1. GRADE in der Erstellung von Leitlinien und HTA-Berichten HTA-online „ Berlin“ 19. November 2009 Dr. med. Monika Lelgemann, MSc HTA-Zentrum, Universität Bremen

3. Ursprung oder wie alles anfing….. Canadian Medical Association Journal 2003; 169: 677-680 The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (short GRADE) Working Group

4. Symbolik für Qualität der Evidenz und Empfehlungsgrad…..

6. Klassifikation auch rechtliche Legitimation im Sinne des medizinischen Standards Leitlinienprogramm

9. Die ausgesprochenen Empfehlungen resultieren bei einer „evidenzbasierten Leitlinie“ mit größerer Wahrscheinlichkeit in einem tatsächlichen Nutzen (pos. Beeinflussung eines patientenrelevanten Endpunktes) Empfehlungen sind das Charakteristikum von Leitlinien Interventionen werden empfohlen; diagnostische und therapeutische Empfehlungen sind nur sinnvoll, wenn es um zu empfehlende „Maßnahmen“ geht (handlungsleitend) Evidenz  Empfehlung Voraussetzungen / Annahmen

10. Konsens über die Empfehlungen unterschiedet Leitlinien von Evidenzanalysen bzw. Evidenzdarlegungen Konsens ist der „Brückenschlag“ zwischen der Welt der Evidenz und der realen Welt der Patientenversorgung  Evidenzlücken Anwendbarkeit Relevanz Leitlinienautoren wollen auch dann Empfehlungen geben, wenn Evidenz der höchsten Stufe nicht vorhanden ist Evidenz  Empfehlung Voraussetzungen / Annahmen

11. Evidenz  Empfehlung Interdisziplinare S3-Leitlinie fur die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. 2008

12. Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE) / S3 LL AWMF; Stand März 2009 Evidenz  Empfehlung Sollen und  Sollte und 

13. Wie können wir zu einer klinisch relevanten Frage das vorhandene Wissen transparent und explizit darlegen und das Ausmaß der (Un-) Sicherheit ausdrücken, dass das Umsetzen einer Empfehlung (Anwenden oder Vermeiden einer Intervention) in größerem Nutzen als Schaden resultiert? GRADE - Aufgabe

14. Themenauswahl (Versorgungsproblem)  Definition der Ziele  Zusammenstellung der Leitlinien-Gruppe  Formulierung von Schlüsselfragen  Systematische Literatursuche  Kritische Bewertung der Literatur  Formulierung graduierter Empfehlungen  Konsultation und externe Begutachtung  Präsentation und Disseminierung  Implementierung  Wartung, Evaluation und Überarbeitung formalisiertes Konsensverfahren formalisiertes Konsensverfahren

16. Gewichtung der Endpunkte 1 2 3 6 5 4 7 8 9 entscheidender Endpunkt für Formulierung der Empfehlung / Risiko-Nutzen Abwägung (critical) leitend für „Qualität der Evidenz gesamt“, auf welcher Empfehlung beruht relevanter Endpunkt, aber nachrangig für Formulierung der Empfehlung / Risiko-Nutzen Abwägung (important) unerheblicher / irrelevanter Endpunkt, sollte in GRADE Profil nicht aufgenommen werden

17. Oseltamivir / Vogelgrippe; Schünemann, HJ. et al. Lancet Infect Dis 2007;7:21-31 Gewichtung der Endpunkte 5 mitel Dauer der Erkrankung 8 wichtig LRTI 7 wichtig Dauer KH-Aufenthalt 6 mittel Hospitalisierung 9 wichtig Mortalität

18. GRADE Evidence Profile

19. GRADE Overview of Reviews

21.     hohe Qualität Es ist unwahrscheinlich, dass weitere Forschung in diesem Bereich unser Vertrauen in den geschätzten Effekt ändern wird.    mittlere Qualität Es ist wahrscheinlich, dass unser Vertrauen in den geschätzten Effekt durch weitere Forschung erheblich beeinflusst wird und sich der geschätzte Effekt dadurch ändern kann.   niedrige Qualität Es ist sehr wahrscheinlich, dass unser Vertrauen in den geschätzten Effekt durch weitere Forschung erheblich beeinflusst und sich der geschätzte Effekt dadurch wahrscheinlich ändern wird.  sehr niedrige Qualität Jede Effektschätzung ist sehr unsicher. Bedeutung der Evidenzklassifizierung

23. Leitlinienempfehlungen beinhalten die Empfehlung einer Maßnahme ( Intervention) Bei Anwendung des Prinzips der Evidenzbasierten Medizin gilt damit das Primat des RCTs Kein „ roter Strich“ bei GRADE Bias Beweis Systematischer Review (Metaanalyse) auf der Basis vergleichender, randomisierter Studien (RCT) Vergleichende Studien mit Randomisierung (RCT) Vergleichende Studien ohne Randomisierung Nicht experimentelle, deskriptive Studien (z.B. Vergleichsstudien, Korrelationsstudien, Fall-Kontroll-Studien) Meinungen und Berichte von Expertenkommissionen, Konsensuskonferenzen, Fallberichte etc….

24. Grading the Quality of Evidence

25. Konkretes Vorgehen / Bewertung der Qualität der Evidenz Sonstige Evidenz oder…. Sehr niedrig  Beobachtungs-Studie oder abgewertete RCTs Niedrig  abgewertete RCTs oder aufgewertete Beobachtungs-studien Mittel  Effekte groß……. +1 sehr groß........... +2 Dosis-Wirkungsbeziehung Nachweis einer Dosis- Wirkungsbeziehung.... +1 Confounder würden plausible Confounder Effekt verkleinert haben…….+1 oder würden für den Fall, dass kein Effekt nachgewiesen, fälschlicherweise einen Effekt suggeriert haben…..+1 Mängel in der Studienmethodik Schwerwiegend…………-1 sehr schwerwiegend……-2 Heterogene Ergebnisse (inconsistency) Schwerwiegend………..-1 sehr schwerwiegend…...-2 Indirekte Evidenz Schwerwiegend……-1 sehr schwerwiegend…..-2 Fehlende Präzision Schwerwiegend…….-1 sehr schwerwiegend…….-2 Reporting Bias wahrscheinlich……..-1 sehr wahrscheinlich…..-2 RCT Hoch  Heraufstufen falls… Herabstufen falls… Studiendesign Qualität der Evidenz

27. Ergebnissicherheit / „durchführungsbedingt“ Risk of Bias

28. Ergebnissicherheit / „durchführungsbedingt“ Risk of Bias (Studienebene)

29. Ergebnissicherheit / „durchführungsbedingt“ Risk of Bias (Endpunktebene)

33. GRADE Evidence Profile

34. GRADE Summary of Findings

35. Evidenzbericht zur S3 LL Brustkrebsfrüherkennung NNS ca. 2500 (über 10 Jahre alle 2 Jahre eingeladen) Elemente von Grade in HTA Bsp. / Versuch einer Nutzen-Schaden Bilanz Mammographiescreening 40-49 Jahre

37. Einflussfaktoren auf die Stärke der Empfehlung

38. stark  oder  schwach  oder   gewünschte Effekte überwiegen eindeutig die unerwünschten  annähernd gleiches „Gewicht“ der erwünschten und unerwünschten Effekte - Balance Einflussfaktoren auf die Stärke der Empfehlung

39. Achtung Festlegung über Qualität der Gesamtevidenz erforderlich!!! across outcomes Einflussfaktoren auf die Stärke der Empfehlung

41. Evidenzprofil Oseltamivir zur Therapie der Vogelgrippe Schünemann, HJ. et al. Lancet Infect Dis 2007;7:21-31 Qualitätsbeurteilung Effektstärke Zusammen-fassung Qualität Relevanz der Endpunkte

42. Relevanz der Endpunkte Abstimmung per Delphi Verfahren Oseltamivir / Vogelgrippe; Schünemann, HJ. et al. Lancet Infect Dis 2007;7:21-31 5 mitel Dauer der Erkrankung 8 wichtig LRTI 7 wichtig Dauer KH-Aufenthalt 6 mittel Hospitalisierung 9 wichtig Mortalität

43. Qualitätsbeurteilung   

44. Resultierende Empfehlung Abstimmung per formalisiertem Konsensprozess

45. Resultierende Empfehlung Abstimmung per formalisiertem Konsensprozess

46. Resultierende Empfehlung Abstimmung per formalisiertem Konsensprozess

47. Elemente von Grade in HTA Bsp. / LBI HTA 2008: Minimal invasiver Aortenklappenersatz

48. Elemente von Grade in HTA Bsp. / LBI HTA 2008: Rheopherese bei AMD und anderen Indikationen

49. Elemente von Grade in HTA Bsp. / LBI HTA 2008: Rheopherese bei AMD und anderen Indikationen

50. 1. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Jaeschke R, Helfand M, Liberati A, Vist GE, Schunemann HJ. Incorporating considerations of resources use into grading recommendations. BMJ 2008;336(7654):1170-3. 2. Schunemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW, Jr., Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ 2008;336(7653):1106-10. 3. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, Schunemann HJ. Going from evidence to recommendations. BMJ 2008;336(7652):1049-51. 4. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck-Ytter Y, Schunemann HJ. What is "quality of evidence" and why is it important to clinicians? BMJ 2008;336(7651):995-8. 5. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, onso-Coello P, Schunemann HJ. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;336(7650):924-6. 6. Atkins D, Best D, Briss PA, Eccles M, Falck-Ytter Y, Flottorp S, Guyatt GH, Harbour RT, Haugh MC, Henry D, Hill S, Jaeschke R, Leng G, Liberati A, Magrini N, Mason J, Middleton P, Mrukowicz J, O'Connell D, Oxman AD, Phillips B, Schunemann HJ, Edejer TT, Varonen H, Vist GE, Williams JW, Jr., Zaza S. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004;328(7454):1490.