Parkinson Study Group. Pramipexole versus levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease. JAMA 2000; 284: 1931–1938

PRAMIPEXOLE &
Parkinson Study Group Pramipexole versus levodopa as initial treatment for
Parkinson’s disease. JAMA 2000; 284: 1931–1938

ROPINIROLE VS
LEVODOPA
Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, DeDeyn PP, Clarke CE, Lang AE.
A five-year study of dyskinesias in patients with early Parkinson’s disease who were
treated with ropinirole or levodopa.
N Engl J Med 2000; 342: 1484–1491

ROPINIROLE & LEVODOPA
Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, DeDeyn PP, Clarke CE, Lang AE.
A five-year study of dyskinesias in patients with early Parkinson’s disease who were
treated with ropinirole or levodopa.
N Engl J Med 2000; 342: 1484–1491

ESTRATEGIAS DE MANEJO
AGONISTAS DOPAMINERGICOS
• No requieren
metabolismo para
ejercer su acción
• Presentan un patrón de
estimulación más
continuo
• Diferentes estudios en
pacientes “de novo”
muestran que previenen
la aparición de
diskinesias
• Ejercen un efecto
motor menos potente
• Presentan mas
reacciones adversas
no motoras

Levodopa and the Progression of Parkinson's
Disease
N Engl J Med 2004;351: 2498-508.
The Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkinson Disease
study
(ELLDOPA)

Levodopa Agonistas

ESTRATEGIAS DE MANEJO
LEVODOPA
• Fraccionamiento de la dosis
• Formas de efecto retardado
• Solución de Levodopa
• Sonda eneteral de levodopa

METABOLISMO DE LA
DOPAMINA

CAMBIOS EN LA CONCENTRACIÓN PLAMATICA
DE LEVODOPA CON ENTACAPONE

PET: DOPAMINA ESTRIATAL

DOPAMINAY SU
RECAPTACIÓN

VARIACIÓN DELTIEMPO “ON” CON
ENTACAPONE

CURVA DE CONCENTRACIÓN
PLASMÁTICA DE LEVODOPA

EFECTOS PERIFÉRICOS DE LOS
INHIBIDORES DE LA DOPA

PUNTOS ÁLGIDOS DEL
TRATAMIENTO DE LOS
• Cuando y como comenzar la terapia
farmacológica
• Estrategias de manejo de las complicaciones
motoras
• Estrategias de manejo de la “psicotoxicidad”
• Tratamiento de las manifestaciones cognitivas

MANIFESTACIONES
SIQUIÁTRICAS EN EP
J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:492–496

DEMENCIA EN PARKINSON
Clásicamente:
• Degeneración del núcleo de
Mayner
• Concomitancia con Alzheimer
• Degeneración de la Sustancia
Nigra medial
• Degeneración del Locus
Ceruleus

DEMENCIA EN PARKINSON
• El análisis de la Anatomía patológica de los pacientes
con Enfermedad de Parkinson y Demencia demostró que
prácticamente en todos existía Cuerpos de Lewy (CL) de
localización cortical
• Esto no había sido reconocido con anterioridad pues los
CL son esquivos a las tinciones tradicionales, y se ven
con mayor claridad con técnicas de inmunohistoquímica
que marcan la ubiquitina y a synucleina

¿QUÉ SON LOS CUERPOS DE
LEWY?
• Los cuerpos de Lewy
representan un agresoma
• Un acumulo de proteinas
anormales intracitoplasmática,
tienen un carácter protector
• La proteinas anormales
intracitoplasmáticas gatillan
procesos de apoptosis

EPIDEMIOLOGÍA
• La frecuencia de pacientes
afectados por Demencia en
Parkinson oscila entre 20 y 40%
• La frecuencia de alteraciones
Cognitivas es mayor al 90%
• La aparición de demencia predice
intolerancia al tratamiento
medicamentoso,
institucionalización, sobrecarga
del cuidador y mortalidad
• La demencia asociada a cuerpos
de Lewy corresponde a la 2ª o
3ª causa en frecuencia

EPIDEMIOLOGÍA: FACTORES DE
RIESGO PARA DEMENCIA EN
• Mayor edad
• Comienzo tardío
• Mayor duración de la
enfermedad
• Severidad del
compromiso motor
• Variedad akineto-
rígida
• Menor educación
• Antecedentes
familiares de
demencia
• Antecedentes de
depresión
• Menor nivel socio-
económico

CLÍNICA: DEMENCIA
• Al comparar DCL con EA, destaca que existe un mayor
compromiso de atención, funciones ejecutivas y funciones
visuoespaciales, y un menor compromiso de memoria de
corto plazo, destacado dificultades mayores en la
recuperación de memorias más que en la consolidación
(EA)

CLÍNICA: DEMENCIA
• Las funciones frontales pueden ser evaluadas a través
que miden flexibilidad e iniciativa como “card sorting
test” y series categoríales (nombres de animales)
• Las funciones espaciales pueden ser evaluadas como el
dibujo de un reloj al comando o copia (preferible 3D)

CLÍNICA: FLUCTUACIÓN
COGNITIVA
• Presente en un 75% de los pacientes
• Recuerda al Síndrome Confusional (SC)
• Se asocian a enlentecimiento de ritmos temporales, no en
la magnitud de un SC
• La confusión del atardecer no es específica
• La fluctuación puede comprometer el nivel de conciencia
determinando somnolencia diurna

CLÍNICA:
TRASTORNO VIGILIA SUEÑO
• Aumento de la actividad motora nocturna (trastorno
conductual del sueño REM), incluso antecediendo a otros
rasgos clínicos
• La patología demuestra compromiso de S. Nigra, Locus
Coerelus y Núcleo dorsal del vago con CL y gliosis
• Somnolencia diurna

PARKINSON CON DEMENCIA (PDD) VERSUS
DEMENCIA POR CUERPOS DE LEWY (DCL)
• El concepto que separa clínicamente PDD de DCL, por la
preexistencia de síntomas parkinsonianos en al menos 1
año a la demencia, es artificiosa, pues los estudios
anatomo patológicos, demuestran que el más fuerte
predictor de Demencia en Parkinson son CL corticales

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
• Medicamentos
• Demencia Vascular
• Hidrocéfalo oculto del viejo
• PSP
• Degeneración cortico gaglionar
• Enfermedad por cuerpos de Lewy

Hipometabolismo occipital en comparación al Alzheimer

EVIDENCIA EN EL USO DE
ANTICOLILESTERASICOS• McKeith IG, et al. Efficacy of rivastigmine
in dementia with Lewy bodies: a
randomised, double-blind, placebo-
controlled international study. Lancet
2000;356(9247):2031-6.
• Wesnes K, et al. Effects of rivastigmine
on cognitive function in dementia with
Lewy bodies: a randomized placebo-
controlled international study using the
cognitive drug research computerised
assessment system. Dement Geriatr Cogn
Disord 2002;13:183-92
• McKeith IG, et al. Rivastigmine in the
treatment of dementia with Lewy bodies:
preliminary findings from an open trial.
Int J Geriatr Psychiatry 2000;15:387-92.
• Grace J, et al. Long-term use of
rivastigmine in patients with dementia
with Lewy bodies: an open-label trial. Int
Psychogeriatr 2001;13(2):199-205.
• Maclean, et al. Dementia with Lewy bodies treated
with rivastigmine: effects on cognition,
neuropsychiatric symptoms, and sleep. Int
Psychogeriatr 2001;13(3):277-88.
• Samuel W, t al. Better cognitive and
psychopathologic response to donepezil in patients
prospectively diagnosed as dementia with Lewy
bodies: a preliminary study. Int J Geriatr
Psychiatry 2000;15:794-802.
• Shea C, et al. Donepezil for treatment of dementia
with Lewy bodies: a case series of nine patients.
Int Psychogeriatr 1998;10(3):229-38.
• Querfurth HW, et al. Acetylcholinesterase inhibition
in dementia with Lewy bodies: results of a
prospective pilot trial. Dement Geriatr Cogn Disord
2000;11:314-21

EVIDENCIA EN EL USO DE
ANTIPSICÓTICOS
• Sechi G, et al. Risperidone, neuroleptic malignant syndrome and probable dementia with
Lewy bodies. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2000;24(6):1043-51.
• Kato K, et al. Improvement of both psychotic symptoms and Parkinsonism in a case of
dementia with Lewy bodies by the combination therapy of risperidone and L-DOPA. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002;26(1):201-3.
• Fernandez HH, et al. Quetiapine for psychosis in Parkinson’s disease versus dementia
with Lewy bodies. J Clin Psychiatry 2002;63(6):513-5.
• Walker Z, et al. Olanzapine in dementia with Lewy bodies: a clinical study. Int J
Geriatr Psychiatry 1999;14:459-66.
• Cummings JL, et al, Clark WS. Efficacy of olanzapine in the treatment of psychosis in
dementia with Lewy bodies. Dement Geriatr Cogn Disord 2002;13:67-73.

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