1. La preparazione alla chirurgia
dei pazienti con coagulopatie
congenite ed acquisite
Dott Milan Massimo
SC : Immunoematologia e Medicina Trasfusionale
Dipartimento Malattie Rare,Immunologiche, Immunoematologiche ed
Ematologiche
ASL TO2 Ospedale Torino Emergenza Nord
San Giovanni Bosco
TORINO, 21 maggio 2011

2. Variabili nel rischio emorragico chirurgico
Tipo di
intervento Fattore
emostatico
mancante
Intervento in
Elezione-urgenza
Severità del
deficit
Equipe
Emivita del
Complicanze fattore
inattese

3. Fattore emostatico mancante
Deficit Prevalenza
Fibrinogeno 1 : 1.000.000
Protrombina 1 : 2.000.000
Fattore V 1 : 1.000.000
Fattore VII 1 : 300.000
Fattore VIII
Emofilia A 1 : 10.000
Sindrome Von Willebrand 1 : 100 ( 1: 8.000 sintomatico)
Fattore IX Emofilia B 1 : 30.000
Fattore X 1 : 500.000
Fattore XI Emofilia C 1 : 1.000.000
Fattore XII 1 : 1.000.000
Fattore XIII 1 : 2.000.000

4. Severità coagulopatia
Malattia Concentrazione plasmatica Emivita
Grave < 1%
Emofilia A (FVIII) Moderata 1 – 5 % 8-12 ore
Lieve 5 – 40 %
Grave < 1%
Emofilia B (FIX) Moderata 1 – 5 % 16 – 24 ore
Lieve 5 – 40 %
Deficit FII < 30% 72 ore
Deficit FVII < 20 - 30% 4 – 6 ore
Emofilia C ( FXI) < 20% 60 ore
Deficit V < 20% 36 ore
Deficit X < 20% 20 – 40 ore
Deficit XIII < 5% 10 – 14 gg

5. Tipo Intervento Chirurgico
Alto rischio emorragico Basso rischio emorragico
Chirurgia vascolare maggiore Endoscopia Digestiva
Chirurgia ortopedica maggiore Cistoscopia
Chirurgia plastica Biopsie cutanee
Chirurgia oncologica maggiore Artroscopia
Chirurgia prostata vescica Procedure odontoiatriche
Aneurisma aortico
Chirurgia intracranica spinale

6. Crioprecipitato
(fibrinogeno, FVII, FVIII Plasma
FVW, FXII) (tutti i fattori)
Paziente chirurgico
con coagulopatia congenita
Singoli fattori
o
Complesso
Protrombinico

7. Concentrati Fattore VIII
Emoderivati Note Ricombinanti Note
Albumina Kogenate Bolo
Haemate P
vWF ( 2.54) (Bayer) Infusione contin
Bolo
Emoclot vWF (1.16) Helixate NexGen
Infusione contin
Albumina Recombinate Bolo
Fandhi
vWF( 1.57) (Bayer) Infusione contin
Albumina
Alphanate Advate Bolo
vWF (1.21)
Bolo
Beriate P Refacto
Infusione contin
Kogenate Bolo
Hemofil Albumina
(Bayer) Infusione contin

8. Altri concentrati
Fattore IX Altri Fattori
Aimafix Provertin UM (Baxter)
(Kedrion) FVII
Immunine Fibrogammin P (non Italia)
Stim Plus FXIII Albumina
Alphanine Protromplex Tim 3
(Alpha Terapeutic) FIX – FX - FII
Mononine Uman Complex
(Aventis) FIX – FX - FII
FEIBA Tim 3
PCC Attivato
BeneFix
Novoseven
(Baxter)
FVII attivato

9. Consumi emoderivati/ricombinanti anno 2010 Territorio
Fattore Nome Commerciale Unità Costo Tot Costo Unità
FVIII Emoclot 1000 U 238 € 106.728 € 448,44
FVIII Fandi 1000 U 4 € 2.024 € 506,00
FVIII Haemate P 1000 U 164 € 91.941 € 560,01
Totale 406 € 200.693
rFVIII Advate 1000 U 432 € 339.372 € 785,58
rFVIII Helixate 2000 U 168 € 251.697 € 1498,00
rFVIII Kogenate 1000 U 180 € 135.432 € 752,40
rFVIII Kogenate 2000 U 84 € 126.403 € 1504,80
rFVIII Refacto 1000 U 271 € 204.586 € 754.93
rFVIII Refacto 2000 U 60 € 90.591 € 1509,96
1507 € 1.148.081 761,63
FIX Aimafix 500 U 492 € 159.390 € 323,96
rFVII attivato Novoseven 1 mg 11 € 11.507 € 719,24
rFVII attivato Novoseven 1,2 mg 2 € 1702 € 863,00
rFVII attivato Novoseven 5 mg 16 € 57.538 € 3.569,13

10. • Nuovi emoderivati sono più sicuri dal
punto di vista sierologico nessun caso HIV
registrato negli ultimi 20 aa
• Minor costo
• Aumento delle profilassi su adulti e
Bambini
• Rimane problema dello sviluppo di
inibitori

12. Quali dosi e per quanto tempo?

13. Quali dosi e per quanto tempo?
Malattia von Willebrand
Chirurgia Emofilia Emofilia
Tipo 1
maggiore A B ( FVIIIc-VWF >10%)
Tipo 1
( FVIIIc-VWF >10%)
Tipo 3 Tipo 2 M-2A-2N
Concentrato Concentrato Concentrato
Farmaco
FVIII (2%) FIX (1,2%) FVIII/FVW (1-2%)
Attacco Pre- Fino a catrizzazione Pre-Post
Target plasmatico 80 – 100 UI/dl 60- 80 UI/dl 50 UI/dl 60 UI/dl
Dose da infondere 40-50 UI/Kg 60-80 UI/Kg 25 – 30 UI/Kg
Mantenimento per 7 -14 giorni 7 -14 giorn 7 – 14 giorni
ogni 12 – 24 ore 12 -24 ore 12 – 48 ore
Target Plasmatico 30-60 UI/dl 30-60 UI/dl > 50 UI/dl
Dose da infondere 15-30 U/Kg 30-60 U/Kg 20 – 40 UI/Kg
Unità necessarie = peso corporeo (Kg) x aumento desiderato di fattore (%)(UI/dl) x (reciproco del recupero osservato)

14. Quali dosi e per quanto tempo?
Chirurgia Deficit
maggiore FVII FV FXI FXIII FII FX
Conc FVIII (1,7%) Conc. XIII PCC (1,8%)
Farmaco PFC PFC PCC (1,7%)
rVIIa PFC PFC
Attacco Pre -24 h Pre-post Pre Pre-post
30-40 30-40 40 40
Target plasmatico 50 mg/dl mg/dl mg/dl
5 mg/dl mg/dl mg/dl
30-40 UI/Kg 30-40 30-40 10-20 UI/Kg 20-30 20-30 UI/Kg
Dose da infondere ml/Kg ml/Kg 10-15 ml/ Kg UI/Kg 10-15 ml/ Kg
15 - 30 mcg/Kg
Mantenimento per 6 – 7 gg Fino a guarigione ferita Fino a guarigione ferita
ogni 4-6 h 24 h 24 h Emivita lunga 24-48 h 12-24 h
Monitorare
15-20 15-20 20-30 15-20
Target Plasmatico 20 mg/dl mg/dl mg/dl livelli fino a 5 mg/dl mg/dl
gg dopo
30-40 UI/Kg 15-20 15-20 20-30 20-30 UI/Kg
Dose da infondere 15 - 30 mcg/Kg ml/Kg ml/Kg U/Kg 5-10 ml/ Kg
Unità necessarie = peso corporeo (Kg) x aumento desiderato di fattore (%)(UI/dl) x (reciproco del recupero osservato)

15. Complesso
Paziente chirurgico
Fattore VII
Protrombinico attivato
in TAO
Unità di
plasma

16. Concentrati complesso protrombinico (PCC)
• Farmaco di 1° scelta in caso di necessità di ricoagulare in
breve tempo
• In Italia disponibili 2 prodotti che non contengono
Fattore VII : Uman Complex, Protromplex TIM 3 (FII, FIX,
FX )
• Un prodotto contenente anche il FVII ( Confidex)
• L’effetto è immediato.
• Volume di infusione modesto (media 120 ml).
• L’infusione può essere rapida ( 8 ml/ min) (Thromb
Haemost 2007)

17. Concentrati del Complesso Protrombinico (PCC)
II VII IX X Proteina Proteina Eparina
UI/ml UI/ml UI/ml UI/ml C S UI/ml
Uman Complex D.I.
25 - 25 20 No No Si
(Kedrion)
Protromplex-T®
25 - 25 25 No No Si
(Baxter)
Cofact
> 15 5 20 15 No No No
(Sanquin)
Confidex ®
(Beriplex®) 31 16 29 30 Si Si Si
CSL Behring

24. Quale dose?
The number of patients reaching the target-INR 15
min after the dosage of PCC was significantly higher
in the group treated with an individualized dosage,
compared to the group treated with a standard dose,
(89% versus 43%; p <0.001).

25. PCC: può indurre trombosi?
SUPPLEMENT ISSUE
Thrombogenicity of Prothrombin Complex Concentrates
Michael Ko¨ hler*
Department of Transfusion Medicine, University of Go¨ ttingen, Robert-Koch-Strasse 40,
37070 Go¨ ttingen, Germany
Fattori predisponenti
Epatopatie
Emofilici ( severe emorragie intramuscolari,traumi)
Interventi chirurgici ( ortopedia)
Disordini coagulativi acquisiti
Rapida somministrazione del farmaco (Menachè et al. Thromb. Diathes Haemorrh 1975
33 645-7)
Ripetute somministrazioni ( Lusher Sem Haematol 1991 28 (Supp 3) 3-5 )
Thrombosis Research 95 (1999) S13–S17.

26. Importante associare Vit K al PCC
Blood Reviews (2009) 23, 1-9

27. Importante associare Vit K al PCC
The effects of PCC on coagulation lasts six to eight hours in the absence of
major blood loss, and as discussed above, the effects of vitamin K
administered concomitantly should start within 4-6 hours; therefore, repeat
dosing is usually not required.
Can J Anesth, 2010.

28. Algoritmo per la ricoagulazione con PCC
INR conosciuto INR non conosciuto
INR 1.5-2.0 20 U/kg 25 UI/Kg + 10 mg vit K
INR 2.1-3.9 30 U/kg
INR 4.0- 5.9 40 U/kg
INR > 6.0 50 U/kg
10 mg Vit K ev in 100 ml fisiologica
Dopo 5 min. controllare INR
INR >1,5 INR <1,5
Infondere ulteriore CCP STOP
NON SUPERARE DOSE 100 U/Kg

29. Fattore VII attivato
Original Article
Efficacy and Safety of Recombinant Activated Factor VII for Acute Intracerebral
Hemorrhage
Stephan A. Mayer, M.D., Nikolai C. Brun, M.D., Ph.D., Kamilla Begtrup, M.Sc., Joseph
Broderick, M.D., Stephen Davis, M.D., Michael N. Diringer, M.D., Brett E. Skolnick, Ph.D., and
Thorsten Steiner, M.D. for the FAST Trial Investigators
Conclusions:
Hemostatic therapy with rFVIIa
reduced growth of the hematoma
but did not improve survival or
functional outcome after
intracerebral hemorrhage.
N Engl J Med 2008; 358:2127-2137

30. Based on this review, we conclude that rVIIa appears to rapidly
correct the INR; however, its clinical impact on bleeding in patients
taking warfarin remains unclear. This conclusion is based on the
observation that currently available evidence consists mainly of
small (1-16 patients), nonrandomized, retrospective, case series
and case reports without adequate controls.
We thus recommend against routine use of rFVIIa in acute warfarin
reversal (Grade 2C).

31. In alternativa e, soprattutto se il CCP non è disponibile,
somministrare PLASMA FRESCO CONGELATO alla dose iniziale
di 15-30 ml/Kg. (Grado della raccomandazione 1C+)
n. sacche di plasma 200 ml da Tempo infusione
INR ml/kg utilizzare in un paziente di 70 kg max 8 ml/min
>1,5 -2 10 3 75 min
2-3 15 5 125 min
3-4 20 7 175 min
4-6 25 9 225 min
>6 30 11 275 min

33. Conc. Protrombinico vs Plasma
PLASMA CONC. PROTROBINICO
• Tempo di ricoagulazione lungo • Tempo di ricoagulazione breve
• Necessità grandi volumi • Necessità piccoli volumi
– da 1 a più litri (sovraccarico circol) – 60 ml PCC = 2000 ml FPC
• Necessità centro trasfusionale • Pronta disponibilità
• Minor recupero dei fattori (max 40%) • Maggior recupero dei fattori ( > 50%)
• (Makris e al Thromb Haemost 1997) • (Makris e al Thromb Haemost 1997)
• Rischio infettivo maggiore ?? • Rischio infettivo minore ??
– Parvovirus, virus TT, prioni • (Novak e al J Thromb Haemost 2007)
• Velocità infusione max 8 ml/min • Velocità infusione 8 ml/min
• Possibili effetti collaterali (TRALI, etc) • (Lorenz e al Blood Coagul Fibrinolysis
• No rischio trombogenico 2007)
• Possibile rischio trombogenico

34. Confronto tra prodotti antiemorragici
Uman Complex Confidex PFC Novoseven
500 UI 500 UI
4 fl 4 fl 1400 ml 5 fl
Dose (2000 UI) (2000 UI) ( 7 unità) ( 6 fl da 1,2 mg)
30 UI / Kg 30 UI / Kg 20 ml/Kg 90 mcg / Kg
Da 1 a 3 h
preparazione
5-10 min 5-10 min 2-6 min
Tempo 3 ore
Bolo Bolo Bolo
Infusione
Costo Euro 628 994,64 462 4.315
Comparazione tra vari prodotti per ricoagulare un paziente di 70 Kg con un INR di 3.9

35. Ricoagulazione in paziente in TAO
ASTH UK ACCP
IRN Bleeding Guidelines Guidelines Guidelines
No Bleeding Cease warfarin Cease warfarin
Standard Risk
5-9 Cease warfarin,
Cease warfarin,
No bleeding Vitamina K
Vitamina K
High risk 1.0 – 2.0 mg oral
1.0 – 2.0 mg oral
0.5 – 1.0 mg ev
Cease warfarin,
No Bleeding Vitamina K
Standard Risk 2.5-5.0 mg oral
Cease warfarin,
1..0 mg ev
2.5–5.0 mg oral vit K
>9 Cease warfarin,
No bleeding 1.0mg vit. K1 iv.
Consider
High risk PCC (25-50 IU/Kg) and
FFP (150-300 ml)
Cease warfarin,
Cease warfarin,
5.0-10.0mg vit. K1 iv, Cease warfarin,
5.0-10.0mg vit. K iv
and 10.0mg vit. K iv
Any Major bleeding and
PCC (25-50 IU/Kg) and
PCC (25-50 IU/Kg)
FFP (150-300 ml) FFP, PCC or rFVIIa

36. Tempo di reversibilità
in Trattamento
Tempo reversibilità
Complesso Protrombinico 5-15 minuti
Fattore VII attivato 10 minuti
Plasma Fresco congelato 3 – 6 ore
Vitamina K e.v. 10 – 12 ore
Vitamina K per os 24 ore
Sospensione TAO 3 – 7 gg
FCSA 2010

37. Consumi emoderivati/ricombinanti anno 2010 PO G. Bosco
Prodotto Fattore Unità Costo Totale Costo Unità
Emoclot
FVIII 12 € 5.409 € 450,80
1000 U
Haemate P
FVIII 2 € 1.122 € 561,00
1000 U
Provertin um
FVII 31 € 14.353 € 463,00
600 U
Uman Complex
PCC (3 fattori) 121 € 19.030 € 157,27
500 U
Confidex
PCC ( 4 fattori) 110 € 27.352 € 248,66
500 U
Novoseven € 863,00
rFVII attivato 2 € 1.725
1,2 mg
Octaplas
Plasma 550 36.300 € 66,00
200 ml