Este documento describe la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 1. Explica que requiere tanto factores genéticos como desencadenantes para su desarrollo, siendo los virus los factores desencadenantes más importantes. Describe también el proceso por el cual la destrucción de las células beta pancreáticas, mediada por la autoinmunidad, conduce a la deficiencia de insulina y posterior hiperglicemia y cetoacidosis.

1. Fisiopatología – I Segmento 2° Clase
• Diabetes Mellitus tipo 1
Existe un proceso de predisposición genética, por eso algunas poblaciones tienen
mayor facilidades de hacer diabetes mellitus tipo 1 la población que tienen mayor
predisposición de hacer diabetes mellitus tipo 1 es Finlandia, tienen una tasa de 50
por cada 100 mil habitantes comparado con el Perú que tenemos 0.9 por cada 100
mil habitantes, es decir hay una gran diferencia, todos estos individuos tienen esta
predisposición genética de lo contrario no pasa nada a no ser de que halla un evento
que desencadene que ocasione ya la destrucción de las células beta, es importante la
predisposición genética, sino el evento desencadenante, no solamente que yo nazca
con genes de histocompatibilidad que me predispongan a hacer diabetes mellitus tipo
1; sino, tiene que haber un factor desencadenante, hay varios factores
desencadenantes, pero el mas importante quizás sea el factor viral, y los virus
producen muchas reacciones inmunológicas, y hacen que el individuo reaccione mas
fácilmente a estas anormalidades inmunológica, donde no reconoce a la célula beta,
y empieza bajar la producción de insulina, pero a pesar de que esta producción va
disminuyendo, la glucosa sigue siendo normal hasta cierto punto, uds. pueden estar
frente a un paciente que no tiene ninguna manifestación clínica, salvo que la
destrucción comprometa ya mas del 80% de la masa celular beta, cuando
compromete mas del 80% recién aparecen mas síntomas de diabetes mellitus tipo 1
que son polidipsia, poliuria, polifagia, perdida de peso y otras alteraciones, esta es la
evolución:
Desencadenada por un evento, pero unido a un factor genético, la unión de los dos
hace la destrucción de las células beta,
Y estos son los factores desencadenantes: el más importante son las infecciones
virales: pero hay otros como son la presencia de proteínas extrañas uds. saben que
entre los 3 macronutrientes las más antigénicas son las proteínas, entonces la
presencia de proteínas extrañas en la dieta del paciente puede desencadenar alguna
reacción autoinmune en el paciente que tiene predisposición genética, por ejemplo,
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2. Fisiopatología – I Segmento 2° Clase
hay muchas teorías como la de la insulina bobina la que se encuentra en la leche de
los bovinos, de vaca, se encuentra, esa insulina tiene alguna semejanza con la
insulina de nosotros por esa semejanza estructural, crea antigenicidad y los
anticuerpos, destruyen esta insulina, la que se encuentra dentro de las células beta,
hay la teoría de que la leche de vaca tienen también una beta lacto albúmina, que
tiene la composición muy semejante a las células beta, entonces el anticuerpo no
solamente destruye beta lacto albúmina, sino que también va contra la células beta,
entonces la presencia de proteínas extrañas podrían llevar a la destrucción de las
células beta y de hecho hay estudios que demuestran que la introducción de leche de
vaca en poblaciones infantiles, introducción temprana predispondrían al desarrollo
de diabetes mellitus tipo 1 en la vida posterior, esto no se a demostrado en todos los
grupos poblacionales, ese es el sesgo epidemiológico, hay cosas que se demuestran en
una población que no se pueden extrapolar a otra población.
El crecimiento acelerado también es un factor predisponerte, por ejemplo los niños
que crecen mas rápido aparentemente tienen mas riesgo de hacer diabetes mellitus
tipo 1 si tuvieran esa predisposición genética, las infecciones virales, la vitamina D
deficiencia (por influencia en el sistema inmune), y la mejora de la higiene
ambiental dado que eso quiere decir que la inmunidad esta venida a menos, es decir
niños que no dejan que toquen el suelo, que toquen la pared, entonces su sistema
inmune no mejore, no madure, tiene que haber antigenos para que el sistema
inmune produzca anticuerpo y el mejor ejemplo son las vacunas, si yo vacuna a
alguien va a tener mayor cantidad de anticuerpos contra ese virus, si yo mantengo a
un niño aislado del medio, es decir va creciendo con esa higiene ambiental y
posteriormente le puede agarrar cualquier factor viral y desencadenar cualquier
transtorno inmunológico, que tienen predisposición a responder de esa manera es
decir con esos genes de histocompatibilidad, que hacen que provoquen reacciones
autoinmunes y destruyan sus células beta, entonces si hablamos de factores
desencadenantes hay muchos, por ejemplo el coxaquie virus tipo b (rubéola), hay
varios que son desencadenantes.
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3. Fisiopatología – I Segmento 2° Clase
El ataque inmunológico lo que va a ocasionar en la célula beta es la deficiencia de
insulina, acá hay una destrucción total, acá no hay agotamiento, acá hay destrucción,
eso provoca deficiencia de insulina, esta deficiencia de insulina provoca una
reducción en el uso de glucosa, y esto ocasiona hiperglicemia, se acumula menos
glucosa en los tejidos, pero esta glucosa se acumula en sangre, pero un detalle
importante la hiperglicemia no tiene como única causa la disminución de la
utilización de glucosa, si no también un aumento de producción de glucosa por parte
del hígado, porque el hígado comienza a producir mas glucosa?? porque al no entrar
glucosa al tejido hepático, uds. saben que la glucokinasa es dependiente de la
insulina, entonces se activa los fenómenos de Gluconeogénesis y glucogenolisis y
esto hace que aumente la producción de glucosa bastante, esto quiere decir que la
hiperglicemia acá en este caso es por disminución de la utilización de glucosa a nivel
periférico y por aumento de la Gluconeogénesis y de la glucocogenolisis, este es un
aspecto muy importante a considerar especialmente en las técnicas de reemplazo de
insulina, uds. pueden ver como el organismo a no tener su principal fuente de
energía, empieza a movilizar la fuente de reserva y eso trae un efecto secundario:
LOS CUERPOS CETONICOS, y estos se forman por una alternativa adicional, estoy
formando una gasolina diesel es decir 84 y esto repercute en el organismo formado
acidosis variación del pH, y agravan el estado metabólico, la hiperglicemia cuando
sobrepasa el umbral renal de glucosa que es de 180 ya empieza a aparecer glucosa en
orina y por su efecto osmótico empieza a aumentar el volumen urinario produce
poliuria, y deshidratación, disminución de volumen, polifagia es porque el tejido
celular no recibe fuente de energía y el cuerpo empieza a entrar en estados de
hambre, esta situación revierte colocando insulina dado a que se alteran la situación
de los 3 macronutrientes, pero básicamente, es por la deficiencia de la insulina acá
no hay resistencia a la insulina, de hecho que un diabético que además comienza a
engordar y eso se le adiciona resistencia a la insulina y esto agravar su tratamiento
con insulina.
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4. Fisiopatología – I Segmento 2° Clase
En la diferencia de la diabetes mellitus tipo 1 y diabetes mellitus tipo 2 es que acá se
ponen en juego todos los mecanismos osmolares, cuando falta la insulina, es decir no
entra la glucosa a los tejidos lo que hace es despertar todos los factores
hiperglicemiantes y dentro de esos factores hiperglicemiantes están las hormonas
contrareguladoras, se activa el Glucagón y este hace que se active la gluconeogenesis,
entonces eso agrava la hiperglicemia, entonces para hacer mas Cetogénesis tiene que
haber glucagón y exceso de hormonas contrareguladoras porque esta es la parte
importante de la cetoacidosis (significa cad: falta de la insulina y exceso de hormonas
contrareguladoras ) y eso se da en situaciones de stress, el diabético tipo 2 no hace
generalmente eso pero lo puede hacer, por ello es que crea confusión 5-20% pueden
hacer cad pero son diabetes mellitus tipo 2, por eso decía que ahora no es tan fácil
diferenciar diabetes mellitus tipo 1 y 2 dado a que hay diabetes tipo mody hay
diabetes tipo neonatal, diabetes asociada a desnutrición, ya no podemos estar
pensando en que la CAD la hace solo el diabetes mellitus tipo 1, clásicamente si pero
la diabetes mellitus tipo 2 también puede hacer cad si hay un factor de stress
desencadenante y simular este defecto de insulina y aumento de las hormonas
contrareguladoras, es decir la base de hacer cad , es por la presencia de las hormonas
contrareguladoras, en cambio en la resistencia a la insulina no aparecen las
hormonas contrareguladoras, hay resistencia a la insulina la glucosa aparece normal
y después vienen el agotamiento de células beta, la diabetes tipo 2 es más gradual, la
1 es más brusca.
Esta es la manera como se plantea la destrucción de la célula beta acá hay etapas, esta
es la etapa en donde debemos de considerar los factores genéticos ligados a HLA que
tiene que estar presente en el sujeto pero que tienen que estar desencadenado por el
factor ambiental por ejemplo un virus, o la leche de vaca, ambos desencadenan
autoinmunidad humoral y celular, esta autoinmunidad se caracteriza por una gran
liberación de radicales libres, dependientes de oxigeno esto va a destruir el DNA de
las células beta y por supuesto va a provocar una disminución de la producción de
insulina y la destrucción de las células beta, miren como la sumatoria de estos dos
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5. Fisiopatología – I Segmento 2° Clase
factores desencadenan autoinmunidad y esto ocasiona presencia de radicales libres y
ocasiona la destrucción del DNA y ocasiona muerte celular e insuficiencia de
insulina.
Como evitar la presencia de estos factores: por ejemplo evitando la ingesta temprana
de leche de vaca, debo fomentar la ingesta de leche materna.
Evito los virus con vacunas, entonces yo planteo soluciones conociendo el comienzo
de todo, o puedo plantear una terapia génica, sabiendo cuales son los factores
genéticos que hacen que halla esta respuesta inmune anómala y puedo tener esta
terapia génica, pero si no puedo acá, tengo otra etapa, por ejemplo cuando el
individuo esta en autoinmunidad por los años 80 estuvo en boga usar
inmunosupresores.
Lo que se debe buscar es ¿quienes son esos jóvenes y niños que están predispuestos
que tienen el HLA dr3, dr8 los identifico y que hacer? Dando lactancia materna,
someterlos a vacunación completa.
Pero si ya están en autoinmunidad ¿como evito que progresen? Dando
inmunosupresores esto fracaso en los años 80 dieron corticoides, dieron ciclosporina,
para producir inmunosupresión y evitar la autoinmunidad, evitar la extinción de
células beta pero también fracasó.
O derepente dar barrenderos de radicales libres para evitar que los radicales libres
destruyan las células beta
O derepente dar suplementación con NAD ¿Por qué NAD?, porque al destruirse el
DNA disminuye la concentración del NAD entonces inmediatamente para
compensar la disminución del NAD aumenta la actividad de la ADP ribosa sintetasa
que es la de sintetizar mas DNA ,la mayor síntesis de DNA implica consumo de
NAD, entonces esta compensación, hace que el NAD dentro de la célula se acabe y al
acabarse ya no hay posibilidad de que esta enzima provoque más síntesis de DNA, al
no producirse DNA, y al destruirse en DNA se destruye la célula entonces
suplementar con NAD es la salida, suplementar con nicotinamida es la salida, que
también se puso en experimentación, pero los resultados no son tan fructíferos y
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6. Fisiopatología – I Segmento 2° Clase
cuando ya la célula beta sucumbió, ya tienen que darse insulina, las estrategias deben
plantearse de acuerdo al inicio del problema, lo mas importante es señalar quienes
son esos sujetos que tienen esa predisposición genética .
En la diabetes mellitus tipo 2 identifico a los que tienen factor de riesgo: los obesos,
los púberes obesos, con tamizaje de glucosa.
Pero en los diabéticos tipo 1 no siempre eso dará buen resultado dado a que pueden
estar normoglicemicos y sin síntomas, dado a que las manifestaciones clínicas vienen
en un periodo de 6 meses a un año, una vez que empieza la autoinmunidad entre seis
meses y un año ya aparecen los síntomas y eso si no recibe tratamiento llevara a una
cad, esta es mas agresiva.
En cambio en la diabetes mellitus tipo 2 no, yo puedo estar con hipoglicemia, con
dolor de cabeza, con visión borrosa, no le hago caso, siguen pasando los años, la
glucosa sigue elevada, por ejemplo me operan de la vesícula y me encuentran la
glicemia en 500 entonces la evolución es diferente a la uno, y mas buscan por la
complicación.
Por ejemplo perdida de peso, y de frente dolor de pierna o problemas urinarios,
debutan muchos con la complicación, la diabetes mellitus tipo 2 no es muy
manifiesta así se puede diferenciar de la diabetes mellitus tipo 1.
Como los radicales libres destruyen el NAD, la célula compensa aumentando la
actividad de esta enzima para producir mas NAD, si se destruye más NAD esta
enzima (ADP ribosa sintetasa) al activarse para producir mas NAD, consume NAD,
como coenzima, entonces al consumirla como coenzima, depleta el NAD
intracelular y una vez que la repleta ya no hay posibilidad de que esta enzima
produzca mas DNA, por que ya no tiene más DNA y muere.
Hacen una pregunta sobre los factores desencadenantes y el Doctor responde, yo les
comentaba como la apoptosis de las células beta se puede desencadenar por procesos
autoinmunes, no es un requisito indispensable estos factores, por ejemplo el difenilo
que esta en el plástico, puede ser un factor desencadenante de diabetes tipo 1, ESA
SUSTANCIA QUE CALENTAMOS EL TAPER EN EL MICROONDAS :S y produce
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7. Fisiopatología – I Segmento 2° Clase
una alteración hormonal, por ejemplo los fitoestrógenos que están en la soya, son
disruptores hormonales, pueden producir alteraciones hormonales.
Ejemplo la diferencia entre los niños que nacen entre cesárea y parto vaginal,
entonces su primer estimulo antigénico lo recibe los niños por parto vaginal, los
cesareados mas posibilidad a alergias y asma,
Otro es la deficiencia de vitamina D: no se sabe cual es el mecanismo, pero se sabe
que la deficiencia de vitamina D puede ser un factor desencadenante.
• Consecuencia de la Deficiencia de la Insulina
Aumento de la glucogenolisis, de la gluconeogenesis, diuresis osmótica, aumento de
la glucosa en sangre, deshidratación, aumento de la proteolisis, para formar aa que
son glucogénicos, o la lipólisis para formar por gluconeogenesis a través de glicerol a
partir de ácidos grasos formar cuerpos cetonicos para tratar de solucionar el
deficiente aporte energético.
Foto de una paciente diabetes tipo 1 sin tratamiento, 4 años completamente
caquexia, la explicación es porque puede ser diabetes tipo 1 y medio, recibe insulina
y solucionado, por que la desnutrición podría provocar menor capacidad de producir
cuerpos cetonicos? porque no hay ácidos grasos entonces de donde forma cuerpos
cetonicos.
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8. Fisiopatología – I Segmento 2° Clase
DIFERENCIA ENTRE TIPO 1 Y 2
Diabetes tipo 1 Diabetes tipos 2
Historia familiar Poco común Muy común
Concordancia
30-50% 70- 80%
idéntica en mellizos
Asociación HLA Si No
Poco común (anti
Anticuerpos Si
insulina, anti Gad)
Dieta, ejercicios,
Insulina casi desde el antidiabéticos orales e
Tratamiento
inicio. insulina pero mucho
después de avanzado
Se postula el uso de células madre en Diabetes tipo 1, o los padres desesperados por la
inyección a insulina solicitan en tabletas y no hay pero si hay inhaladores pero uno
de ellos fue retirado por la FDA porque producía cáncer, dado a que la insulina es
factor proliferativo.
• Caso clínico
1. Valores de trigliceridemia y características de hipertrilgiceridemia.
2. Como explican polidipsia, poliuria, nicturia, perdida de peso y vómitos.
3. Como explicas vómitos y nauseas
4. Como explicas la taquicardia
5. Que cosa es la acantosis agricans
6. Que cosa indica la hemoglobina glicosilada.
7. Cual es la diferencia entre paciente con 100 glucosa + 13% HB glicosilada, el
otro tiene 150 y hb glicosilada 3.5% cual esta mejor
8. Que opinas de los valores de got y gtp que opinas de ellas
9. Que factor tiene este paciente para que el hígado se inflame (el hígado graso
eleva las transaminasas)
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9. Fisiopatología – I Segmento 2° Clase
10. Que opinas de los gases.
11. Por que es acidosis metabólica por el HCO3 puede ser un mix.
12. Por que se pide screening de autoinmunidad
13. Cual es la diferencia entre diabetes tipo 1a y diabetes tipo 1b.
14. Anticuerpo mas común en diabetes.
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