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ENDOCRINOPATIE PERIFERICHE:
 IPERFUNZIONE SURRENALICA
    IL PAZIENTE PEDIATRICO
               Roberto Lala
SCDU Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica,
        Università di Torino, OIRM.
REGOLAZIONE DELL’ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE
                      IPOTALAMO-IPOFISI-
                              corteccia

              -        Ippocampo + amigdala
                                                      Neuro-
                                                      Neuro-
                                                      trasmettitori

              -               ipotalamo
                    CRH
                    AVP   +    ipofisi

                       -
                              ACTH

           Cortisolo
                                            +          Neuropeptidi
                                     Immuno-
                                     Immuno-
                                     trasmettitori
                          +
                  Corteccia
                  surrenale
                                -           Sistema
                                            immune
      Cortisolo        + Cortisolo
STRESS IN ETA’ PEDIATRICA: MINACCIA ALL’OMEOSTASI

Risposta allo stress: neuroendocrina e comportamentale i cui
principali effettori sono:
centrali                                         periferici
CRH AVP          α MSH β endorfina      norepinefrina epinefrina      cortisolo


Esposizione ad elevati livelli in età pediatrica può condurre
ad alterazioni nell’infanzia, adolescenza ed età adulta :
SNC
     +
funzione     funzione
                     -          -
                          sistema
                                                 - +
                                               GH TSH
                                                       endocrine
                                                          cortisolo
                                                                       -
                                                                      funzione
amigdala     ippocampo    dopaminergico        LH FSH                 immunitaria
                          mesocorticolimbico

Paura         Disturbi    Distimia         Ridotta crescita,
eccessiva     cognitivi                    ritardo puberale


            Alterazioni                Alterazioni     Sindrome       Alterazioni
            comportamentali            endocrine       metabolica     immunitarie

La suscettbilità riconosce fattori genetici prevalenti. Charmandari Horm Res 2003
GLICOCORTICOIDI E FUNZIONE COGNITIVA IN RAPPORTO
AL GRADO RELATIVO DI OCCUPAZIONE DEI RECETTORI



                          POTENZIAMENTO FUNZIONALE
                                                                       LIVELLO
  PERFORMANCE COGNITIVA


                                                                      OTTIMALE
                                                              RM RG                  RM: recettori dei
                                                                                     mineralcorticoidi
                                                                                     RG: recettori dei
                                                                                     glicocorticoidi
                                                      RM RG                              RM RG
                          DISFUNZIONE




                                                                  recettori occupati

                                                                  recettori liberi


                                                     LIVELLI CIRCOLANTI DI GLUCOCORTICOIDI
 Da Herbert J , J Neuroendocr 2006
EFFETTI DELLO STRESS CRONICO SU TESSUTO ADIPOSO
OSSO E METABOLISMO MUSCOLARE


     GH
          -         cortisolo
                                -   Steroidi sessuali




          - +-                      +
                                      -+
       Adiposità                 Massa ossea
       viscerale                      e
                                  muscolare
Glicocorticoidi e osso



                                                  NEOFORMAZIONE
   RIASSORBIMENTO
                                     N° degliosteoblasti
                                      °degli osteoblasti
Osteoclastogenesi                       Osteoblastogenesi
    RANK-
    RANK-L e CSF-1
             CSF-                      Alterata differenziazione
    Osteoprotegerina                  Apoptosi degli osteoblasti maturi
Collagenasi                         Funzione degli osteoblasti
N° degliosteoclasti
 °degli osteoclasti                     Sintesi di collageno
   Segnali osteoblastici                Espressione di Cbfa-a
                                                       Cbfa-
  Apoptosi degli osteoclasti            Sintesi di IGF1
                                        Shifting del legame TGF-b
                                                            TGF-
SINDROME DI CUSHING : QUADRI CLINICI
Sindrome metabolica                               Bambini

Obesità o guadagno di peso                          92%
Ipertensione                                        63
Ipercoagulabilità                                   46
Alterazioni endocrine
Ritardo di crescita/ di maturazione scheletrica     84
Pubertà tarda o arresto dei fenomeni puberali       60
Osteopenia                                          74
Alterazioni comportamentali
Depressione/Labilità emotiva                        44
Affaticamento                                       67


Pletora
 Altri sintomi                                      46
Acne/Irsutismo                                      46
Striae                                              36
Cefalea                                             26
SINDROME DI CUSHING
                       LA DIAGNOSI


          Confermare l’ Ipercortisolismo /
                   Sindrome di Cushing


       • Cortisolo libero urinario (UFC) / 24 ore

              > 830 nmol/24 h (300 mcg/24 h)

Bassa sensibilità e specificità, valori fluttuanti, raccolta va ripetuta
UFC per 4 volte > v.n. = diagnosi di Cushing quasi certa
SINDROME DI CUSHING
                                  LA DIAGNOSI
                    Confermare l’ Ipercortisolismo /
                            Sindrome di Cushing

  • Cortisolo sierico di mezzanotte

       > 207 nmol/L ( > 7.5 mcg/dl)



Se il paziente E’ SVEGLIO, un
valore > 207 nmol/L FA DIAGNOSI
di CUSHING (ma con questo cut
off perdo il 7% di forme miti)
SINDROME DI CUSHING
                         LA DIAGNOSI
        Confermare l’ Ipercortisolismo /
                Sindrome di Cushing

• Cortisolo sierico >140 nmol/L (>5 mcg/dl)

    dopo 1 mg di desametasone


3 – 8% falsi negativi
30% falsi positivi
SINDROME DI CUSHING
                        DEFINIZIONE

              ECCESSO di GLICOCORTICOIDI



Cushing periferico ipercortisolismo primario (ipersecrezione di
cortisolo ACTH-indipendente)

Morbo di Cushing ipercortisolismo secondario (ipersecrezione di
cortisolo dipendente da ipersecrezione ipofisaria di ACTH)

Secrezione ectopica di ACTH ipercortisolismo secondario (a
secrezione paraneoplastica di ACTH o CRH)


Cushing iatrogeno somministrazione esogena a dosi
         iatrogeno:
sovrafisiologiche di glicocorticoidi o di ACTH
SINDROME DI CUSHING
                         LA DIAGNOSI


            Stabilire l’origine dell’ipercortisolismo

                       Dosaggio dell’ACTH


  < 1.1 pmol/L (5.5 pg/ml)              > 3.3 pmol/L (16.5 pg/ml)
  in 2 o + occasioni




Sindrome di Cushing                  Sindrome di Cushing
ACTH-
ACTH-INDIPENDENTE                    ACTH-
                                     ACTH-DIPENDENTE
SINDROME DI CUSHING
                        EZIOLOGIA

                 FORME ACTH-DIPENDENTI
                       ACTH-

Morbo di Cushing:
Adenoma ipofisario ACTH-secernente
Iperplasia ipofisaria


Secrezione ectopica:
Sindrome da ACTH ectopico
Sindrome da CRH ectopico
Somministrazione esogena di ACTH
SINDROME DI CUSHING
                    ACTH - INDIPENDENTE
                       Imaging del surrene con TC


              +                                                      -

Neoplasia CS                                       Iperplasia micronodulare
   (3 casi/milione/anno < 20 anni)                     (PPNAD, Carney Complex)
Carcinoma del surrene                              Iatrogeno
Iperplasia macronodulare


  TC surrene: fornisce la miglior risoluzione dell’anatomia surrenalica MA…nel 30%
  dei Cushing ACTH-indipendenti è negativa; negli ACTH-dipendenti posso rilevare
  surreni bilateralmente ipertrofici
SINDROME DI CUSHING PERIFERICA
                             EZIOLOGIA

                          FORME ACTH-
                                 ACTH-
                          INDIPENDENTI

Cushing periferico (aspetti anatomopatologici)
Adenoma surrenalico
Carcinoma surrenalico
Iperplasia surrenalica macronodulare ACTH-indipendente (ACTH
Independent Macronodular Adrenal Hyperplasia)
Iperplasia surrenalica primitiva pigmentata micronodulare (Primary
Pigmented Nodular Adrenal Disease)
SINDROME DI CUSHING
             NOSTRA CASISTICA Anni 1990-2010: 20 casi
                                   1990-



           Morbo di Cushing
                5 casi                                  Sindrome di Cushing:
5 Femmine (età media 15.2 aa, range 14.7-16.1)
                                    14.7-            5 casi di origine neoplastica
5 Microadenomi Ipofisari                                (Età media 2.5 aa, range 0.9-6.7)
  (di cui 1 mutazione R201H del gene             4 F: Neoplasia corticosurrenalica
  GNAS 1)                                        steroido-
                                                 steroido-secernente
                                                 1 M: Carcinoma surrenalico
                              5
                                                 metastatizzato


                                                          Sindrome di Cushing:
                                                     3 casi di origine non neoplastica
  5                                              3         (Età media 5.2 aa, range 0.8-13.9)
            Cushing ectopico                         1 F e 1 M: sindrome di McCune-Albright
                             2                       (sindrome di Cushing transitoria nel
        2 casi età 3 anni e 14 anni                  primo anno di vita)
         1 neoplasia pancreatica                     1 F: Iperplasia Micronodulare Primitiva
              1 forma ciclica                        del Surrene
DIAGNOSIS and TREATMENT of CUSHING DISEASE in CHILDREN
                          M.O. Savage (London)
        Dai dati della Letteratura su 398 casi
CAUSA                                Età media diagnosi
Cushing disease                     14.1 anni
PPNAD                     13 anni
Ectopic ACTH              10.1 anni
Adrenocortical tumours              4.5 anni
Hyperplasia in MAS        1.2 anni

 Casistica di M. Savage Londra 19.5.09

36 Disease F 12: M 24      12.3 yrs (range 5.7-17.8, i
prepuberi sono tutti M)

7 PPNAD      F 3: M 4     12.7

6 Tumori surrene

1 ectopico                  1 iatrogeno
NOSTRA CASISTICA Anni 1990-2006
                                                        1990-


 psicosindrome organica



   ipertensione arteriosa



                irsutismo



ritardo/arresto di pubertà



ritardo/arresto di crescita



       eccesso ponderale


                              0      1      2   3          4        5    6        7       8   9
               Ipercortisolismo                                          Iperandrogenismo
                 Adolescenza                                             I-IIa infanzia


                         Morbo di Cushing           Tumori surrenalici            MAS/PPNAD
SINDROME DI CUSHING
                     ACTH - INDIPENDENTE
                   Imaging del surrene con TC



       +

 Neoplasia CS                                   La paziente alla diagnosi

Femmina di 1.4 anni alla diagnosi
Neoplasia corticosurrenalica secernente
cortisolo, androgeni
Trattamento chirurgico del tumore
primitivo
Non recidive, non MTS
Follow up 14.4 anni
Ultima valutazione EC 15.8 HSDS -1
BMI 29.5 libera da malattia
Lala roberto endocrinopatie periferiche-torino gennaio 2011-14° convegno patologia immune e malattie rar
SINDROME DI CUSHING
                        ACTH - INDIPENDENTE
                          Imaging del surrene con TC



        +

  Neoplasia CS

Criteri di malignità:
-peso > 100 g
-iperattività mitotica, invasione vascolare
-estensione della necrosi tumorale
-elevati livelli immunoistochimici di Ki-67
-riscontro di metastasi (unico criterio
certo in Pediatria)
SINDROME DI CUSHING
                     ACTH - INDIPENDENTE
  Imaging del surrene con TC



       +

 Neoplasia CS

Maschio di anni 5.4 alla diagnosi
Carcinoma surrenalico metastatizzato
(polmone, fegato)
Ipersecrezione di cortisolo, androgeni
Trattamento chirurgico del tumore primitivo
Trattamento medico con mitotane per 5 anni
Trattamento medico con rosiglitazone per 6
mesi
Deceduto dopo 9 anni di follow-up
                                              Ginecomastia in trt con Mitotane
CASO CLINICO
G.F. maschio nato nel 1995
Anamnesi patologica remota :negativa.
Nel 5/2000 : portato in PS per dolore addominale , dove viene consigliata
visita auxologica e dosaggi ormonali per la presenza di modesta acne e peluria
pubica , che non verranno eseguiti .
7/2000: segnalata aumento velocità di crescita e delle dimensioni del pene.
8/2000 trauma addominale =       P.S: dove si riscontra massa addominale
Esame obiettivo :
Età cronologica : 5 anni 4/12
Altezza = 128 cm ( > 97 ° centile ) Peso = 22.2 Kg
Acne al volto ; Età ossea = 7 anni ; Peluria pubica iniziale , pene con note di
attivazione
Indagini eseguite
  Ecografia addominale : Formazione espansiva in ipocondrio sx di 14x10 cm
verosimilmente riferibile in prima ipotesi a T. di Wilms .
   RMN addome : loggia surrenalica sx formazione espansiva di circa 24x11x10
cm di diametro max a margini netti e contorni in parte bozzuti , che supera la
linea mediana e disloca , senza in apparenza infiltrarli , i grossi collettori vascolari
addominali . La struttura è di aspetto solido con aree di aspetto necrotico-
colliquativo ; sembra presentare una pseudocapsula con netto coinvolgimento
delle strutture renali di dx .
  Esami di laboratorio
     17OH P     cortisolo   DHEAS     Testost.     A4      Aldost.   PRA    ACTH   NSE
                            (0.7-3)              (0.6-4)
       4.72       16.8       37.9      0.92       4.48      1034     6.57    39    175,7



   Cataboliti urinari degli androgeni : aumentati

  TAC torace : MTS polmonari

 Scintigrafia total boby con I-123 MIBG : negativa
Lala roberto endocrinopatie periferiche-torino gennaio 2011-14° convegno patologia immune e malattie rar
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STADIAZIONE

In base alla classificazione TMN
Stadio I : T1 ( tumore di dimensioni < 5 cm , senza invasività locale)
; N0; M0
Stadio II T 2 ( tumore di dimensioni > 5 cm , senza invasione ; N0;
M0
Stadio III T3 ( tumore di qualunque dimensione , con invasione
locale ma non agli organi adiacenti ; )N0, M0 oppure T1oT2 N 1(
linfonodi regionali pos) M0.
Stadio IV T3 o T4 ( qualunque dimensione ma con infiltrazione
degli organi adiacenti) N 1 M0 oppure qualunque T , qualunque N
ma M1 ( MTS a distanza )
Istologico :neoplasia costituita da cellule ad ampio citoplasma ,
nucleo voluminoso, ricca di trama vascolare , con presenza di
mostruosità citologiche . La neoplasia infiltra il parenchima
renale.Linfonodo ilare no MTS. In base al peso della neoplasia (
> 500 gr) , elevato indice mitotico , apoptosi ed infiltratività a
carico del rene depongono per CARCINOMA SURRENALICO
Carcinoma surrenalico :problematiche

     Tipo di terapia : chirurgica e/o
     chemioterapia .
     Dosaggio del mitotane
     Effetti collaterali della terapia con
     mitotane
     Monitoraggio del trattamento
TERAPIA
 1) Chirurgica : nefrectomia sx e piccola resezione della
    coda del pancreas .
 2) CT ( Etoposide, Doxurobicina e Cisplatino)
 3) Mitotane 0.1-0.5 mg/kg/die o 1-2 gr/die


Importante monitorizzare i livelli di
mitotanemia tra 14-20 mg/dl
EFFETTI COLLATERALI
    HEMATOLOGIC EFFECTS : LEUKOPENIA
    CARDIOVASCULAR : ORTHOSTATIC HYPOTENSION and HYPERTENSION
    CENTRAL NERVOUS SYSTEM EFFECTS DEPRESSION manifested by LETHARGY, somnolence, as well as
  VERTIGO;BRAIN DAMAGE may develop with prolonged dosage .DECREASED MEMORY
    ENDOCRINE EFFECTS : adrenal insufficiency
    GYNECOMASTIA
    GASTROINTESTINAL : ANOREXIA, NAUSEA and VOMITING . HYPERSIALORRHEA
    LIPID ABNORMALITIES hyperlipoproteinemia with elevation of serum cholesterol and triglycerides and
  increases in beta or pre-beta lipoprotein
    HYPOTHYROIDISM
    KIDNEY/GENITOURINARY         HEMORRHAGIC CYSTITIS and RENAL IMPAIRMENT are reported as adverse
  effects of mitotane LIVER
    OCULAR EFFECTS : BLURRED VISION, DIPLOPIA, LENTICULAR OPACITIES and RETINOPATHY
    DERMATOLOGIC EFFECTS


Fonte di informazione :
http://icaro.medfarm.unito.it/mdxdocs/
SINDROME DI CUSHING
                                                                           CAUSE GENETICHE
Malattia     Tumori e manifestazioni associati      Geni coinvolti                        Tumori sporadici

S. di Li -   Sarcoma dei tessuti molli              p 53 (17p13)                          Mutazione germinale di p53 in CCS pediatrici
Fraumeni     Tumori mammari                         hCHK2                                 sporadici
             Tumori cerebrali                                                             Mutazione somatica di p 53 in CCS
             Leucemia                                                                     Perdita allelica di 17p13 in CCS
             Carcinoma corticosurrenale (CCS)
S. di        Onfalocele                             p57kip2 (CDKN1C) (difetto genetico)   Perdita allelica di 11p15 LOH
Beckwith-
Beckwith-    Macroglessia                           KCNQ10T (difetto epigenetico)         IGF –II sovraespresso
Wiedemann    Macrosomia                             H19 (difetto epigenetico)
             Emi-
             Emi-ipertrofia                         11p15 alterazione di un locus
             Tumore di Wilms                        IGF-
                                                    IGF-II sovraespressione
             Carcinoma corticosurrenale
MEN1         Pancreas endocrino                     Menin (11q13)                         Rare mutazioni di Menin in tumori sporadici della
             Ipofisi                                                                      corteccia surrenale
             Paratiroidi                                                                  Frequente perdita allelica di 11q13 in ACC
             Adenomi della corteccia surrenalica,
             iperplasia, rari carcinomi
Complesso    PPNAD                                  PRKAR1A (17q22-24)
                                                                (17q22-                   PPNAD sporadica: mutazione germinale de novo di
Carney       Adenomi secernenti GH e PRL            Altri loci?                           PRKAR1A
             Tumori tiroidei                        (2p16)                                Adenoma della CS secernente: mutazioni somatiche di
             Tumori testicolari (LCCSCT)                                                  PRKAR1A
             Cisti ovariche                                                               Adenomi e carcinomi sporadici della corteccia
                                                                                          surrenalica: perdita allelica di 17q22-24
                                                                                                                           17q22-
             Lentiggini a tipica distribuzione
             Mixoma cardiaco
             Schwannoma melanocitico
Complesso Carney
Complesso Carney
Criteri diagnostici

  Lentiggini pigmentate a distribuzione tipica ( labbra, congiuntiva, mucosa vaginale e peniena)
 Mixoma cutaneo e mucoso
 Mixoma cardiaco
 Mixomatosi mammaria
 PPNAD (Primary pigmented nodular adrenocortical disease)
 Acromegalia con adenoma GH secernente
 LCCSCT ( Large cell calcifying Sertoli cell tumor)
 Carcinoma tiroideo o multipli noduli tiroidei in giovani pazienti
 Schwannoma melanotico xanomatoso
 Multipli Blu nevus
 Multiplo adenoma duttale mammario
 Osteocondromixoma

Criteri supplementari :
 Parente di I grado affetto

 Mutazione inattivante del gene PRKAR1A
Complesso Carney : aspetto macroscopico del surrene
S. di Becwith-Wiedemann
S. di Becwith-Wiedemann
Criteri diagnostici
  Macrosomia
  Onfalocele/ Poliidramnios
  Macroglossia
  Visceromegalia
 Ernia diaframmatica
  Emiipertrofia
 Difetti cardiaci
  Solchi nel lobo auricolare
  Iperplasia delle insule pancreatriche con iperinsulinismo neonatale
  Rischio a lungo termine di tumori addominali ( T. di Wilms ,
epatoblastoma, Neuroblastoma, carcinoma corticale surrenalico)

Eziologia : anomalie strutturali del CR 11p15.5 con disomia uniparentale
paterna.
S. di Becwith-Wiedemann : aspetto microscopico e
             macroscopico del surrene
MEN 1

Criteri diagnostici
  Iperplasia delle paratiroidi ( 90 %)
  Tumori insulari (40-60 %)
  Tumori pituitarici ( 10-60%)
  Tumori adrenocorticali bilaterali NON funzionanti
     ( 30 %)

Eziologia:
Eziologia Mutazioni inattivanti del gene MEN 1 con
alterazioni dell’attività della menina
S. di Li-Fraumeni
                           Li-
Criteri diagnostici ( Birch 1994) :
  un probando con qualsiasi carcinoma infantile oppure
sarcoma, tumore cerebrale , tumore della corteccia surrenalica
diagnosticato sotto i 45 anni.
  Un parente di I o II grado con tipica S. di Li-Fraumeni (
sarcoma, carcinoma mammario, tumore cerebrale, tumore
della corteccia surrenalica ad ogni età )
  E: un altro parente di I o II grado con qualsiasi tipo di
carcinoma sotto i 60 anni di età

Eziologia : mutazione del P53 , gene onco soppressore
localizzato sul CR17p13.
Sindrome di McCune Albright :quadro clinico
Chiazze cutanee caffè-latte

Displasia fibrosa ossea



 Endocrinopatie:       pubertà precoce periferica
                       noduli tiroidei iperfunzionanti
                       ipersecrezione di GH
                       iperfunzione surrenalica autonoma
                       ipofosforemia


 Altre manifestazioni :iperplasia del timo
                        epatopatia
                        scompenso cardiaco
Proteina G e ciclo GTPasico
                      proteina G in
                      stato di riposo
                                            βγ
                       GDP         α
     P1                          GTP Interazione ormone
                                            ( I°messaggero)
                                        *    recettore
   idrolisi                      GDP


                      GTP          α + βγ
              proteina G in
              stato attivo
                           2° messaggero

                   effetto sull’ attività cellulare
Ormoni proteici che utilizzano la proteina G per la
trasmissione del messaggio ormonale dal recettore
cellulare al 2° messaggero intracellulare
  Ormoni                   Proteina G
  CRF                      GSα
  ACTH                     GSα
  TSH                      GSα / Gqα
  GHRH                     GSα
  LH                       GS α / G q α
  FSH                      GSα / Gqα
  Vasopressina             GSα / Gqα
  Catecolamine             GSα
  Glucagone                GSα
  PTH                      GSα / Gqα
  Calcitonina              GSα / G i / Gqα
SINDROME DI CUSHING
           MAS

IPOPLASIA MUSCOLI TEMPORALI



s. di Cushing ACTH-indipendente
TC: iperplasia surrenalica
bilaterale
Trattamento medico con
ketoconazolo per 6 mesi
Dopo la sospensione del
ketoconazolo, non ripresa del
Cushing: involuzione surrene
fetale

A 14 mesi: pubertà precoce
periferica
Diagnosi di MAS confermata
geneticamente
Follow up 17 anni

                                  La bambina alla diagnosi (8 mesi)
SINDROME DI CUSHING

                         La TERAPIA MEDICA (1)


A. INIBITORI DELLA STEROIDOGENESI SURRENALICA
•                            β
    Ketoconazolo: inibisce 11β-OHasi, 17OHasi, 18OHasi; dose terapeutica 600-1200
    mg/die in 2 somministrazioni; > effetti collaterali: epatotossicità

•   Mitotane: inibisce il                                            β
                            clivaggio della catena laterale e la 11β-OHasi; dose 0.1-0.5
    mg/kg/die o 1-3 gr/die; eff. coll: epatotossicità, disturbi neurologici, ginecomastia
    Monitoraggio: Mitotanemia v.n. 14-20 mg/dl

•                             β
    Metopirone: inibisce la 11β-OHasi; dosi 500 mg – 6 gr/die in 3-4      somministrazioni;
    > effetto collaterale: iperandrogenismo

•   Aminoglutetimide: inibisce il clivaggio della catena laterale tra colesterolo e
    pregnenolone; dose 1 gr/die; > effetti collaterali: rash, febbre

•   Etomidato:     anestetico con meccanismo d’azione simile al ketoconazolo, ma più
    potente; dosi 1.6-2.4 mg/ora e.v. nei pazienti che non assumono terapie orali
La TERAPIA MEDICA (1)


 2)    Dopamino-agonisti: Bromocriptina: dosi 2.5 mg/die, > effetti collaterali: nausea,
       ipotensione, uso molto limitato nel Cushing; Cabergolina: dosi 1-2 mg x 12 mesi
 3)    Analoghi della Somatostatina (ligandi dei recettori della Somatostatina):
       Octreotide




C. ANTAGONISTI DEI RECETTORI DEGLI ORMONI SURRENALICI
1) Mifepristone (RU-486) (5-25 mg/kg/die in 2 somministrazioni x 1-12 mesi)

1)    Acido Retinoico
                    γ
2) Ligandi del PPAR-γ: tiazolidinedione: Rosiglitazone (150 mg/kg/die o 4-8 mg/die)
LE CONCLUSIONI
                Peculiarità del Cushing pediatrico

Malattia rara


Può sottendere malattie genetiche più complesse

Guarigione non sempre possibile, talora incompleta, spesso lenta
Frequenti le recidive/ricorrenze


La guarigione radicale può lasciare disabilità

Trattamenti sperimentali/ non tarati sulla pediatria

Problemi etici nel counselling (prevenzione anti-neoplastica) e nelle
                                            anti-
scelte terapeutiche non codificate

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Lala roberto endocrinopatie periferiche-torino gennaio 2011-14° convegno patologia immune e malattie rar

  • 1. ENDOCRINOPATIE PERIFERICHE: IPERFUNZIONE SURRENALICA IL PAZIENTE PEDIATRICO Roberto Lala SCDU Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica, Università di Torino, OIRM.
  • 2. REGOLAZIONE DELL’ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE IPOTALAMO-IPOFISI- corteccia - Ippocampo + amigdala Neuro- Neuro- trasmettitori - ipotalamo CRH AVP + ipofisi - ACTH Cortisolo + Neuropeptidi Immuno- Immuno- trasmettitori + Corteccia surrenale - Sistema immune Cortisolo + Cortisolo
  • 3. STRESS IN ETA’ PEDIATRICA: MINACCIA ALL’OMEOSTASI Risposta allo stress: neuroendocrina e comportamentale i cui principali effettori sono: centrali periferici CRH AVP α MSH β endorfina norepinefrina epinefrina cortisolo Esposizione ad elevati livelli in età pediatrica può condurre ad alterazioni nell’infanzia, adolescenza ed età adulta : SNC + funzione funzione - - sistema - + GH TSH endocrine cortisolo - funzione amigdala ippocampo dopaminergico LH FSH immunitaria mesocorticolimbico Paura Disturbi Distimia Ridotta crescita, eccessiva cognitivi ritardo puberale Alterazioni Alterazioni Sindrome Alterazioni comportamentali endocrine metabolica immunitarie La suscettbilità riconosce fattori genetici prevalenti. Charmandari Horm Res 2003
  • 4. GLICOCORTICOIDI E FUNZIONE COGNITIVA IN RAPPORTO AL GRADO RELATIVO DI OCCUPAZIONE DEI RECETTORI POTENZIAMENTO FUNZIONALE LIVELLO PERFORMANCE COGNITIVA OTTIMALE RM RG RM: recettori dei mineralcorticoidi RG: recettori dei glicocorticoidi RM RG RM RG DISFUNZIONE recettori occupati recettori liberi LIVELLI CIRCOLANTI DI GLUCOCORTICOIDI Da Herbert J , J Neuroendocr 2006
  • 5. EFFETTI DELLO STRESS CRONICO SU TESSUTO ADIPOSO OSSO E METABOLISMO MUSCOLARE GH - cortisolo - Steroidi sessuali - +- + -+ Adiposità Massa ossea viscerale e muscolare
  • 6. Glicocorticoidi e osso NEOFORMAZIONE RIASSORBIMENTO N° degliosteoblasti °degli osteoblasti Osteoclastogenesi Osteoblastogenesi RANK- RANK-L e CSF-1 CSF- Alterata differenziazione Osteoprotegerina Apoptosi degli osteoblasti maturi Collagenasi Funzione degli osteoblasti N° degliosteoclasti °degli osteoclasti Sintesi di collageno Segnali osteoblastici Espressione di Cbfa-a Cbfa- Apoptosi degli osteoclasti Sintesi di IGF1 Shifting del legame TGF-b TGF-
  • 7. SINDROME DI CUSHING : QUADRI CLINICI Sindrome metabolica Bambini Obesità o guadagno di peso 92% Ipertensione 63 Ipercoagulabilità 46 Alterazioni endocrine Ritardo di crescita/ di maturazione scheletrica 84 Pubertà tarda o arresto dei fenomeni puberali 60 Osteopenia 74 Alterazioni comportamentali Depressione/Labilità emotiva 44 Affaticamento 67 Pletora Altri sintomi 46 Acne/Irsutismo 46 Striae 36 Cefalea 26
  • 8. SINDROME DI CUSHING LA DIAGNOSI Confermare l’ Ipercortisolismo / Sindrome di Cushing • Cortisolo libero urinario (UFC) / 24 ore > 830 nmol/24 h (300 mcg/24 h) Bassa sensibilità e specificità, valori fluttuanti, raccolta va ripetuta UFC per 4 volte > v.n. = diagnosi di Cushing quasi certa
  • 9. SINDROME DI CUSHING LA DIAGNOSI Confermare l’ Ipercortisolismo / Sindrome di Cushing • Cortisolo sierico di mezzanotte > 207 nmol/L ( > 7.5 mcg/dl) Se il paziente E’ SVEGLIO, un valore > 207 nmol/L FA DIAGNOSI di CUSHING (ma con questo cut off perdo il 7% di forme miti)
  • 10. SINDROME DI CUSHING LA DIAGNOSI Confermare l’ Ipercortisolismo / Sindrome di Cushing • Cortisolo sierico >140 nmol/L (>5 mcg/dl) dopo 1 mg di desametasone 3 – 8% falsi negativi 30% falsi positivi
  • 11. SINDROME DI CUSHING DEFINIZIONE ECCESSO di GLICOCORTICOIDI Cushing periferico ipercortisolismo primario (ipersecrezione di cortisolo ACTH-indipendente) Morbo di Cushing ipercortisolismo secondario (ipersecrezione di cortisolo dipendente da ipersecrezione ipofisaria di ACTH) Secrezione ectopica di ACTH ipercortisolismo secondario (a secrezione paraneoplastica di ACTH o CRH) Cushing iatrogeno somministrazione esogena a dosi iatrogeno: sovrafisiologiche di glicocorticoidi o di ACTH
  • 12. SINDROME DI CUSHING LA DIAGNOSI Stabilire l’origine dell’ipercortisolismo Dosaggio dell’ACTH < 1.1 pmol/L (5.5 pg/ml) > 3.3 pmol/L (16.5 pg/ml) in 2 o + occasioni Sindrome di Cushing Sindrome di Cushing ACTH- ACTH-INDIPENDENTE ACTH- ACTH-DIPENDENTE
  • 13. SINDROME DI CUSHING EZIOLOGIA FORME ACTH-DIPENDENTI ACTH- Morbo di Cushing: Adenoma ipofisario ACTH-secernente Iperplasia ipofisaria Secrezione ectopica: Sindrome da ACTH ectopico Sindrome da CRH ectopico Somministrazione esogena di ACTH
  • 14. SINDROME DI CUSHING ACTH - INDIPENDENTE Imaging del surrene con TC + - Neoplasia CS Iperplasia micronodulare (3 casi/milione/anno < 20 anni) (PPNAD, Carney Complex) Carcinoma del surrene Iatrogeno Iperplasia macronodulare TC surrene: fornisce la miglior risoluzione dell’anatomia surrenalica MA…nel 30% dei Cushing ACTH-indipendenti è negativa; negli ACTH-dipendenti posso rilevare surreni bilateralmente ipertrofici
  • 15. SINDROME DI CUSHING PERIFERICA EZIOLOGIA FORME ACTH- ACTH- INDIPENDENTI Cushing periferico (aspetti anatomopatologici) Adenoma surrenalico Carcinoma surrenalico Iperplasia surrenalica macronodulare ACTH-indipendente (ACTH Independent Macronodular Adrenal Hyperplasia) Iperplasia surrenalica primitiva pigmentata micronodulare (Primary Pigmented Nodular Adrenal Disease)
  • 16. SINDROME DI CUSHING NOSTRA CASISTICA Anni 1990-2010: 20 casi 1990- Morbo di Cushing 5 casi Sindrome di Cushing: 5 Femmine (età media 15.2 aa, range 14.7-16.1) 14.7- 5 casi di origine neoplastica 5 Microadenomi Ipofisari (Età media 2.5 aa, range 0.9-6.7) (di cui 1 mutazione R201H del gene 4 F: Neoplasia corticosurrenalica GNAS 1) steroido- steroido-secernente 1 M: Carcinoma surrenalico 5 metastatizzato Sindrome di Cushing: 3 casi di origine non neoplastica 5 3 (Età media 5.2 aa, range 0.8-13.9) Cushing ectopico 1 F e 1 M: sindrome di McCune-Albright 2 (sindrome di Cushing transitoria nel 2 casi età 3 anni e 14 anni primo anno di vita) 1 neoplasia pancreatica 1 F: Iperplasia Micronodulare Primitiva 1 forma ciclica del Surrene
  • 17. DIAGNOSIS and TREATMENT of CUSHING DISEASE in CHILDREN M.O. Savage (London) Dai dati della Letteratura su 398 casi CAUSA Età media diagnosi Cushing disease 14.1 anni PPNAD 13 anni Ectopic ACTH 10.1 anni Adrenocortical tumours 4.5 anni Hyperplasia in MAS 1.2 anni Casistica di M. Savage Londra 19.5.09 36 Disease F 12: M 24 12.3 yrs (range 5.7-17.8, i prepuberi sono tutti M) 7 PPNAD F 3: M 4 12.7 6 Tumori surrene 1 ectopico 1 iatrogeno
  • 18. NOSTRA CASISTICA Anni 1990-2006 1990- psicosindrome organica ipertensione arteriosa irsutismo ritardo/arresto di pubertà ritardo/arresto di crescita eccesso ponderale 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Ipercortisolismo Iperandrogenismo Adolescenza I-IIa infanzia Morbo di Cushing Tumori surrenalici MAS/PPNAD
  • 19. SINDROME DI CUSHING ACTH - INDIPENDENTE Imaging del surrene con TC + Neoplasia CS La paziente alla diagnosi Femmina di 1.4 anni alla diagnosi Neoplasia corticosurrenalica secernente cortisolo, androgeni Trattamento chirurgico del tumore primitivo Non recidive, non MTS Follow up 14.4 anni Ultima valutazione EC 15.8 HSDS -1 BMI 29.5 libera da malattia
  • 21. SINDROME DI CUSHING ACTH - INDIPENDENTE Imaging del surrene con TC + Neoplasia CS Criteri di malignità: -peso > 100 g -iperattività mitotica, invasione vascolare -estensione della necrosi tumorale -elevati livelli immunoistochimici di Ki-67 -riscontro di metastasi (unico criterio certo in Pediatria)
  • 22. SINDROME DI CUSHING ACTH - INDIPENDENTE Imaging del surrene con TC + Neoplasia CS Maschio di anni 5.4 alla diagnosi Carcinoma surrenalico metastatizzato (polmone, fegato) Ipersecrezione di cortisolo, androgeni Trattamento chirurgico del tumore primitivo Trattamento medico con mitotane per 5 anni Trattamento medico con rosiglitazone per 6 mesi Deceduto dopo 9 anni di follow-up Ginecomastia in trt con Mitotane
  • 23. CASO CLINICO G.F. maschio nato nel 1995 Anamnesi patologica remota :negativa. Nel 5/2000 : portato in PS per dolore addominale , dove viene consigliata visita auxologica e dosaggi ormonali per la presenza di modesta acne e peluria pubica , che non verranno eseguiti . 7/2000: segnalata aumento velocità di crescita e delle dimensioni del pene. 8/2000 trauma addominale = P.S: dove si riscontra massa addominale Esame obiettivo : Età cronologica : 5 anni 4/12 Altezza = 128 cm ( > 97 ° centile ) Peso = 22.2 Kg Acne al volto ; Età ossea = 7 anni ; Peluria pubica iniziale , pene con note di attivazione
  • 24. Indagini eseguite Ecografia addominale : Formazione espansiva in ipocondrio sx di 14x10 cm verosimilmente riferibile in prima ipotesi a T. di Wilms . RMN addome : loggia surrenalica sx formazione espansiva di circa 24x11x10 cm di diametro max a margini netti e contorni in parte bozzuti , che supera la linea mediana e disloca , senza in apparenza infiltrarli , i grossi collettori vascolari addominali . La struttura è di aspetto solido con aree di aspetto necrotico- colliquativo ; sembra presentare una pseudocapsula con netto coinvolgimento delle strutture renali di dx . Esami di laboratorio 17OH P cortisolo DHEAS Testost. A4 Aldost. PRA ACTH NSE (0.7-3) (0.6-4) 4.72 16.8 37.9 0.92 4.48 1034 6.57 39 175,7 Cataboliti urinari degli androgeni : aumentati TAC torace : MTS polmonari Scintigrafia total boby con I-123 MIBG : negativa
  • 27. STADIAZIONE In base alla classificazione TMN Stadio I : T1 ( tumore di dimensioni < 5 cm , senza invasività locale) ; N0; M0 Stadio II T 2 ( tumore di dimensioni > 5 cm , senza invasione ; N0; M0 Stadio III T3 ( tumore di qualunque dimensione , con invasione locale ma non agli organi adiacenti ; )N0, M0 oppure T1oT2 N 1( linfonodi regionali pos) M0. Stadio IV T3 o T4 ( qualunque dimensione ma con infiltrazione degli organi adiacenti) N 1 M0 oppure qualunque T , qualunque N ma M1 ( MTS a distanza )
  • 28. Istologico :neoplasia costituita da cellule ad ampio citoplasma , nucleo voluminoso, ricca di trama vascolare , con presenza di mostruosità citologiche . La neoplasia infiltra il parenchima renale.Linfonodo ilare no MTS. In base al peso della neoplasia ( > 500 gr) , elevato indice mitotico , apoptosi ed infiltratività a carico del rene depongono per CARCINOMA SURRENALICO
  • 29. Carcinoma surrenalico :problematiche Tipo di terapia : chirurgica e/o chemioterapia . Dosaggio del mitotane Effetti collaterali della terapia con mitotane Monitoraggio del trattamento
  • 30. TERAPIA 1) Chirurgica : nefrectomia sx e piccola resezione della coda del pancreas . 2) CT ( Etoposide, Doxurobicina e Cisplatino) 3) Mitotane 0.1-0.5 mg/kg/die o 1-2 gr/die Importante monitorizzare i livelli di mitotanemia tra 14-20 mg/dl
  • 31. EFFETTI COLLATERALI HEMATOLOGIC EFFECTS : LEUKOPENIA CARDIOVASCULAR : ORTHOSTATIC HYPOTENSION and HYPERTENSION CENTRAL NERVOUS SYSTEM EFFECTS DEPRESSION manifested by LETHARGY, somnolence, as well as VERTIGO;BRAIN DAMAGE may develop with prolonged dosage .DECREASED MEMORY ENDOCRINE EFFECTS : adrenal insufficiency GYNECOMASTIA GASTROINTESTINAL : ANOREXIA, NAUSEA and VOMITING . HYPERSIALORRHEA LIPID ABNORMALITIES hyperlipoproteinemia with elevation of serum cholesterol and triglycerides and increases in beta or pre-beta lipoprotein HYPOTHYROIDISM KIDNEY/GENITOURINARY HEMORRHAGIC CYSTITIS and RENAL IMPAIRMENT are reported as adverse effects of mitotane LIVER OCULAR EFFECTS : BLURRED VISION, DIPLOPIA, LENTICULAR OPACITIES and RETINOPATHY DERMATOLOGIC EFFECTS Fonte di informazione : http://icaro.medfarm.unito.it/mdxdocs/
  • 32. SINDROME DI CUSHING CAUSE GENETICHE Malattia Tumori e manifestazioni associati Geni coinvolti Tumori sporadici S. di Li - Sarcoma dei tessuti molli p 53 (17p13) Mutazione germinale di p53 in CCS pediatrici Fraumeni Tumori mammari hCHK2 sporadici Tumori cerebrali Mutazione somatica di p 53 in CCS Leucemia Perdita allelica di 17p13 in CCS Carcinoma corticosurrenale (CCS) S. di Onfalocele p57kip2 (CDKN1C) (difetto genetico) Perdita allelica di 11p15 LOH Beckwith- Beckwith- Macroglessia KCNQ10T (difetto epigenetico) IGF –II sovraespresso Wiedemann Macrosomia H19 (difetto epigenetico) Emi- Emi-ipertrofia 11p15 alterazione di un locus Tumore di Wilms IGF- IGF-II sovraespressione Carcinoma corticosurrenale MEN1 Pancreas endocrino Menin (11q13) Rare mutazioni di Menin in tumori sporadici della Ipofisi corteccia surrenale Paratiroidi Frequente perdita allelica di 11q13 in ACC Adenomi della corteccia surrenalica, iperplasia, rari carcinomi Complesso PPNAD PRKAR1A (17q22-24) (17q22- PPNAD sporadica: mutazione germinale de novo di Carney Adenomi secernenti GH e PRL Altri loci? PRKAR1A Tumori tiroidei (2p16) Adenoma della CS secernente: mutazioni somatiche di Tumori testicolari (LCCSCT) PRKAR1A Cisti ovariche Adenomi e carcinomi sporadici della corteccia surrenalica: perdita allelica di 17q22-24 17q22- Lentiggini a tipica distribuzione Mixoma cardiaco Schwannoma melanocitico
  • 34. Complesso Carney Criteri diagnostici Lentiggini pigmentate a distribuzione tipica ( labbra, congiuntiva, mucosa vaginale e peniena) Mixoma cutaneo e mucoso Mixoma cardiaco Mixomatosi mammaria PPNAD (Primary pigmented nodular adrenocortical disease) Acromegalia con adenoma GH secernente LCCSCT ( Large cell calcifying Sertoli cell tumor) Carcinoma tiroideo o multipli noduli tiroidei in giovani pazienti Schwannoma melanotico xanomatoso Multipli Blu nevus Multiplo adenoma duttale mammario Osteocondromixoma Criteri supplementari : Parente di I grado affetto Mutazione inattivante del gene PRKAR1A
  • 35. Complesso Carney : aspetto macroscopico del surrene
  • 37. S. di Becwith-Wiedemann Criteri diagnostici Macrosomia Onfalocele/ Poliidramnios Macroglossia Visceromegalia Ernia diaframmatica Emiipertrofia Difetti cardiaci Solchi nel lobo auricolare Iperplasia delle insule pancreatriche con iperinsulinismo neonatale Rischio a lungo termine di tumori addominali ( T. di Wilms , epatoblastoma, Neuroblastoma, carcinoma corticale surrenalico) Eziologia : anomalie strutturali del CR 11p15.5 con disomia uniparentale paterna.
  • 38. S. di Becwith-Wiedemann : aspetto microscopico e macroscopico del surrene
  • 39. MEN 1 Criteri diagnostici Iperplasia delle paratiroidi ( 90 %) Tumori insulari (40-60 %) Tumori pituitarici ( 10-60%) Tumori adrenocorticali bilaterali NON funzionanti ( 30 %) Eziologia: Eziologia Mutazioni inattivanti del gene MEN 1 con alterazioni dell’attività della menina
  • 40. S. di Li-Fraumeni Li- Criteri diagnostici ( Birch 1994) : un probando con qualsiasi carcinoma infantile oppure sarcoma, tumore cerebrale , tumore della corteccia surrenalica diagnosticato sotto i 45 anni. Un parente di I o II grado con tipica S. di Li-Fraumeni ( sarcoma, carcinoma mammario, tumore cerebrale, tumore della corteccia surrenalica ad ogni età ) E: un altro parente di I o II grado con qualsiasi tipo di carcinoma sotto i 60 anni di età Eziologia : mutazione del P53 , gene onco soppressore localizzato sul CR17p13.
  • 41. Sindrome di McCune Albright :quadro clinico Chiazze cutanee caffè-latte Displasia fibrosa ossea Endocrinopatie: pubertà precoce periferica noduli tiroidei iperfunzionanti ipersecrezione di GH iperfunzione surrenalica autonoma ipofosforemia Altre manifestazioni :iperplasia del timo epatopatia scompenso cardiaco
  • 42. Proteina G e ciclo GTPasico proteina G in stato di riposo βγ GDP α P1 GTP Interazione ormone ( I°messaggero) * recettore idrolisi GDP GTP α + βγ proteina G in stato attivo 2° messaggero effetto sull’ attività cellulare
  • 43. Ormoni proteici che utilizzano la proteina G per la trasmissione del messaggio ormonale dal recettore cellulare al 2° messaggero intracellulare Ormoni Proteina G CRF GSα ACTH GSα TSH GSα / Gqα GHRH GSα LH GS α / G q α FSH GSα / Gqα Vasopressina GSα / Gqα Catecolamine GSα Glucagone GSα PTH GSα / Gqα Calcitonina GSα / G i / Gqα
  • 44. SINDROME DI CUSHING MAS IPOPLASIA MUSCOLI TEMPORALI s. di Cushing ACTH-indipendente TC: iperplasia surrenalica bilaterale Trattamento medico con ketoconazolo per 6 mesi Dopo la sospensione del ketoconazolo, non ripresa del Cushing: involuzione surrene fetale A 14 mesi: pubertà precoce periferica Diagnosi di MAS confermata geneticamente Follow up 17 anni La bambina alla diagnosi (8 mesi)
  • 45. SINDROME DI CUSHING La TERAPIA MEDICA (1) A. INIBITORI DELLA STEROIDOGENESI SURRENALICA • β Ketoconazolo: inibisce 11β-OHasi, 17OHasi, 18OHasi; dose terapeutica 600-1200 mg/die in 2 somministrazioni; > effetti collaterali: epatotossicità • Mitotane: inibisce il β clivaggio della catena laterale e la 11β-OHasi; dose 0.1-0.5 mg/kg/die o 1-3 gr/die; eff. coll: epatotossicità, disturbi neurologici, ginecomastia Monitoraggio: Mitotanemia v.n. 14-20 mg/dl • β Metopirone: inibisce la 11β-OHasi; dosi 500 mg – 6 gr/die in 3-4 somministrazioni; > effetto collaterale: iperandrogenismo • Aminoglutetimide: inibisce il clivaggio della catena laterale tra colesterolo e pregnenolone; dose 1 gr/die; > effetti collaterali: rash, febbre • Etomidato: anestetico con meccanismo d’azione simile al ketoconazolo, ma più potente; dosi 1.6-2.4 mg/ora e.v. nei pazienti che non assumono terapie orali
  • 46. La TERAPIA MEDICA (1) 2) Dopamino-agonisti: Bromocriptina: dosi 2.5 mg/die, > effetti collaterali: nausea, ipotensione, uso molto limitato nel Cushing; Cabergolina: dosi 1-2 mg x 12 mesi 3) Analoghi della Somatostatina (ligandi dei recettori della Somatostatina): Octreotide C. ANTAGONISTI DEI RECETTORI DEGLI ORMONI SURRENALICI 1) Mifepristone (RU-486) (5-25 mg/kg/die in 2 somministrazioni x 1-12 mesi) 1) Acido Retinoico γ 2) Ligandi del PPAR-γ: tiazolidinedione: Rosiglitazone (150 mg/kg/die o 4-8 mg/die)
  • 47. LE CONCLUSIONI Peculiarità del Cushing pediatrico Malattia rara Può sottendere malattie genetiche più complesse Guarigione non sempre possibile, talora incompleta, spesso lenta Frequenti le recidive/ricorrenze La guarigione radicale può lasciare disabilità Trattamenti sperimentali/ non tarati sulla pediatria Problemi etici nel counselling (prevenzione anti-neoplastica) e nelle anti- scelte terapeutiche non codificate