Lettre intention phrc i 2013

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Lettre intention phrc i 2013

  1. 1. 1LETTRE DINTENTIONEN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJETDANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2013A retourner au plus tard le 30/06/2013 avant 23h59 à l’adresse électronique suivante : drci@chu-reunion.frDRCI :(à cocher)-A-PITRE ■ REUNIONINFORMATIONS GENERALESTitre du projet :ETUDE OBSERVATIONNELLE COMPARATIVE PROSPECTIVE MULTICENTRIQUEDE DEUX PROTOCOLES DE NEUROPROTECTION FOETO-MATERNELLEPAR SELS DE MAGNESIUM : CHLORURE VERSUS SULFATEAcronyme : NEUROtwinMAG(15 caractères maximum)Investigateur coordonnateur (joindre CV)Prénom, Nom : Claude GINDREYFonction : Praticien Hospitalier Spécialité : Anesthésiste RéanimateurService : Anesthésie Réanimation Adresse électronique : claude.gindrey@chu-reunion.frGroupe hospitalier : CHU REUNION Téléphone : 0262 90 54 00(à cocher)X Médecin,-DentistePremière soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ?X OUISi "NON", préciser lannée de soumission antérieure(1) :………………………………………….Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS(Lister avec : année, numéro de référence, état d’avancement)
  2. 2. 2(1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSESCORRESPONDANTES »Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santéCHU REUNIONDomaine de RechercheMAGNESIUM, NEUROPROTECTION FOETO MATERNELLE, ECLAMPSIE,PREMATURITE(Si oncologie, organe, localisation tumorale) :Méthodologiste (joindre CV)Nom :Téléphone : Adresse électronique :Economiste de la santé (si nécessaire)Nom :Téléphone : Adresse électronique :Structure responsable de la gestion de projetCHU REUNIONStructure responsable de l’assurance qualitéDRCI CHU REUNIONStructure responsable de la gestion de données et des statistiquesDRCI CHU REUNION
  3. 3. 3Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC)12 centres de type 3 ou 2b francophonesCo-investigateurs (1 à N) (en attente de leur accord)Nom, Prénom Service, spécialité, Tél, e-mail EtablissementRAZAFINDRAIBEFaneva AngeloDr BREDENAudreyDr BERTHELOTAnaisDr BIRSANAncaDr VINATIERLaetitiaPr VON THEOBALDPeter------Anesthésie Réanimation 0262905400Anesthésie Réanimation 0262905400audrey.breden@chu-reunion.frGynéco Obstétrique 0292905534anais.berthelot@chu-reunion.frGynéco Obstétrique 0292905534anca.brisan@chu-reunion.frGynéco Obstétrique 0292905534laetitia.vinatier@chu-reunion.frGynéco Obstétrique 0292905534peter.von-theobald@chu-reunion.frCHU REUNIONCHU REUNIONCHU REUNIONCHU REUNIONCHU REUNIONCHU REUNION
  4. 4. 4PROJET DE RECHERCHERationnel (contexte et hypothèses)Latome de magnésium -deuxième cation intra-cytoplasmique - est impliquédans prés de 300 réactions enzymatiques. Il existe sous forme de sels- minéraux ouorganiques-, aux vertus thérapeutiques légèrement différentes. Notre magnésémiephysiologique se situe entre 0,7 et 1 mmoles par litre.1-Employé empiriquement depuis le début du siècle dans les maternitésdAmérique du Nord dans le traitement de la crise déclampsie, le sulfate demagnésium (MgSO2) ne sest imposé comme traitement de référence quauterme détudes comparatives collaboratives internationales, menées dans les années1985-1995, avec une supériorité de lordre de 50% sur les autres traitementsemployés. [1][2]Une vasodilatation des vaisseaux cérébraux, une baisse des résistancesartérielles, une augmentation du débit placentaire par inhibition calcique, laprotection contre les radicaux libres, l’action sur les récepteurs NMDA provoquantune baisse de l’exitotoxicité, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire et l’atténuationde la libération d’acétylcholine sont considérés comme des mécanismes associatifs.Prés de 400 à 500 000 parturientes meurent chaque année dans le mondealors que lon compte environ 140 millions de naissances par an, et près de 70 000de ces décès le sont dans le cadre de léclampsie : le risque de mourir atteint 1/40ou 1/50 dans certaines contrées dAfrique ou dInde alors quil est de lordre de1/4000 ou 1/5000 dans les pays opulents. Rationaliser le traitement et le rendreaccessible à toutes et tous est actuellement une priorité de l’OMS.[4]Depuis une quinzaine dannées lutilisation du sulfate de magnésium estdonc recommandée par les Comités dExperts internationaux, par celui de laSociété Française d’Anesthésie Réanimation (SFAR)et celui du Collège Nationaldes Gynécologistes Obstétriciens Français (CNGOF), pour la prévention primaireet secondaire des crises déclampsie, selon un protocole simple mais non indexéau poids : 4 grammes IV en vingt à trente minutes, puis entretien de 1 gramme parheure en seringue électrique, avec pour cible thérapeutique, une valeur située entrele double et le triple de notre magnésémie physiologique.[1][2]Une étude récente parue fin 2012 dans les Annales Françaises dAnesthésieRéanimation montrait une observance des recommandations des collèges dexpertsde lordre de 92% et par ailleurs le constat que 50% des parturientes faisaient unecrise déclampsie avant darriver en maternité , soit à domicile soit aux urgences : ilconvient aussi dinciter dorénavant les équipes de SMUR -SAMU à prescrire sanstarder ces sels de magnésium, pour améliorer la prise en charge.[1]2- Depuis quelques années létude MAGPIE (1998-2002) a montré lintérêtdu magnésium pour la neuroprotection fœtale chez les prématurés de moinsde 33 semaines, en objectif secondaire, dans les cohortes des sous-groupesétudiés de façon prospective.[3][4]
  5. 5. 5Actuellement sont donc menées des études complémentaires pour toutes lesgrandes prématurités utilisant ce même protocole utilisant le sulfate de magnésium,toujours avec une posologie non indexée au poids des patientes, lequel peut aller dusimple au quadruple (45 à 160 kg) , avec un taux cérébral fœtal pouvant donc êtreextrêmement variable, rendant difficiles et peu pertinentes les comparaisons neuro-psychologiques à lâge de 2 ans et de 4 ans de vie.[3][4]3- Selon un article paru dans Magnesium Research en 2005 [5]le chlorure demagnésium (hexahydraté) présenterait moins deffets adverses et moins detoxicité, et plus defficacité que le sulfate de magnésium (heptahydraté) du faitde sa conformation moléculaire : pourquoi alors ne pas l’intégrer davantage dansnos protocoles des soins ?Il est à noter que dans 10 ml à 10% -soit 1gr- de MgCl2 il y a 4,92 mmolesde magnésium–élément tandis que la même ampoule de 10% de MgSO4 encontient 4,06, soit une concentration de principe actif moindre pour ce dernier sel[5]Pourquoi ne pas tenter dhomogénéiser cette neuroprotection, dharmoniserles pratiques en choisissant le meilleur protocole, afin de limiter les effetsadverses dun sur- ou sous- dosage, autant chez la mère que chez lenfant?Notons par ailleurs que les réserves de chlorure de magnésium (MgCl2),présent dans les océans, facilement extractible, sont évaluées à 1800 milliards detonnes il serait donc moins cher, alors que les carences alimentaires magnésiquesconcernent probablement presqu’un milliard de personnes et d’enfants avec deseffets sur la santé multiples et non négligeables…Originalité et caractère innovantSil est largement et quotidiennement utilisé en cardiologie (torsades depointe)ou bien pour traiter les crises de spasmophilie et les hypomagnésémies , lechlorure de magnésium est actuellement moins choisi que le sulfate dans lecadre obstétrical et périnatal, (alors que lAMM -autorisation de mise sur le marché-existe dans cette indication depuis des années…) probablement par défaut depublications détudes comparatives dans ce contexte de spécialités sensibles, ouprobablement par réticence aux changements , ou bien parce que la formulationgalénique et la concentration des deux sels sont différentes.Le protocole de neuroprotection intégrant ces deux aspects théoriquesdamélioration quantitative et qualitative doit donc être comparé au précèdent :1-Le protocole utilisant le chlorure de magnésium (0,5ml par kg en dosed’induction dans 500ml de Voluven et 0,1ml /kg /heure en Seringue Electrique enentretien) est-il aussi efficace, simple et sûr que celui utilisant le sulfate ?
  6. 6. 62- Obtient-on moins de dispersions des taux thérapeutiques demagnésémie (double ou triple) dans les sangs fœtaux et maternels, et donc uneneuroprotection plus efficiente et plus homogène ?Tels sont les objectifs -primaire et secondaires- de notre proposition détude.3-En objectif tertiaire, trouver une posologie prudente et efficiente par voieintra musculaire, afin de le rendre accessible aux maternités des pays émergents(absence de seringue électrique) où la prévalence de ces pathologies est bien plusimportante.Objet de la RechercheTechnologies de santé (cocher & préciser) :X médicamentsfs médicauxactes;organisations du système de soins (incluant les services de santé)(2).Si pertinent : date du marquage CE / Autorisation de Mise sur le Marché :Mots Clés (5)PREMATURITE – PRE ECLAMPSIE – NEUROPROTECTIONFOETOMATERNELLE - SULFATE DE MAGNESIUM -CHLORURE DEMAGNESIUM(2) http : //htaglossary.netObjectif Principal(A cocher)Description d’hypothèses Faisabilité ToléranceEfficacité X Sécurité Efficience Impact budgétaireOrganisation des soins(A cocher)Etiologie ThérapeutiqueCausalité (3) (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4)
  7. 7. 7Diagnostic ThérapeutiquePronostic (impact sur des critères de jugement intermédiaires)(5)Recherche sur les méthodes ObservanceRecherche qualitative Pratique couranteAutre(Préciser, maximum 48 mots)Le protocole utilisant le MgCl2 indexé au poids (0,5ml par kg en dosed’induction et 0,1ml /kg /heure en SE en entretien) est-il aussi efficace et sûr que celuiutilisant le MgSO4 (40 ml IV en 20 à 30 minutes, puis entretien de 10 ml par heure enSE ) en terme de neuroprotection fœto-maternelle, estimée sur l’évolutionde la magnésémie maternelle, et sur l’absence d’effets indésirables ?Objectifs SecondairesObtient-on moins de dispersions des taux sériques de magnésémiedans les sangs fœtaux (cordon) et maternels, et donc une neuroprotectionfœtale potentiellement plus homogène, permettant à priori une meilleureévaluation clinique post natale des enfants prématurés ?Critère dévaluation principal (en lien avec l’objectif principal)Evolution de la magnésémie maternelle : Hav et Hap soit dosage justeavant la dose d’induction IV de Magnésium et dosage juste après lacésarienne ou l’accouchement, quelque soit la durée d’entretien par SE pourles prématurités, et Hav , H1, H6 pour la pré éclampsie sévère quelquesoit l’heure de la naissance.Critères dévaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires)1-Magnésémie du sang du cordon après la naissance.2-Morbi-mortalité maternelle : décès éventuel, récidive de la criseéclamptique, accident vasculaire cérébral, troubles de la ventilation.3-Morbi-mortalité fœtale : décès éventuel, durée de séjour en USI néonatale,
  8. 8. 8Population d’étude(Principaux critères d’inclusion et de non inclusion)1-Parturientes présentant une pré-éclampsie sévère, quelque soit le terme,quelque soit le poids.2-Parturientes en travail avec accouchement imminent de moins de 33Semaines dAménorrhée, quelque soit le poids.3-Nouveaux nés de ces deux groupes de parturientes.Non inclusion si urgence vitale (procidence), myopathies, insuffisancerénale, troubles de conduction cardiaque.(3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant(4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde(5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleurPlan expérimental(A cocher) :Méta-analyseEtude contrôlée randomiséeSi oui : Ouvert Simple Aveugle Double AveugleRevue systématiqueEtude pragmatiqueEtude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …)X Etude de cohorte prospectiveEtude cas-contrôleEtude transversaleEtude de cohorte rétrospectiveRecherche dans les bases de données médico-administrativesModélisationSérie de casAutreEtude qualitative(Préciser, maximum 320 mots)
  9. 9. 9Si Analyse Médico-économique :(A cocher) :Analyse coût-utilité Analyse de minimisation de coûtsAnalyse coût-efficacité Analyse coût-conséquenceAnalyse coût-bénéfices Analyse coût de la maladieAnalyse d’impact budgétaire Autre(préciser 320 mots)En cas d’essai sur un médicament, phase :(A cocher)I II I/II III IVSi groupe comparateur :Groupe expérimental(préciser, maximum 48 mots)Groupe contrôle(préciser, maximum 48 mots]Durée de la participation de chaque patient(3 chiffres : jours / mois / années)UNE SEMAINE POUR LA MERE ET UN MOIS POUR LE NOUVEAU NEDurée prévisionnelle de Recrutement (DUR)(2 chiffres, en mois)24 MOIS
  10. 10. 10Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP)(3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots)1000 PARTURIENTES- 1000 NOUVEAUX NESNombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC)(2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre)4 couples « parturiente et enfant » /Mois/Centre de type 3 ou 2b(Sur 24 mois et sur 10 à 12 centres)Nombre attendu de patients éligibles dans les centresNom, Prénom Ville, Pays Recrutement attendupar moisTotalParticipation d’un réseau de recherche(Préciser, maximum 32 mots)(REPERE : RESEAU DE PERINATALITE DE LA REUNION : en attente de l’accord)Participation de partenaires industriels(Préciser, maximum 64 mots)Autres éléments garantissant la faisabilité du projetVolonté marquée des praticiens de neonatologie, des sages femmes, des gyneco-obstétriciens et des anesthésistes réanimateurs d’améliorer les pratiquesquotidiennes dans ce domaine innovant.Prise de conscience d’un réel effet bénéfique pour la santé du futur enfant et pourconséquence une diminution des coûts de prise en charge des handicaps postnataux.Recherche internationale actuellement très active sur ce thème.
  11. 11. 11Préoccupation actuelle prioritaire de l’OMS : plusieurs millions d’enfants concernéspar la prématurité et ses conséquencesDon récent de 17 millions de dollars de la Fondation GATES à l’équipeCanadienne de Vancouver pour épauler les hôpitaux des pays émergents.Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publiqueDiminution de la morbi-mortalité fœto-maternelle et sécurisation du protocole« magnésium »Amélioration du devenir des enfants prématurés et des enfants naissant au décoursd’une crise éclamptique.Harmonisation des procédures interservices (samu , urgences maternités ,reanimations) et inter centres permettant d’augmenter la pertinence des étudescollaboratives de cohortes.In fine diminution espérée du risque de séquelles et de handicaps neurologiques,étendue à un plus grand nombre de pays et diminution des coûts de prises encharge.BIBLIOGRAPHIE1-Évaluation de l’utilisation du sulfate de magnésium dans la prévention secondaire del’éclampsie : étude rétrospective sur 39 casAnnales Françaises dAnesthésie et de Réanimation, Volume 31, Issue 12, Pages 933-936B. Bourret, V. Compère, S. Torre, K. Azhougagh, D. Provost, B. Rachet, R. Gillet, M. Rieu, L.Marpeau, B. Dureuil2-Magnesium Sulfate for the Treatment of Eclampsia : A Brief ReviewStroke. 2009 :40 : 1169-1175.Anna G. Euser, PhD Marilyn J. Cipolla, PhD3-Effet du sulfate de magnésium sur la mortalité et la morbidité neurologique chez leprématuré de moins de 33 semaines, avec recul à deux ans : résultats de l’essai prospectifmulticentrique contre placebo PREMAGDoi : 10.1016/j.gyobfe.2008.01.012
  12. 12. 12S. Marret a b, L. Marpeau c, C. Follet-Bouhamed d, G. Cambonie e, D. Astruc f, B. Delaporte g,H. Bruel h, B. Guillois i, D. Pinquier a, V. Zupan-Simunek j, J. Bénichou k lpour le groupe PRE-MAG14-SOGC Clinical Practice Guideline. Magnésium sulphate for fetal neuroprotection.J Obstet Gynaecol Can. 2011 May;33(5):516-29.Magee L, Sawchuck D, Synnes A, von Dadelszen P5-Magnesium chloride or magnesium sulfate: a genuine questionMagnesium Research. Volume 18, Number 3, 187-92, September 2005, original articleJean Durlach, Andrée Guiet Bara, Nicole Pagès, Pierre Bac, Michel Bara,NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE(en k euros)50 000 eurosDONT CO-FINANCEMENT : ???MOTS CLESDomaine du coordinateurDomaine du rapporteur suggéréCOMMENTAIRES DES EXPERTS (6)(citer)ET REPONSES CORRESPONDANTES (6)(maximum 320 mots)(6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS

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