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Atypical parkinsonism in 
Guadeloupe: a common risk 
factor for two closely related 
phenotypes? 
Dr. Freddy Cañarte Garcés 
Becado Psiquiatría Adultos Usach 
CETRAM Octubre 2014
Brain (2007) 
 Annie Lannuzel,1,3 G. U. Ho« glinger,5 S. Verhaeghe,1 L. Gire,2 S. 
Belson,1 M. Escobar-Khondiker,3 P. Poullain,2 W. H. Oertel,5 E. C. 
Hirsch,3 B. Dubois4 and M. Ruberg3 
 Departments of 1Neurology and 2Radiology, University Hospital of 
Pointe-a' -Pitre, Guadeloupe, F.W.I., 3INSERM, UMR679, 
Experimental Neurology and Therapeutics, Ho“ pital de la Salpe“ 
trie' re, Universite¤ Pierre et Marie Curie-Paris 6, 4Federation of 
Neurology, Ho“ pital de la Salpe“ trie' re, Paris, France and 
5Department of Neurology, Philipps University, Marburg, Germany 
 Correspondence to: Dr Annie Lannuzel, Department of Neurology, 
University Hospital of Pointe-a' -Pitre, BP465, 97159 Pointe-a' -Pitre 
Cedex, Guadeloupe, F.W.I. 
E-mail: annie.lannuzel@wanadoo.fr
Introducción 
 Se indica que hay una frecuencia anormalmente alta de 
parkinsonismo atípico en Guadalupe, una isla francesa del Caribe 
con 422.000 habitantes (Caparros-Lefebvre et al., 1999, 2002) 
 Sólo un tercio de los pacientes tenían enfermedad de Parkinson 
idiopática, en comparación con el 70% en las poblaciones europea o 
norteamericana. 
 Además, un mayor número de pacientes con parkinsonismo atípico 
consume frutas y las infusiones de hojas de Annonamuricata 
(guanábana, corossol), lo que sugiere que la enfermedad puede 
estar relacionada con una toxina en la planta.
 A. muricata contiene acetogeninas, que son inhibidores 
potencialmente tóxicos de la cadena respiratoria 
mitocondrial (Cave ́ et al., 1997) 
 Estudios experimentales in vivo e in vitro, sobre los efectos 
de la anonacina, el mayor tóxico de las acetogeninas en A. 
Muricata, han confirmado su toxicidad en concentraciones 
compatibles con las contenidas en la fruta e infusiones 
consumidas por los pacientes (Champy et al., 2005).
 Las annonaceas son ampliamente utilizados en la 
alimentación de las poblaciones que viven o proceden de 
zonas tropicales, es importante confirmar la implicación de 
neurotoxinas annonaceous en el parkinsonismo atípico. 
 De hecho, se ha informado de asociaciones entre el consumo 
de annonaceas y parkinsonismo atípico en Nueva Caledonia 
(ANGIBAUD et al., 2004) y en pacientes de origen caribeño 
en Londres (Chaudhuri et al., 2000).
 Para establecer correlaciones entre los pacientes y los posibles 
factores epidemiológicos y genéticos, es necesario definir 
claramente las características clínicas de los pacientes o subgrupos 
de pacientes que pueden ser afectados. 
 Considerando que los pacientes PSP, podrían formar un grupo 
homogéneo, los pacientes atípicos deben ser analizados con mayor 
detalle para determinar sus características. 
 En particular, los déficits neuropsicológicos de los pacientes, PSP-like 
o indeterminados, nunca han sido analizados, a pesar de que la 
demencia es una característica destacada de parkinsonismo atípico 
en Guadalupe.
 Por otra parte, ninguno de los pacientes han sido sometidos a 
exámenes de neuroimagen para determinar si las mismas 
estructuras cerebrales están implicadas en todos. Por último, 
el consumo de productos annonaceous por los pacientes 
individuales necesita ser cuantificado. 
 Por lo tanto, para caracterizar completamente los pacientes 
con parkinsonismo atípico, se realizó un estudio transversal 
con inclusión prospectiva de pacientes con parkinsonismo, 
entre septiembre de 2003 y septiembre de 2005, en el 
Servicio de Neurología del Hospital Universitario de Pointe-a` 
-Pitre , que es el centro de referencia para los trastornos del 
movimiento en Guadalupe.
 Se sometieron a exámenes clínicos detallados para 
determinar las características de su parkinsonismo, así como 
exámenes neuropsicológicos detallados y las imágenes 
cerebrales de resonancia magnética. 
 Además, el consumo de frutas y infusiones de A. muricata por 
los pacientes fue cuantificado.
Materiales y métodos 
 Pacientes 
 160 pacientes con parkinsonismo (definido como una 
combinación de bradicinesia y al menos uno de los siguientes 
síntomas: rigidez muscular, temblor de reposo 4-6Hz, o 
inestabilidad postural no de causa visual, vestibular, 
cerebelosa o disfunción propioceptiva) fueron examinados 
durante los 2 años del estudio.
 Sólo los pacientes que nacieron en el Caribe y residían en 
Guadalupe en el momento del examen se incluyeron. La 
mayoría de los pacientes eran afro-caribeños de Guadalupe 
(n 145) o Haiti (n 3), otros eran de la India (n 10) o de 
ascendencia caucásica (n 2). 
 Siete residentes temporales, nacidos en Francia, todos de 
raza caucásica, fueron diagnosticados de enfermedad de 
Parkinson y no se incluyeron en el estudio.
 También se excluyeron los pacientes con parkinsonismo, 
tratados con neurolépticos durante los 2 años anteriores al 
examen o con antecedentes de TEC grave o reiterado, 
encefalitis, apoplejía, parkinsonismo vascular o evidencia de 
tal en las imágenes cerebrales. 
 Los pacientes excluidos representaron alrededor del 10% de 
todos los pacientes parkinsonianos vistos. 
 Cuando el parkinsonismo comenzó antes de los 50 años, la 
enfermedad de Wilson se excluyó mediante la medición de 
los niveles de cobre y ceruloplasmina en sangre y orina.
 Para excluir la demencia sintomática, se midieron los niveles 
séricos de T4, TSH, vitamina B12 y ácido fólico. 
 Los pacientes también fueron examinados para VIH y sífilis. 
 Todos los pacientes tenían análisis de sangre estándar. 
 De los 160 pacientes, 31 (12 enfermedad de Parkinson, 19 
parkinsonismo atípico) fueron casos prevalentes, mientras 
que 129 eran incidentes.
Exámenes clínicos 
 Se registraron los datos demográficos, los antecedentes 
familiares, los síntomas que presenta y la aparición de 
enfermedades. Cuando el paciente era incapaz de responder 
a causa de trastornos cognitivos o del habla se pidió al 
cuidador proporcionar información. 
 Cada paciente fue examinado por dos neurólogos con 
experiencia en trastornos del movimiento. 
 Los síntomas parkinsonianos fueron registrados con la 
UPDRS III y la escala de Hoehn y Yahr.
 La respuesta a la levodopa se definió como la mejoría de la 
puntuación UPDRS III 0-30% (respuesta mínima), 31-50% 
(respuesta moderada), 51-100% (buena respuesta) 
 Tratamiento subagudo (200-300 mg de levodopa dosis única) 
o crónico (sobre 1000 mg de levodopa al día por 3 meses 
cuando la respuesta fue mínima o moderada). 
 Pruebas agudas de levodopa se llevaron a cabo en 48 
pacientes (40 parkinsonianos atípicos y 8 pacientes con 
enfermedad de Parkinson).
Criterios diagnósticos 
 Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a los criterios 
aceptados. El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson 
(Gibb y Lees, 1988) se basó en la aparición unilateral, buena 
respuesta a la levodopa (>50%) y las discinesias inducidas por 
levodopa. 
 El diagnóstico fue excluido si había características 
adicionales, tales como la parálisis supranuclear de la mirada, 
signos cerebelosos, afectación autonómica temprana severa, 
principios de demencia severa, signo de Babinski.
 Posible o probable PSP se definió según los criterios NINDS-SPSP 
(Litvan et al., 1996a). La presencia de parálisis supranuclear de la 
mirada vertical que afecta la mirada hacia abajo o desaceleración 
de las sacadas verticales era esencial para el diagnóstico. 
 Posible PSP fue diagnosticada en la presencia de un trastorno de 
forma progresiva con inicio a la edad de 40 años o más, ya sea 
parálisis supranuclear vertical, ralentización de las sacadas 
verticales e inestabilidad postural con caídas en el primer año de 
inicio. 
 Probable PSP requiere parálisis supranuclear vertical, inestabilidad 
postural y caídas en el primer año de inicio.
 El diagnóstico de posible o probable PSP fue excluido si había 
alucinaciones o delirios, disfunción autonómica severa, 
déficit sensorial cortical o fenómenos de las extremidades 
alienígenas. 
 La atrofia multisistémica (Gilman et al., 1999) se diagnosticó 
si una mala respuesta a la levodopa se asoció con síntomas 
autonómicos, cerebelosos o piramidales.
Evaluaciones neuropsiquiátricas y 
neuropsicológicas 
 Síntomas neuropsiquiátricos se evaluaron en todos los 
pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la batería de 
evaluación frontal (FAB) (Dubois et al., 2000). El Mattis 
Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis, 1988) se utilizó para 
evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 
2005, se observaron comportamientos frontales en los 44 
pacientes. 
 Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la 
prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la 
prueba de reloj y la reproducción pentagonal en el MMSE.
 La demencia se diagnosticó cuando la puntuación en el FAB 
era ≤12/18 y la puntuación MMSE ≤24/30. En los pacientes 
con puntuaciones límites en el MMSE o FAB, la demencia se 
diagnostica si la puntuación Mattis DRS era ﰀ ≤130. 
 Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32, el 20% de 
la cohorte total), fluidez fonológica fue reemplazado por 
categoría fluidez en la prueba de FAB. La puntuación total 
MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes, ya que 
no se evaluaron todas las subescalas.
IMÁGENES DE CEREBRO 
 Todos los pacientes tenían scanner, MRI o ambas. 
 La presencia de señales anormales (hipo e hiperseñal) se 
observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna, 
moderada o grave), en comparación con las plantillas de 
referencia, en la corteza cerebral (frontal, temporal, parietal, 
occipital), áreas subcorticales, el mesencéfalo y el cerebelo. 
 Se analizó la atrofia mesencefálica, según lo recomendado 
por Righini et al. (2004) sobre el perfil superior del 
mesencéfalo en las imágenes mediosagitales potenciadas en 
T1.
 El perfil, representado por una línea imaginaria que conecta 
un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la 
abertura superior del acueducto, se consideró normal cuando 
era convexa, moderadamente atrofiado (puntuación 1) 
cuando era plana, o severamente atrofiada (puntuación 2) 
cuando era cóncava. 
 La ampliación lateral del tercer y cuarto ventrículo fue 
calificado de 0 (nada) a 3 (grave). 
 Señales anormales en los ganglios basales, mesencéfalo y 
sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicación, 
tipo, numero y lado.
 Las exploraciones se analizaron de forma independiente por 
dos neurorradiólogos (PP, LG) que eran ciegos a los datos 
clínicos. Si los evaluadores no estaban de acuerdo, se re-evaluaron 
las imágenes en conjunto hasta que llegaron a un 
consenso.
CUANTIFICACIÓN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS 
 El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 
controles emparejados por edad y sexo se cuantificó sobre la base 
de un cuestionario que registró lugar de nacimiento, lugar de 
residencia, nivel educativo (años de escolaridad), la ocupación y el 
consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A. muricata y otros 
hábitos alimenticios (datos no presentados). 
 Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera 
para consultas en oftalmología o traumatología (80%) o de 
asociaciones de jubilados (20%). La población de control primero 
respondió a una lista de nueve preguntas que fueron validados 
previamente para la detección de parkinsonismo (Duarte et al, 
1995;.. Pramstaller et al, 1999) y que se validó, en francés, en la 
población de Guadalupe (datos no publicados ). Se excluyeron los 
sujetos que dan tres o más respuestas positivas.
 El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se 
evaluó por separado para los períodos sucesivos de 10 años 
durante la vida del paciente, y se expresó como frutas/años y 
tazas/años, que se define como el número de frutas y vasos 
de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la 
infusión consumida por día multiplicado por el número de 
años de consumo (por ejemplo, una persona que ha comido 
dos frutas al día durante 10 años, una fruta al día durante 20 
años o cuatro frutas al día, durante 5 años tienen un consumo 
acumulado de 20 frutas/años).
 Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos 
de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habían 
consumido: los poco consumidores (nulos u ocasionales, <10 
frutas o tazas al día durante 1 año); los muy consumidores 
(≥10 frutas o tazas al día durante 1 año). 
 Frutas/años y las tazas/años también se convirtieron en 
miligramos de annonacina, según lo determinado por 
espectroscopia de masas (Champy et al., 2005). Se estimó en 
promedio una fruta o un vaso de jugo contenía 15 mg de 
annonacina y una taza de infusión 0,14 mg. Frutas/años se 
multiplicaron por 15 mg y tazas/años por 0.14mg.
 Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida 
durante la vida del paciente, estos valores se multiplican por 
365 días. 
 Para la comparación con la dosis neurotóxica en ratas 
tratadas con annonacina, la cantidad total de annonacina se 
divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 
kg).
Resultados 
 Clasificación de los pacientes 
 De acuerdo con los criterios descritos en el Material y 
Métodos, 50 pacientes (31%) cumplieron con los criterios de 
diagnóstico para la enfermedad de Parkinson, 3 (2%) para 
atrofia multisistémica con parkinsonismo predominante y 3 
(2%) para la degeneración corticobasal (CDB ). Los 104 
pacientes restantes (63%) tenían formas atípicas de 
parkinsonismo, y se pueden dividir en dos grupos principales.
 La mitad (n=51) tenía una disfunción supranuclear 
oculomotora. 
 Doce de estos cumplieron los criterios diagnósticos NINDS-SPSP 
para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al., 
1996a), pero la mayoría (n=39, 76%) tenían al menos un 
criterio obligatorio de exclusión [alucinaciones y / o delirios 
(n=21), severa disfunción autonómica (n=6) o ambos (n=12)]. 
 Estos 51 pacientes atípicos con disfunción oculomotora se 
agruparon y se hará referencia como PSP guadalupano (Gd- 
PSP).
 Otros 50 pacientes tenían un síndrome más homogéneo 
clínico caracterizado por la no respuesta a levodopa de 
parkinsonismo-demencia y, pero no tienen problemas 
oculomotores. Este grupo fue designado complejo 
guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC). 
 Tres pacientes con parkinsonismo atípico no podían ser 
clasificados y fueron registrados como parkinsonismo 
indeterminado. Los datos demográficos para todos los 
grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1.
Parkinsonismo atípico de Guadalupe
Síntomas iniciales 
 El temblor fue el síntoma inicial más frecuente de aparición 
de la enfermedad de Parkinson en el 73%, el 45% de Gd-PSP 
y el 43% los pacientes Gd-PDC. La bradicinesia (6% de la 
enfermedad de Parkinson, el 12% de Gd-PSP y el 9% de Gd- 
PDC) y la rigidez (4% en los tres grupos) fueron los síntomas 
iniciales menos frecuentes. 
 En los pacientes con enfermedad de Parkinson, los síntomas 
parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimétricos 
al inicio (92%), mientras que eran simétricas en el 39% de los 
pacientes Gd-PSP y el 47% de aquellos con Gd-PDC.
 La inestabilidad postural y caídas, así como disartria y 
disfagia eran casi exclusivamente reportado como síntomas 
presentados en el grupo Gd-PSP (12%). 
 La disfunción cognitiva o psiquiátrica era un síntoma inicial 
frecuente en Gd-PDC (27%, n=12), con menos frecuencia en 
Gd-PSP (6%) y nunca en la enfermedad de Parkinson. 
Déficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el 
deterioro de la memoria (n=8), cambios en la personalidad 
(n=2) o alucinaciones (n=2) y precedió a la aparición de 
parkinsonismo en promedio 1,1 ﰀ+/- 0,2 años.
Síntomas parkinsonianos 
 Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor 
en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC, lo que 
sugiere una progresión de la enfermedad más rápida (Tabla 
2). 
 La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en 
pacientes con enfermedad de Parkinson, pero nula o mínima 
en el 96% de aquellos con Gd-PSP y el 76% de Gd-PDC (Tabla 
2).
Parkinsonismo atípico de Guadalupe
 Casi todos los pacientes tenían bradicinesia y rigidez. La rigidez en los 
músculos axiales predominó en el 51% de los pacientes Gd-PSP, pero 
fue más pronunciada en los músculos de las extremidades en el 72% de 
pacientes Gd-PDC y en el 100% de los pacientes con enfermedad de 
Parkinson. 
 El temblor también se observa con frecuencia en los tres grupos, pero 
sus características eran diferentes. En los pacientes con enfermedad de 
Parkinson, era de baja frecuencia, asimétrico, y de reposo (90%). En los 
pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC, por lo general era un temblor postural 
bilateral e irregular (56 y 44%, respectivamente), asociado con un 
temblor fino y de reposo rápido (27 y 16%, respectivamente) o una 
frecuencia baja, temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34%, 
respectivamente). 
 4 pacientes Gd-PSP (8%) y 9 pacientes Gd-PDC (18%) también tenían 
temblor intencional
 Síntomas parkinsonianos fueron más a menudo simétricos en 
Gd-PSP (67%) y Gd-PDC (60%), mientras que eran 
asimétricos en el 76% de los pacientes con la enfermedad de 
Parkinson. La inestabilidad postural era común en Gd-PSP 
(82%) y los pacientes Gd-PDC (70%) 
 El retraso entre la aparición de la enfermedad y la primera 
caída fue significativamente más corta en Gd-PSP (2.5 ± 0,5 
años) y Gd-PDC (3.4 ± 0,6 años) que en los pacientes con 
enfermedad de Parkinson (9,6 ± 1,6 años). Las caídas se 
produjeron durante el primer año de la enfermedad en el 27% 
de Gd-PSP y el 12% de los pacientes Gd-PDC.
Síntomas adicionales 
 Otros signos y síntomas neurológicos y psiquiátricos se resumen en 
la Tabla 3. Por definición, disfunción oculomotora sólo se observó 
en los pacientes Gd-PSP. La parálisis supranuclear de la mirada fue 
parcial en 41 (80%) y completa en 6 (12%) pacientes Gd-PSP. Cuatro 
pacientes Gd-PSP (8%) sólo tenían la desaceleración de las sacadas 
verticales. 
 Diez pacientes Gd-PSP (20%) informaron diplopía o visión borrosa 
también. Ninguno de los pacientes Gd-PDC tenía parálisis 
supranuclear de la mirada o ralentización de las sacadas verticales. 
Dos de ellos (4%) tenían limitación del seguimiento de la mirada 
hacia arriba y de los movimientos sacádicos, pero era compatible 
con el envejecimiento normal.
Parkinsonismo atípico de Guadalupe
 Los signos de disfunción bulbar, como disartria y disfagia, 
fueron más frecuentes en Gd-PSP (41%) que los pacientes 
Gd-PDC (14%). 
 Se observó extensión distónica del cuello, una característica 
clínica común de PSP, en sólo dos Gd-PSP pacientes. 
 La disautonomía ocurrió antes en el curso de la enfermedad 
en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de 
Parkinson. La incontinencia urinaria se informó después de 5 
± 1 año de evolución en pacientes Gd-PSP y 3.6ﰀ ± 0.4 años en 
Gd-PDC, en comparación con 11 ± 3 años en la enfermedad 
de Parkinson.
 Quince pacientes (41%) Gd-PSP pacientes desarrolló 
hipotensión ortostática en 4 ± ﰀ0.8 años después del inicio de 
la enfermedad, y 10 Gd-PDC (24%) en 3 ±ﰀ 0,5 años en 
comparación con un retraso de 13.3 ± ﰀ2.8 años en la 
enfermedad de Parkinson (n=8, 16%). 
 Fue sin relación con tratamientos dopaminérgicos y requirió 
tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP, 2 PDC y 2 
EP). Un paciente Gd-PSP tenía las manos azules en un 
contexto de severa disfunción autonómica. La disfunción 
eréctil se informó a la mitad de los pacientes de sexo 
masculino en los tres grupos. Seis pacientes Gd-PSP (12%) y 
dos Gd-PDC (4%) también tenían epilepsia.
 Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y 
Gd-PSP y el 28% de los pacientes Gd-PDC tenía clínica de RBD, 
diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus 
cónyuges (Schenck et al., 1986). 
 Muchos pacientes Gd-PSP (59%) y Gd-PDC (52%) experimentaron 
alucinaciones. Predominantemente alucinaciones visuales 
(animales vivos, caras, gente muerta), con menor frecuencia 
auditivas. Sólo un paciente Gd-PDC informó alucinaciones olfativas. 
Las alucinaciones fueron el síntoma inicial en dos pacientes con Gd- 
PDC y uno con Gd-PSP, y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd- 
PSP, 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicación dopaminérgica o 
cualquier otro medicamento alucinógeno.
 La demencia se observó en sólo cinco pacientes con 
enfermedad de Parkinson (10%), pero en el 92% de los 
pacientes Gd-PSP y en el 100% de los pacientes Gd-PDC. 
 La aparición de los síntomas cognitivos generalmente siguió 
al parkinsonismo, tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC, 
con una demora media de 1,45 ﰀ± 0,2 años (rango de 0,25 a 3) 
en el grupo Gd-PSP y 1,52 ﰀ± 0,2 años (0,25-3) en el grupo Gd- 
PDC, en comparación con 17 ﰀ± 1,8 (13-23) años para la 
enfermedad de Parkinson idiopática (I-PD).
EVALUACIÓN NEUROPSICOLÓGICA 
 Debido a que la demencia es el síntoma más frecuente que se 
distinguió tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de 
Parkinson, se estudiaron con mayor detalle las deficiencias 
neuropsicológicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 
19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 , 
después se excluyeron los pacientes que no pueden realizar 
las pruebas neuropsicológicos debido a problemas severos de 
la voz o cognitivos. 
 Los datos neuropsicológicos relativos a los pacientes Gd-PSP 
y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4.
 Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en 
menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos. 
 Disfunción del lóbulo frontal fue vista sistemáticamente 
tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC, mientras que los 
signos temporoparietales, como afasia, apraxia y agnosia 
gestual, eran raramente presentes. 
 Los signos frontales más frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd- 
PDC eran lentitud de pensamiento, perseveración, reflejos 
primitivos y la apatía.
Parkinsonismo atípico de Guadalupe
 Las pruebas formales para la disfunción ejecutiva frontal 
lóbulo mostró deterioro severo. 
 Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia 
de un síndrome disejecutivo en prácticamente todos los 
pacientes Gd-PSP (87,5%) y Gd-PDC (100%).
Neuroimágenes 
 Las características de MRI de pacientes: 23 I-PD, 31 Gd-PSP y 
30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y, se 
muestran en la Tabla 5. 
 Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con 
parkinsonismo atípico, a excepción de una paciente Gd-PDC, 
pero eran estrictamente normales en el 50% de los pacientes 
I-PD. Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron 
atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco 
cerebral.
Parkinsonismo atípico de Guadalupe
 Cuando se observó atrofia en pacientes con enfermedad de 
Parkinson, era mínima en comparación con los pacientes con 
Gd-PSP o Gd-PDC. 
 La atrofia cortical fue más pronunciada en los lóbulos frontal 
y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los lóbulos frontal y 
parietal en pacientes Gd-PDC. Atrofia supratentorial era 
simétrica en el 87% de Gd-PSP y el 70% de los pacientes Gd- 
PDC.
 En contraste, la frecuencia de la atrofia cerebelosa o 
mesencefálica se elevó sólo en Gd-PSP, pero no en pacientes 
de Gd-PDC. 
 Atrofia mesencefálica severa fue significativamente más 
frecuente en GD-PSP (Fig. 1). 
 Los ventrículos laterales y tercer ventrículo se ampliaron con 
frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC.
Parkinsonismo atípico de Guadalupe
 No hay un patrón característico de señales hiperintensas que 
distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes. 
 Sin embargo, una gran hiperseñal centromesencefálica 
observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC 
podría tener importancia específica de la enfermedad. 
 Por el contrario, las señales hipointensas eran frecuentes en 
las imágenes Tﰀ2 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC, 
pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5). Estas señales 
anormales se observaron más a menudo en los ganglios 
basales (el globus pallidus, el putamen, el núcleo rojo, y en 
particular la sustancia negra) (. Fig 2).
Parkinsonismo atípico de Guadalupe
EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE 
PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE 
 El consumo de frutas e infusiones de hojas de A. muricata se 
evaluó en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 
26, la edad=63.9 ﰀ ± 2.48 (años ﰀ± SEM)], Gd-PSP (n=21, 
age=72.3ﰀ ± 0.99) y Gd-PDC (n=23, edad=72.5 ±ﰀ 1.4), en 
comparación con los 88 sujetos control emparejados por 
años a los grupos de pacientes (n=50, edad=63.1 ﰀ± 0.8 para 
la comparación pacientes con enfermedad de Parkinson; 
n=75, edad=72.9 ﰀ± 0.99 para Gd-PSP y Gd-PDC).
 En los grupos de control, el 14% informó de un alto consumo 
de frutas y 19% un alto consumo de infusiones (n=23). El 
consumo de frutas no se correlacionó con la edad, pero el 
78% de los grandes consumidores de té de hierbas tenían 
más de 70 años de edad. 
 Su edad media (77,8 ﰀ± 2,4 años) fue significativamente más 
alta que la media de edad del total de la población control 
(70,4 ±ﰀ 1) .
 En el grupo de la enfermedad de Parkinson, cinco pacientes (20%) 
informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (té 
de hierbas en cuatro, infusiones de hierbas y frutas en uno), 
mientras que el 76% de los pacientes Gd-PSP y el 74% de los 
pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores. 
 Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron 
significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en 
los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y 
alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg / kg, que 
indujeron a la neurodegeneración generalizada en los ganglios 
basales y mesencéfalo de ratas cuando se aplicó por vía 
endovenosa durante un período de 28 días.
Discusión 
 En este estudio, tres fenotipos parkinsonianos, con iguales 
frecuencias, fueron distinguidos: la enfermedad de 
Parkinson, un síndrome PSP-like designado Gd-PSP y un 
síndrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC. 
 Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la 
bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como 
en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC.
 Sin embargo, nuestro análisis detallado mostró que, además 
de los signos oculomotores, había pocas diferencias clínicas 
estadísticamente significativas entre estos dos grupos. 
 Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los síntomas 
parkinsonianos clásicos, rigidez, acinesia y temblor, pero 
estos síntomas no respondían a levodopa y sólo rara vez 
desarrollan discinesias dopa-inducidas.
 También tenían principios de inestabilidad postural, caídas y 
disfunción autonómica, y casi todos tenían demencia. 
 Además, aparte de los signos oculomotores, los pacientes 
Gd-PSP diferían notablemente de los pacientes con PSP 
clásica. 
 El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP clásica fue 
la presencia de alucinaciones, principalmente visuales y no 
relacionados con la medicación.
 El grado de deterioro global, medido por el MMSE, fue 
similar en ambos grupos. 
 El patrón de la demencia fue similar en los pacientes tanto 
Gd-PSP y Gd-PDC, aunque los comportamientos de tipo 
frontal fueron más frecuentes en el grupo de Gd-PSP. 
 El curso clínico de la demencia en los parkinsonianos atípicos 
guadalupanos difería de FTDP en que la mayoría de los 
pacientes (61% de Gd-PSP y el 67% de Gd-PDC) tuvieron la 
tríada típica parkinsoniana, acinesia, rigidez o temblor, como 
síntomas iniciales.
 Los perfiles neurorradiológicos de pacientes Gd-PSP y Gd- 
PDC también se superponen en gran medida. 
 Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los 
ventrículos, en particular el tercero, se observó en ambos 
grupos.
 Atrofia mesencefálica fue grave en un gran porcentaje de 
pacientes Gd-PSP, como en PSP clásica, pero se encontró en 
sólo un pequeño número de pacientes con Gd-PDC. 
 Las hiposeñales en secuencias T2 observadas en la sustancia 
negra, núcleo rojo, putamen y globo pálido de la mitad de los 
pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha 
descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia 
multisistémica, más raramente en PSP y excepcionalmente 
en la enfermedad de Parkinson (9%) (Kraft et al., 1999), pero 
esta es la primera observación de tales señales en el 
mesencéfalo.
 Las hipointensidades en la sustancia negra y el núcleo rojo, 
observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes 
con Gd-PSP y Gd-PDC, a veces en las primeras etapas de la 
enfermedad, pueden ser útiles para el diagnóstico. 
 En conclusión, a excepción de la severa atrofia mesencefálica 
en pacientes Gd-PSP, los patrones de resonancia magnética 
de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales. 
 Anormalidades de señal en la sustancia negra y el núcleo rojo 
pueden, por lo tanto, considerarse como un signo específico 
del síndrome parkinsonismo atípico-demencia en Guadalupe.
 El análisis clínico, neuropsicológico y neurorradiológico de los 
pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no 
puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y, a 
excepción de los signos oculomotores, no se pueden 
distinguir unos de otros. 
 Cabe señalar, sin embargo, que aproximadamente el 50% de 
los pacientes atípicos no eran grandes consumidores de 
productos annonaceaous, lo que sugiere que otros factores 
ambientales o genéticos, podrían afectar a la vulnerabilidad 
de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas.
 Este estudio ha reforzado la hipótesis de que el 
parkinsonismo atípico en Guadalupe puede estar relacionado 
con una toxina alimenticia, pero se necesitan estudios 
longitudinales prospectivos para aclarar este punto, que es 
muy importante no sólo para los científicos razones, sino 
también para la salud pública.

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Parkinsonismo atípico de Guadalupe

  • 1. Atypical parkinsonism in Guadeloupe: a common risk factor for two closely related phenotypes? Dr. Freddy Cañarte Garcés Becado Psiquiatría Adultos Usach CETRAM Octubre 2014
  • 2. Brain (2007)  Annie Lannuzel,1,3 G. U. Ho« glinger,5 S. Verhaeghe,1 L. Gire,2 S. Belson,1 M. Escobar-Khondiker,3 P. Poullain,2 W. H. Oertel,5 E. C. Hirsch,3 B. Dubois4 and M. Ruberg3  Departments of 1Neurology and 2Radiology, University Hospital of Pointe-a' -Pitre, Guadeloupe, F.W.I., 3INSERM, UMR679, Experimental Neurology and Therapeutics, Ho“ pital de la Salpe“ trie' re, Universite¤ Pierre et Marie Curie-Paris 6, 4Federation of Neurology, Ho“ pital de la Salpe“ trie' re, Paris, France and 5Department of Neurology, Philipps University, Marburg, Germany  Correspondence to: Dr Annie Lannuzel, Department of Neurology, University Hospital of Pointe-a' -Pitre, BP465, 97159 Pointe-a' -Pitre Cedex, Guadeloupe, F.W.I. E-mail: annie.lannuzel@wanadoo.fr
  • 3. Introducción  Se indica que hay una frecuencia anormalmente alta de parkinsonismo atípico en Guadalupe, una isla francesa del Caribe con 422.000 habitantes (Caparros-Lefebvre et al., 1999, 2002)  Sólo un tercio de los pacientes tenían enfermedad de Parkinson idiopática, en comparación con el 70% en las poblaciones europea o norteamericana.  Además, un mayor número de pacientes con parkinsonismo atípico consume frutas y las infusiones de hojas de Annonamuricata (guanábana, corossol), lo que sugiere que la enfermedad puede estar relacionada con una toxina en la planta.
  • 4.  A. muricata contiene acetogeninas, que son inhibidores potencialmente tóxicos de la cadena respiratoria mitocondrial (Cave ́ et al., 1997)  Estudios experimentales in vivo e in vitro, sobre los efectos de la anonacina, el mayor tóxico de las acetogeninas en A. Muricata, han confirmado su toxicidad en concentraciones compatibles con las contenidas en la fruta e infusiones consumidas por los pacientes (Champy et al., 2005).
  • 5.  Las annonaceas son ampliamente utilizados en la alimentación de las poblaciones que viven o proceden de zonas tropicales, es importante confirmar la implicación de neurotoxinas annonaceous en el parkinsonismo atípico.  De hecho, se ha informado de asociaciones entre el consumo de annonaceas y parkinsonismo atípico en Nueva Caledonia (ANGIBAUD et al., 2004) y en pacientes de origen caribeño en Londres (Chaudhuri et al., 2000).
  • 6.  Para establecer correlaciones entre los pacientes y los posibles factores epidemiológicos y genéticos, es necesario definir claramente las características clínicas de los pacientes o subgrupos de pacientes que pueden ser afectados.  Considerando que los pacientes PSP, podrían formar un grupo homogéneo, los pacientes atípicos deben ser analizados con mayor detalle para determinar sus características.  En particular, los déficits neuropsicológicos de los pacientes, PSP-like o indeterminados, nunca han sido analizados, a pesar de que la demencia es una característica destacada de parkinsonismo atípico en Guadalupe.
  • 7.  Por otra parte, ninguno de los pacientes han sido sometidos a exámenes de neuroimagen para determinar si las mismas estructuras cerebrales están implicadas en todos. Por último, el consumo de productos annonaceous por los pacientes individuales necesita ser cuantificado.  Por lo tanto, para caracterizar completamente los pacientes con parkinsonismo atípico, se realizó un estudio transversal con inclusión prospectiva de pacientes con parkinsonismo, entre septiembre de 2003 y septiembre de 2005, en el Servicio de Neurología del Hospital Universitario de Pointe-a` -Pitre , que es el centro de referencia para los trastornos del movimiento en Guadalupe.
  • 8.  Se sometieron a exámenes clínicos detallados para determinar las características de su parkinsonismo, así como exámenes neuropsicológicos detallados y las imágenes cerebrales de resonancia magnética.  Además, el consumo de frutas y infusiones de A. muricata por los pacientes fue cuantificado.
  • 9. Materiales y métodos  Pacientes  160 pacientes con parkinsonismo (definido como una combinación de bradicinesia y al menos uno de los siguientes síntomas: rigidez muscular, temblor de reposo 4-6Hz, o inestabilidad postural no de causa visual, vestibular, cerebelosa o disfunción propioceptiva) fueron examinados durante los 2 años del estudio.
  • 10.  Sólo los pacientes que nacieron en el Caribe y residían en Guadalupe en el momento del examen se incluyeron. La mayoría de los pacientes eran afro-caribeños de Guadalupe (n 145) o Haiti (n 3), otros eran de la India (n 10) o de ascendencia caucásica (n 2).  Siete residentes temporales, nacidos en Francia, todos de raza caucásica, fueron diagnosticados de enfermedad de Parkinson y no se incluyeron en el estudio.
  • 11.  También se excluyeron los pacientes con parkinsonismo, tratados con neurolépticos durante los 2 años anteriores al examen o con antecedentes de TEC grave o reiterado, encefalitis, apoplejía, parkinsonismo vascular o evidencia de tal en las imágenes cerebrales.  Los pacientes excluidos representaron alrededor del 10% de todos los pacientes parkinsonianos vistos.  Cuando el parkinsonismo comenzó antes de los 50 años, la enfermedad de Wilson se excluyó mediante la medición de los niveles de cobre y ceruloplasmina en sangre y orina.
  • 12.  Para excluir la demencia sintomática, se midieron los niveles séricos de T4, TSH, vitamina B12 y ácido fólico.  Los pacientes también fueron examinados para VIH y sífilis.  Todos los pacientes tenían análisis de sangre estándar.  De los 160 pacientes, 31 (12 enfermedad de Parkinson, 19 parkinsonismo atípico) fueron casos prevalentes, mientras que 129 eran incidentes.
  • 13. Exámenes clínicos  Se registraron los datos demográficos, los antecedentes familiares, los síntomas que presenta y la aparición de enfermedades. Cuando el paciente era incapaz de responder a causa de trastornos cognitivos o del habla se pidió al cuidador proporcionar información.  Cada paciente fue examinado por dos neurólogos con experiencia en trastornos del movimiento.  Los síntomas parkinsonianos fueron registrados con la UPDRS III y la escala de Hoehn y Yahr.
  • 14.  La respuesta a la levodopa se definió como la mejoría de la puntuación UPDRS III 0-30% (respuesta mínima), 31-50% (respuesta moderada), 51-100% (buena respuesta)  Tratamiento subagudo (200-300 mg de levodopa dosis única) o crónico (sobre 1000 mg de levodopa al día por 3 meses cuando la respuesta fue mínima o moderada).  Pruebas agudas de levodopa se llevaron a cabo en 48 pacientes (40 parkinsonianos atípicos y 8 pacientes con enfermedad de Parkinson).
  • 15. Criterios diagnósticos  Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a los criterios aceptados. El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson (Gibb y Lees, 1988) se basó en la aparición unilateral, buena respuesta a la levodopa (>50%) y las discinesias inducidas por levodopa.  El diagnóstico fue excluido si había características adicionales, tales como la parálisis supranuclear de la mirada, signos cerebelosos, afectación autonómica temprana severa, principios de demencia severa, signo de Babinski.
  • 16.  Posible o probable PSP se definió según los criterios NINDS-SPSP (Litvan et al., 1996a). La presencia de parálisis supranuclear de la mirada vertical que afecta la mirada hacia abajo o desaceleración de las sacadas verticales era esencial para el diagnóstico.  Posible PSP fue diagnosticada en la presencia de un trastorno de forma progresiva con inicio a la edad de 40 años o más, ya sea parálisis supranuclear vertical, ralentización de las sacadas verticales e inestabilidad postural con caídas en el primer año de inicio.  Probable PSP requiere parálisis supranuclear vertical, inestabilidad postural y caídas en el primer año de inicio.
  • 17.  El diagnóstico de posible o probable PSP fue excluido si había alucinaciones o delirios, disfunción autonómica severa, déficit sensorial cortical o fenómenos de las extremidades alienígenas.  La atrofia multisistémica (Gilman et al., 1999) se diagnosticó si una mala respuesta a la levodopa se asoció con síntomas autonómicos, cerebelosos o piramidales.
  • 18. Evaluaciones neuropsiquiátricas y neuropsicológicas  Síntomas neuropsiquiátricos se evaluaron en todos los pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la batería de evaluación frontal (FAB) (Dubois et al., 2000). El Mattis Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis, 1988) se utilizó para evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 2005, se observaron comportamientos frontales en los 44 pacientes.  Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la prueba de reloj y la reproducción pentagonal en el MMSE.
  • 19.  La demencia se diagnosticó cuando la puntuación en el FAB era ≤12/18 y la puntuación MMSE ≤24/30. En los pacientes con puntuaciones límites en el MMSE o FAB, la demencia se diagnostica si la puntuación Mattis DRS era ﰀ ≤130.  Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32, el 20% de la cohorte total), fluidez fonológica fue reemplazado por categoría fluidez en la prueba de FAB. La puntuación total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes, ya que no se evaluaron todas las subescalas.
  • 20. IMÁGENES DE CEREBRO  Todos los pacientes tenían scanner, MRI o ambas.  La presencia de señales anormales (hipo e hiperseñal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna, moderada o grave), en comparación con las plantillas de referencia, en la corteza cerebral (frontal, temporal, parietal, occipital), áreas subcorticales, el mesencéfalo y el cerebelo.  Se analizó la atrofia mesencefálica, según lo recomendado por Righini et al. (2004) sobre el perfil superior del mesencéfalo en las imágenes mediosagitales potenciadas en T1.
  • 21.  El perfil, representado por una línea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto, se consideró normal cuando era convexa, moderadamente atrofiado (puntuación 1) cuando era plana, o severamente atrofiada (puntuación 2) cuando era cóncava.  La ampliación lateral del tercer y cuarto ventrículo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave).  Señales anormales en los ganglios basales, mesencéfalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicación, tipo, numero y lado.
  • 22.  Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradiólogos (PP, LG) que eran ciegos a los datos clínicos. Si los evaluadores no estaban de acuerdo, se re-evaluaron las imágenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso.
  • 23. CUANTIFICACIÓN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS  El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificó sobre la base de un cuestionario que registró lugar de nacimiento, lugar de residencia, nivel educativo (años de escolaridad), la ocupación y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A. muricata y otros hábitos alimenticios (datos no presentados).  Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmología o traumatología (80%) o de asociaciones de jubilados (20%). La población de control primero respondió a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la detección de parkinsonismo (Duarte et al, 1995;.. Pramstaller et al, 1999) y que se validó, en francés, en la población de Guadalupe (datos no publicados ). Se excluyeron los sujetos que dan tres o más respuestas positivas.
  • 24.  El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluó por separado para los períodos sucesivos de 10 años durante la vida del paciente, y se expresó como frutas/años y tazas/años, que se define como el número de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusión consumida por día multiplicado por el número de años de consumo (por ejemplo, una persona que ha comido dos frutas al día durante 10 años, una fruta al día durante 20 años o cuatro frutas al día, durante 5 años tienen un consumo acumulado de 20 frutas/años).
  • 25.  Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habían consumido: los poco consumidores (nulos u ocasionales, <10 frutas o tazas al día durante 1 año); los muy consumidores (≥10 frutas o tazas al día durante 1 año).  Frutas/años y las tazas/años también se convirtieron en miligramos de annonacina, según lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al., 2005). Se estimó en promedio una fruta o un vaso de jugo contenía 15 mg de annonacina y una taza de infusión 0,14 mg. Frutas/años se multiplicaron por 15 mg y tazas/años por 0.14mg.
  • 26.  Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente, estos valores se multiplican por 365 días.  Para la comparación con la dosis neurotóxica en ratas tratadas con annonacina, la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg).
  • 27. Resultados  Clasificación de los pacientes  De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Métodos, 50 pacientes (31%) cumplieron con los criterios de diagnóstico para la enfermedad de Parkinson, 3 (2%) para atrofia multisistémica con parkinsonismo predominante y 3 (2%) para la degeneración corticobasal (CDB ). Los 104 pacientes restantes (63%) tenían formas atípicas de parkinsonismo, y se pueden dividir en dos grupos principales.
  • 28.  La mitad (n=51) tenía una disfunción supranuclear oculomotora.  Doce de estos cumplieron los criterios diagnósticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al., 1996a), pero la mayoría (n=39, 76%) tenían al menos un criterio obligatorio de exclusión [alucinaciones y / o delirios (n=21), severa disfunción autonómica (n=6) o ambos (n=12)].  Estos 51 pacientes atípicos con disfunción oculomotora se agruparon y se hará referencia como PSP guadalupano (Gd- PSP).
  • 29.  Otros 50 pacientes tenían un síndrome más homogéneo clínico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y, pero no tienen problemas oculomotores. Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC).  Tres pacientes con parkinsonismo atípico no podían ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado. Los datos demográficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1.
  • 31. Síntomas iniciales  El temblor fue el síntoma inicial más frecuente de aparición de la enfermedad de Parkinson en el 73%, el 45% de Gd-PSP y el 43% los pacientes Gd-PDC. La bradicinesia (6% de la enfermedad de Parkinson, el 12% de Gd-PSP y el 9% de Gd- PDC) y la rigidez (4% en los tres grupos) fueron los síntomas iniciales menos frecuentes.  En los pacientes con enfermedad de Parkinson, los síntomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimétricos al inicio (92%), mientras que eran simétricas en el 39% de los pacientes Gd-PSP y el 47% de aquellos con Gd-PDC.
  • 32.  La inestabilidad postural y caídas, así como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como síntomas presentados en el grupo Gd-PSP (12%).  La disfunción cognitiva o psiquiátrica era un síntoma inicial frecuente en Gd-PDC (27%, n=12), con menos frecuencia en Gd-PSP (6%) y nunca en la enfermedad de Parkinson. Déficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8), cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedió a la aparición de parkinsonismo en promedio 1,1 ﰀ+/- 0,2 años.
  • 33. Síntomas parkinsonianos  Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC, lo que sugiere una progresión de la enfermedad más rápida (Tabla 2).  La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson, pero nula o mínima en el 96% de aquellos con Gd-PSP y el 76% de Gd-PDC (Tabla 2).
  • 35.  Casi todos los pacientes tenían bradicinesia y rigidez. La rigidez en los músculos axiales predominó en el 51% de los pacientes Gd-PSP, pero fue más pronunciada en los músculos de las extremidades en el 72% de pacientes Gd-PDC y en el 100% de los pacientes con enfermedad de Parkinson.  El temblor también se observa con frecuencia en los tres grupos, pero sus características eran diferentes. En los pacientes con enfermedad de Parkinson, era de baja frecuencia, asimétrico, y de reposo (90%). En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC, por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44%, respectivamente), asociado con un temblor fino y de reposo rápido (27 y 16%, respectivamente) o una frecuencia baja, temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34%, respectivamente).  4 pacientes Gd-PSP (8%) y 9 pacientes Gd-PDC (18%) también tenían temblor intencional
  • 36.  Síntomas parkinsonianos fueron más a menudo simétricos en Gd-PSP (67%) y Gd-PDC (60%), mientras que eran asimétricos en el 76% de los pacientes con la enfermedad de Parkinson. La inestabilidad postural era común en Gd-PSP (82%) y los pacientes Gd-PDC (70%)  El retraso entre la aparición de la enfermedad y la primera caída fue significativamente más corta en Gd-PSP (2.5 ± 0,5 años) y Gd-PDC (3.4 ± 0,6 años) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (9,6 ± 1,6 años). Las caídas se produjeron durante el primer año de la enfermedad en el 27% de Gd-PSP y el 12% de los pacientes Gd-PDC.
  • 37. Síntomas adicionales  Otros signos y síntomas neurológicos y psiquiátricos se resumen en la Tabla 3. Por definición, disfunción oculomotora sólo se observó en los pacientes Gd-PSP. La parálisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80%) y completa en 6 (12%) pacientes Gd-PSP. Cuatro pacientes Gd-PSP (8%) sólo tenían la desaceleración de las sacadas verticales.  Diez pacientes Gd-PSP (20%) informaron diplopía o visión borrosa también. Ninguno de los pacientes Gd-PDC tenía parálisis supranuclear de la mirada o ralentización de las sacadas verticales. Dos de ellos (4%) tenían limitación del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacádicos, pero era compatible con el envejecimiento normal.
  • 39.  Los signos de disfunción bulbar, como disartria y disfagia, fueron más frecuentes en Gd-PSP (41%) que los pacientes Gd-PDC (14%).  Se observó extensión distónica del cuello, una característica clínica común de PSP, en sólo dos Gd-PSP pacientes.  La disautonomía ocurrió antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson. La incontinencia urinaria se informó después de 5 ± 1 año de evolución en pacientes Gd-PSP y 3.6ﰀ ± 0.4 años en Gd-PDC, en comparación con 11 ± 3 años en la enfermedad de Parkinson.
  • 40.  Quince pacientes (41%) Gd-PSP pacientes desarrolló hipotensión ortostática en 4 ± ﰀ0.8 años después del inicio de la enfermedad, y 10 Gd-PDC (24%) en 3 ±ﰀ 0,5 años en comparación con un retraso de 13.3 ± ﰀ2.8 años en la enfermedad de Parkinson (n=8, 16%).  Fue sin relación con tratamientos dopaminérgicos y requirió tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP, 2 PDC y 2 EP). Un paciente Gd-PSP tenía las manos azules en un contexto de severa disfunción autonómica. La disfunción eréctil se informó a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos. Seis pacientes Gd-PSP (12%) y dos Gd-PDC (4%) también tenían epilepsia.
  • 41.  Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28% de los pacientes Gd-PDC tenía clínica de RBD, diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus cónyuges (Schenck et al., 1986).  Muchos pacientes Gd-PSP (59%) y Gd-PDC (52%) experimentaron alucinaciones. Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos, caras, gente muerta), con menor frecuencia auditivas. Sólo un paciente Gd-PDC informó alucinaciones olfativas. Las alucinaciones fueron el síntoma inicial en dos pacientes con Gd- PDC y uno con Gd-PSP, y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd- PSP, 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicación dopaminérgica o cualquier otro medicamento alucinógeno.
  • 42.  La demencia se observó en sólo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10%), pero en el 92% de los pacientes Gd-PSP y en el 100% de los pacientes Gd-PDC.  La aparición de los síntomas cognitivos generalmente siguió al parkinsonismo, tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC, con una demora media de 1,45 ﰀ± 0,2 años (rango de 0,25 a 3) en el grupo Gd-PSP y 1,52 ﰀ± 0,2 años (0,25-3) en el grupo Gd- PDC, en comparación con 17 ﰀ± 1,8 (13-23) años para la enfermedad de Parkinson idiopática (I-PD).
  • 43. EVALUACIÓN NEUROPSICOLÓGICA  Debido a que la demencia es el síntoma más frecuente que se distinguió tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson, se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicológicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 , después se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicológicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos.  Los datos neuropsicológicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4.
  • 44.  Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos.  Disfunción del lóbulo frontal fue vista sistemáticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC, mientras que los signos temporoparietales, como afasia, apraxia y agnosia gestual, eran raramente presentes.  Los signos frontales más frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd- PDC eran lentitud de pensamiento, perseveración, reflejos primitivos y la apatía.
  • 46.  Las pruebas formales para la disfunción ejecutiva frontal lóbulo mostró deterioro severo.  Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un síndrome disejecutivo en prácticamente todos los pacientes Gd-PSP (87,5%) y Gd-PDC (100%).
  • 47. Neuroimágenes  Las características de MRI de pacientes: 23 I-PD, 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y, se muestran en la Tabla 5.  Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atípico, a excepción de una paciente Gd-PDC, pero eran estrictamente normales en el 50% de los pacientes I-PD. Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral.
  • 49.  Cuando se observó atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson, era mínima en comparación con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC.  La atrofia cortical fue más pronunciada en los lóbulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los lóbulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC. Atrofia supratentorial era simétrica en el 87% de Gd-PSP y el 70% de los pacientes Gd- PDC.
  • 50.  En contraste, la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefálica se elevó sólo en Gd-PSP, pero no en pacientes de Gd-PDC.  Atrofia mesencefálica severa fue significativamente más frecuente en GD-PSP (Fig. 1).  Los ventrículos laterales y tercer ventrículo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC.
  • 52.  No hay un patrón característico de señales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes.  Sin embargo, una gran hiperseñal centromesencefálica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podría tener importancia específica de la enfermedad.  Por el contrario, las señales hipointensas eran frecuentes en las imágenes Tﰀ2 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC, pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5). Estas señales anormales se observaron más a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus, el putamen, el núcleo rojo, y en particular la sustancia negra) (. Fig 2).
  • 54. EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE  El consumo de frutas e infusiones de hojas de A. muricata se evaluó en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26, la edad=63.9 ﰀ ± 2.48 (años ﰀ± SEM)], Gd-PSP (n=21, age=72.3ﰀ ± 0.99) y Gd-PDC (n=23, edad=72.5 ±ﰀ 1.4), en comparación con los 88 sujetos control emparejados por años a los grupos de pacientes (n=50, edad=63.1 ﰀ± 0.8 para la comparación pacientes con enfermedad de Parkinson; n=75, edad=72.9 ﰀ± 0.99 para Gd-PSP y Gd-PDC).
  • 55.  En los grupos de control, el 14% informó de un alto consumo de frutas y 19% un alto consumo de infusiones (n=23). El consumo de frutas no se correlacionó con la edad, pero el 78% de los grandes consumidores de té de hierbas tenían más de 70 años de edad.  Su edad media (77,8 ﰀ± 2,4 años) fue significativamente más alta que la media de edad del total de la población control (70,4 ±ﰀ 1) .
  • 56.  En el grupo de la enfermedad de Parkinson, cinco pacientes (20%) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (té de hierbas en cuatro, infusiones de hierbas y frutas en uno), mientras que el 76% de los pacientes Gd-PSP y el 74% de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores.  Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg / kg, que indujeron a la neurodegeneración generalizada en los ganglios basales y mesencéfalo de ratas cuando se aplicó por vía endovenosa durante un período de 28 días.
  • 57. Discusión  En este estudio, tres fenotipos parkinsonianos, con iguales frecuencias, fueron distinguidos: la enfermedad de Parkinson, un síndrome PSP-like designado Gd-PSP y un síndrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC.  Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC.
  • 58.  Sin embargo, nuestro análisis detallado mostró que, además de los signos oculomotores, había pocas diferencias clínicas estadísticamente significativas entre estos dos grupos.  Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los síntomas parkinsonianos clásicos, rigidez, acinesia y temblor, pero estos síntomas no respondían a levodopa y sólo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas.
  • 59.  También tenían principios de inestabilidad postural, caídas y disfunción autonómica, y casi todos tenían demencia.  Además, aparte de los signos oculomotores, los pacientes Gd-PSP diferían notablemente de los pacientes con PSP clásica.  El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP clásica fue la presencia de alucinaciones, principalmente visuales y no relacionados con la medicación.
  • 60.  El grado de deterioro global, medido por el MMSE, fue similar en ambos grupos.  El patrón de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC, aunque los comportamientos de tipo frontal fueron más frecuentes en el grupo de Gd-PSP.  El curso clínico de la demencia en los parkinsonianos atípicos guadalupanos difería de FTDP en que la mayoría de los pacientes (61% de Gd-PSP y el 67% de Gd-PDC) tuvieron la tríada típica parkinsoniana, acinesia, rigidez o temblor, como síntomas iniciales.
  • 61.  Los perfiles neurorradiológicos de pacientes Gd-PSP y Gd- PDC también se superponen en gran medida.  Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventrículos, en particular el tercero, se observó en ambos grupos.
  • 62.  Atrofia mesencefálica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP, como en PSP clásica, pero se encontró en sólo un pequeño número de pacientes con Gd-PDC.  Las hiposeñales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra, núcleo rojo, putamen y globo pálido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisistémica, más raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9%) (Kraft et al., 1999), pero esta es la primera observación de tales señales en el mesencéfalo.
  • 63.  Las hipointensidades en la sustancia negra y el núcleo rojo, observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC, a veces en las primeras etapas de la enfermedad, pueden ser útiles para el diagnóstico.  En conclusión, a excepción de la severa atrofia mesencefálica en pacientes Gd-PSP, los patrones de resonancia magnética de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales.  Anormalidades de señal en la sustancia negra y el núcleo rojo pueden, por lo tanto, considerarse como un signo específico del síndrome parkinsonismo atípico-demencia en Guadalupe.
  • 64.  El análisis clínico, neuropsicológico y neurorradiológico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y, a excepción de los signos oculomotores, no se pueden distinguir unos de otros.  Cabe señalar, sin embargo, que aproximadamente el 50% de los pacientes atípicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous, lo que sugiere que otros factores ambientales o genéticos, podrían afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas.
  • 65.  Este estudio ha reforzado la hipótesis de que el parkinsonismo atípico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia, pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto, que es muy importante no sólo para los científicos razones, sino también para la salud pública.