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VARIAÇÃO
De onde vem a variação?
Fenótipo e Genótipo
2.1 FENÓTIPO


                             osteoblasto                         Proteinas
                                                                 12-18% peso corpóreo




                                                                        responsáveis por:
           adipócito




                                                                 Estrutura e forma
                             neuronio                            Enzimas
                                                                 Anticoropos
                                                                 Hormonios



           Célula muscular                 Componentes iguais
                                           em todas as células
          Diferentes tipos celulares
          = diferentes funções
FENÓTIPO




                         Sequencia de
  proteina               aminoacidos                    20 aminoacidos




 O Fenótipo é determinado pelas propriedades das proteinas
 As propriedades das proteinas são determinadas pela sequencia de aminoacidos
2.2 GENÓTIPO
Genética Classica: Mendel descobriu o que os genes fazem, mas não o que são

Genética Molecular: Watson & Crick (1953) descobriram como genes codificam e
transmitem informação

Genômica: sequenciamentos de genomas inteiros de diferentes espécies
        1977: alguns virus
        1995: bactéria
        1997: verme
        2001: rascunho do genoma humano
        2005: chimpanzé
        2007: macaco Rhesus
GENÉTICA CLASSICA

Gene: particulas de herança
Alelo: formas alternativas de genes (A/a ou a1, a2, a3)
Maioria das especies com reprodução sexuada: diploidia (2n)

Função dos genes:
         a- influenciam as características físicas (o genótipo produz o fenótipo)
         b- se replicam para produzir novas celulas ou individuos com o mesmo genótipo


                                                        b
                                           Genótipo 1       Genótipo 2     Genótipo 1    Genótipo 1


                                                a


                                               Fenótipo 1     Fenótipo 2    Fenótipo 1    Fenótipo 1




                                                            Tempo evolutivo
GENÉTICA CLASSICA


Fluxo de informação: unidirecional

Características adquiridas não passam
genéticamente para a próxima geração




  Células somáticas: mitose
   (reproduzem fenotipo)                Celulas germinativas: meiose
                                        Produzem (novos) genótipos
GENÉTICA MOLECULAR


Código Genético: 4(bases) 3 (triplas) = 64 (possibilidades), mas só há 20 aa + 3 stop codons




Universal: todos os seres vivos compartilham o mesmo código
Específico: cada codon codifica para apenas um aa
Redundante: CC+qq = Pro, CU+qq=Leu etc          mutação sinonima                   proteção
              Codons que diferem pela 1ª base: propriedades semelhantes
GENÔMICA

                                                                    60% do
Genoma Humano:
                                                                  genoma não
        3.200 M pares de bases em 23 cromossomos diploides         são genes
        25.000 genes
        cada gene: ~ 27.000 pares de base
                                                                    ~1% do
        gene = exons (traduzidos) + introns (não codificadores)     genoma
        porção codificadora de cada gene tem 1340 pares de base    codifica p/
                                                                    proteina
GENÔMICA


DNA não codificador:
        pseudogenes: restos de genes não mais utilizadosss = estr. vestigiais
        transposons: se copiam para diferentes partes do genoma,
                  rearranjam material genético
                  perfazem 43% do genoma
                  sequencias Alu = 10% do genoma e existe só em primatas
                            produzem variação
                            microevolução
                            associadas a cancer, hemofilia, diabetes..
        micro e minisatélites: CCGCCGCCGCCG, c/ alta mutabilidade

DNA não codificador tem função?
        é em parte conservado      foi selecionado       tem função regulatória
        DNA repetitivo: aumenta potencial evolutivo (gerando novos fenótipos)


                                                          Que consequencias
                                                          evolutivas isso poderia ter?


                   Transposons levam a sementes rajadas
GENÉTICA MOLECULAR


Código Genético: 4(bases) 3 (triplas) = 64 (possibilidades), mas só há 20 aa + 3 stop
codons




Universal: todos os seres vivos compartilham o mesmo código
Específico: cada codon codifica para apenas um aa
Redundante: CC+qq = Pro, CU+qq=Leu etc         mutação sinonima    proteção
             Codons que diferem pela 3ª base: propriedades semelhantes
GENÔMICA




                                                             10
Evolução do tamanho do Genoma:




                                                             Genes
         Pq aves tem quase 2x+ cromossomos q HS?
         Polipoidia: mais de 2 copias do genoma (3n, 4n..)   Chromosomes        10



         O numero de genes e a proporção de DNA não-
         codificador tendem a aumentar com o




                                                                                                       22-25.000
         aumento de complexidade fenotípica




                                                                           19.100



                                                                                              20.000
                                                                                     13.600
                                                                                                       40-
                                                                           10         8       78       46
TTACTGTTGCCCTGGATGGAAAACCTTACCTGGCGGAAATCAGTGTATTGTCCCCATTTGCCGGCATTCCTGTGGGGATGGATTTTGTTCGAGGCCA
AATATGTGCACTTGCCCATCTGGTCAGATAGCTCCTTCCTGTGGCTCCAGATCCATACAACACTGCAATATTCGCTGTATGAATGGAGGTAGCTGCA
GTGACGATCACTGTCTATGCCAGAAAGGATACATAGGGACTCACTGTGGACAACCTGTTTGTGAAAGTGGCTGTCTCAATGGAGGAAGGTGTGTGGC
CCCAAATCGATGTGCATGCACTTACGGATTTACTGGACCCCAGTGTGAAAGAGATTACAGGACAGGCCCATGTTTTACTGTGATCAGCAACCAGATG
TGCCAGGGACAACTCAGCGGGATTGTCTGCACAAAACAGCTCTGCTGTGCCACAGTCGGCCGAGCCTGGGGCCACCCCTGTGAGATGTGTCCTGCCC
AGCCTCACCCCTGCCGCCGTGGCTTCATTCCAAATATCCGCACGGGAGCTTGTCAAGATGTGGATGAATGCCAGGCCATCCCCGGGCTCTGTCAGGG
AGGAAATTGCATTAATACTGTTGGGTCTTTTGAGTGCAAATGCCCTGCTGGACACAAACTTAATGAAGTGTCACAAAAATGTGAAGATATTGATGAA
TGCAGCACCATTCCTGGAATCTGTGAAGGGGGTGAATGTACAAACACAGTCAGCAGTTACTTTTGCAAATGTCCCCCTGGTTTTTACACCTCTCCAG
ATGGTACCAGATGCATAGATGTTCGCCCAGGATACTGTTAGAGCCCGGCCCGGGGGACGGGCGGCGGGATAGCGGGACCCCGGCGCGGCGGTGCGCT
TCAGGGCGCAGCGGCGGCCGCAGACCGAGCCCCGGGCGCGGCAAGAGGCGGCGGGAGCCGGTGGCGGCTCGGCATCATGCGTCGAGGGCGTCTGCTG
GAGATCGCCCTGGGATTTACCGTGCTTTTAGCGTCCTACACGAGCCATGGGGCGGACGCCAATTTGGAGGCTGGGAACGTGAAGGAAACCAGAGCCA
GTCGGGCCAAGAGAAGAGGCGGTGGAGGACACGACGCGCTTAAAGGACCCAATGTCTGTGGATCACGTTATAATGCTTACTGTTGCCCTGGATGGAA
AACCTTACCTGGCGGAAATCAGTGTATTGTCCCCATTTGCCGGCATTCCTGTGGGGATGGATTTTGTTCGAGGCCAAATATGTGCACTTGCCCATCT
GGTCAGATAGCTCCTTCCTGTGGCTCCAGATCCATACAACACTGCAATATTCGCTGTATGAATGGAGGTAGCTGCAGTGACGATCACTGTCTATGCC
AGAAAGGATACATAGGGACTCACTGTGGACAACCTGTTTGTGAAAGTGGCTGTCTCAATGGAGGAAGGTGTGTGGCCCCAAATCGATGTGCATGCAC
TTACGGATTTACTGGACCCCAGTGTGAAAGAGATTACAGGACAGGCCCATGTTTTACTGTGATCAGCAACCAGATGTGCCAGGGACAACTCAGCGGG

                             3.200.000.000
ATTGTCTGCACAAAACAGCTCTGCTGTGCCACAGTCGGCCGAGCCTGGGGCCACCCCTGTGAGATGTGTCCTGCCCAGCCTCACCCCTGCCGCCGTG
GCTTCATTCCAAATATCCGCACGGGAGCTTGTCAAGATGTGGATGAATGCCAGGCCATCCCCGGGCTCTGTCAGGGAGGAAATTGCATTAATACTGT
TGGGTCTTTTGAGTGCAAATGCCCTGCTGGACACAAACTTAATGAAGTGTCACAAAAATGTGAAGATATTGATGAATGCAGCACCATTCCTGGAATC
TGTGAAGGGGGTGAATGTACAAACACAGTCAGCAGTTACTTTTGCAAATGTCCCCCTGGTTTTTACACCTCTCCAGATGGTACCAGATGCATAGATG
TTCGCCCAGGATACTGTTACACAGCTCTGACAAACGGGCGCTGCTCTAACCAGCTGCCACAGTCCATAACCAAAATGCAGTGCTGCTGTGATGCCGG
CCGATGCTGGTCTCCAGGGGTCACTGTCGCCCCTGAGATGTGTCCCATCAGAGCAACCGAGGATTTCAACAAGCTGTGCTCTGTTCCTATGGTAATT
CCTGGGAGACCAGAATATCCTCCCCCACCCCTTGGCCCCATTCCTCCAGTTCTCCCTGTTCCTCCTGGCTTTCCTCCTGGACCTCAAATTCCGGTCC
CTCGACCACCAGTGGAATATCTGTATCCATCTCGGGAGCCACCAAGGGTGCTGCCAGTATTACTGTTGCCCTGGATGGAAAACCTTACCTGGCGGAA
ATCAGTGTATTGTCCCCATTTGCCGGCATTCCTGTGGGGATGGATTTTGTTCGAGGCCAAATATGTGCACTTGCCCATCTGGTCAGATAGCTCCTTC
CTGTGGCTCCAGATCCATACAACACTGCAATATTCGCTGTATGAATGGAGGTAGCTGCAGTGACGATCACTGTCTATGCCAGAAAGGATACATAGGG
ACTCACTGTGGACAACCTGTTTGTGAAAGTGGCTGTCTCAATGGAGGAAGGTGTGTGGCCCCAAATCGATGTGCATGCACTTACGGATTTACTGGAC
CCCAGTGTGAAAGAGATTACAGGACAGGCCCATGTTTTACTGTGATCAGCAACCAGATGTGCCAGGGACAACTCAGCGGGATTGTCTGCACAAAACA
GCTCTGCTGTGCCACAGTCGGCCGAGCCTGGGGCCACCCCTGTGAGATGTGTCCTGCCCAGCCTCACCCCTGCCGCCGTGGCTTCATTCCAAATATC
CGCACGGGAGCTTGTCAAGATGTGGATGAATGCCAGGCCATCCCCGGGCTCTGTCAGGGAGGAAATTGCATTAATACTGTTGGGTCTTTTGAGTGCA
AATGCCCTGCTGGACACAAACTTAATGAAGTGTCACAAAAATGTGAAGATATTGATGAATGCAGCACCATTCCTGGAATCTGTGAAGGGGGTGAATG
TACAAACACAGTCAGCAGTTACTTTTGCAAATGTCCCCCTGGTTTTTACACCTCTCCAGATGGTACCAGATGCATAGATGTTCGCCCAGGATACTGT
TAAACGTTACTGATTACTGCCAGTTGGTCCGCTATCTCTGTCAAAATGGACGCTGCATTCCAACTCCTGGGAGTTACCGGTGTGAGTGCAACAAAGG
GTTCCAGCTGGACCTCCGTGGGGAGTGTATTGATGTTGATGAATGTGAGAAAAACCCCTGTGCTGGTGGTGAGTGTATTAACAACCAGGGTTCGTAC
ACCTGTCAGTGCCGAGCTGGATATCAGAGCACACTCACGCGGACAGAATGCCGAGACATTGATGAGTGTTTGAATGAATGTGAGACTCCTGGAATCT
GTGGTCCAGGGACATGTTACAACACCGTTGGCAACTACACCTGTATCTGTCCTCCAGACTACATGCAAGTGAATGGGGGAAATAATTGCATGGATAT
GAGAAGAAGTTTGTGCTACAGAAACTACTATGCTGACAACCAGACCTGTGATGGAGAATTGTTATTCAACATGACCAAGAAGATGTGCTGCTGTTCC
2.3 VARIAÇÃO GENÉTICA

De onde vem a variação genética?
         Reprodução sexuada (rearranja variação existente)
                  recombinação
                  segregação independente e linkage
         Mutação (leva a novas variantes: sem expressão, deletérias, positivas)
                  substituição de base única
                  expansão ou contração de sequencias repetitivas
                  transposons
                  duplicações de genoma

O quanto a variação genotípica afeta o fenótipo?
         maioria dos polimorfismos não tem efeito fenotipico
         onde as mutações tem efeito, ele em geral é deletério




                                                          animation: mendelian and polygenic inheritance
REPRODUÇÃO SEXUADA


2n: dois cromossomos de cada par, um da mãe ,
outro do pai

Durante a meiose, a celula germinativa só recebe
23 dos 46 cromosomos, um de cada par.
A distribuição de cromossomos maternos e
paternos é aleatória.
                   animation: random assortment


Um homem pode produzir 8 M de tipos distintos
de esperma
Idem: mulher

Um casal teoricamente poderia produzir 64 B de
descendentes distintos

Reprodução sexuada redistribui variação
Recombinação:
        aumenta mais ainda a diversidade                animation: crossover
        probabilidade de recombinação varia:
           ao longo de cada cromossomo
           entre diferentes cromossomos
           entre os sexos :    50 por espermatozoide
                               80 por ovócito


Segregação independente e linkage:

         quanto mais proximos dois genes: maior a
         probabilidade de serem herdados em conjunto,
         e maior o linkage
MUTAÇÃO gera variação genética
    Mutação de base unica:
            transições: C->T e G->A (>semelhança, mais frequente)
            transversões: C->G e C->A (distintos, mais raro)
            taxas de mutação mais frequentes onde C é seguido por G
            taxa média de mutação: 1 em 4 M/ locus/ geração




Fibrose cistica    Neurofibromatose       Tay Sachs       Color blindness       Anemia falsiforme



   Expansão e contração de sequencias repetitivas:




                   Fra X (CGG)                                        Coreia de Huntington (CGG)
                   Nl=<44, afetado=>200                               Nl=<28, afetado=>40
MUTAÇÃO
Transposons:
        1 a 10/100 nascimentos
        pode não ter efeito fenotipico

Duplicação segmental:
         Se gene tem função, seleção natural tende a preservá-lo como é
         Duplicação pode fornecer cópias a mais de genes funcionais
         Cópia antiga preserva função, cópia nova muta e pode fornecer nova função
         Importante para aparecimento de novos genes e fenótipos
         (Ex: familias genicas, como os 48 genes Hox envolvidos em segmentação corporea)

Duplicações de genoma inteiro:
         muito raro, mas importante (plantas com flor e anfíbios são poliploides)
         também contribuem com origem de familias genicas (2 eventos de duplicação de
         genoma inteiro na história dos vertebrados)
MUTAÇÃO
O efeito da diversidade genética e seu efeito sobre o fenótipo:

Polimorfismo: variação entre os genomas de individuos
          1:1000 bases variam de individuo para individuo (SNPs)
          cada indiviuo é único – fingerprinting
          12% do genoma: duplicações segmentares com efeitos fenotipicos potenc. grandes
          44% dos genes codificadores nos genes maternos e paternos são distintos

Maioria do polimorfimso não tem efeito fenotipico

Quando mutações tem efeito fenotipico, ele normalmente é deletério:
        mutações tem maior chance de ocorrer em certos loci, mas ocorrem ao acaso
        o efeito da mutação não está relacionado à necessidades fisiológicas
        sem seleção há deteriorização biológica (fitness cai 0.1%/ger: Vassilieva et al, 2000)
        cada humano: 3 mutações novas deletérias


                                                      Caenorhabditis elegans:
                                                        em condições ideais
                                                        selvagens
2.4 DE GENÓTIPO A FENÓTIPO
Alteração no DNA             mudança no tipo de aminoácido           mudança fenotípica

Maioria dos genes: várias funções
Maioria dos fenótipos: causados por vários genes
Caracteristicas monogenicas: várias doenças + caracteristicas normais (Rh)



Como descobrir genes associados a certas características?

         Estudos de ligação (linkage):
                  familias grandes + marcadores de
                  localização conhecida

         Estudos de associação: inds afetados + normais
                  genotipagem de centenas de genes conhecidos
                  procura por genes candidato ou genome wide
Identificando alelos envolvidos em características poligenicas: Ex Estatura




Suposição: 6 genes (a- f), MAIUSCULO: maior altura, minusculo: menor altura
ABCDEF: estatura maior
abcdef: estatura menor
Maioria dos individuos: estatura média

Individuos com a mesma estatura podem ter alelos totalmente diferentes: abcDEF e ABCdef
Individuos com a não necessariamente são menores que aqueles com A (por conta dos
outros genes)

Detectar genes para caracteristicas poligenicas é muito complexo:
          amostras muito maiores
          para muitas doenças não mendelianas não há clareza de qual genes estão
          envolvidos (Ca mama, diabetes, SOP, obesidade...)
Genes para caracteristicas físicas:

Caracteristicas monogenicas:

Coreia de Huntington: inicio >40ª, perda de coordenação e cognição
          mutação no gene da huntingtina (produz proteina que promove
          sobrevida e crescimento celular)
          sequencia repetitiva CAG:
                   em individuos normais: 11 a 34 copias
                   em afetados:> 40 copias (reatividade diferente: menor
                   sobrevida de neuronios)


Caracteristicas poligenicas:

Tamanho em cães: muita variação ocorrida durante ~5000 anos (Sutter et
al, 2007)
          gene IGF1 no cromossomo 15 associado a tamanho pequeno
Genes para o comportamento:

Todo comportamento precisa de um mecanismo fisico, neuronal ou hormonal
Reação agressiva leva a alterações mensuráveis mediadas pelo cérebro
Circuito cerebral consiste de proteinas
Logo, mutação pode levar a mecanismo distinto que leva a comportamento distinto

Assim: comportamento faz parte do fenótipo

Microtus ochrogaster é monogamico após acasalamento e macho cuida de prole
         hormonio vasopressina arginina leva a este comportamento
         receptor: V1a
         gene V1a há na maioria de roedores
         Microtus tem variação do V1a
         ratos de lab com versão V1a do Microtus desenvolvem monogamia pós acasalam.

Pair-bonding em Microtus é geneticamente determinado



                E o comportamento humano?
Genes para o comportamento em humanos?

Brunner et al (1993):
grande familia com vários homens c/ RM leve + agressividade
Linkage implicou envolvimento de cr X
Já era conhecido: gene p/ MAOA está no cr X
                  MAOA degrada serotonina
                   serotonina     bem estar e relaxamento
                    serotonina     ansiedade, Sudden death, etc
Homens agressivos não apresentavam MAOA na urina
Sequenciamento de MAOA nestes pacientes revelou CAG->TAG na base 936 (=glu-> stop)

Comportamento agressivo nesta familia causado por mutação de ponto no gene da MAOA
SUMÁRIO:

1. Variação fenotipica é causada por variação no material genético.
2. O genótipo leva ao fenótipo e também ao genótipo da próxima geração. Não há
   mecanismo em que o fenótipo altere permanentemente o genótipo e assim
   caracteristicas adquiridas não são normalmente passadas para a prole.
3. Genes são sequencias de bases de DNA que codificam para proteinas.
4. A maioria do genoma de organismos como os humanos não consiste de genes
   codificadores para proteina, mas sim de sequencias não codificadoras.
5. A reprodução sexuada cria novas combinações, mas a origem verdadeira de
   variação genética é a mutação. Diferentes tipos de mutação ocorrem durante
   mitose e meiose. Individuos da mesma espécie variam bastante por conta de
   mutações.
6. A maioria das mutações não tem efeito fenotipico, e as que tem são deletérias.
7. Um “gene para” significa que a variação de determinada caracteristica é resultado
   dos alelos presentes.
8. O comportamento é parte do fenótipo e assim há genes para comportamento.
1. Como pode ter ocorrido a seleção natural do código genético? Use os termos herança,
   variação e competição na sua resposta.

We assume that earlier in evolutionary history there were systems with
different and perhaps simpler or less specific mappings of codons to
amino acids. Small biochemical changes (specifically in the structure of
the tRNA molecules that the organism makes) would lead to variation in
the mappings of the code. Some of these variant codes would be more
prone than others to errors that meant that the phenotype did not develop
properly. Because the phenotypes of such codes would be more likely to
die, error-prone codes would fare badly in competition with other codes.
Since genetic code type would be heritable, this would lead to non-random
retention of the best (most robust) codings, leading ultimately to the nearoptimal
code we see today. There is, by the way, some evidence that
minor variation in the genetic code does arise.
2. Se cada um de nós humanos apresenta 3 mutações novas e estas são majoritariamente
    deletérias, por que humanos não apresentam uma deteriorização biológica, assim como
    ocorre nos vermes estudados por Vassilieva et al, 2000?

Basically because of natural selection. Many deleterious mutations make
their bearers more likely to be miscarried, less likely to survive into
adulthood, or less likely to reproduce. Thus, natural selection is constantly
working to eliminate the deleterious mutations that mutation introduces.
The reason that Vassilieva, Hook & Lynch (2000) got the results they did
was that they had eliminated natural selection, by making the environment
as benign as possible and removing any competition.




Has enhanced folate status during pregnancy altered natural selection
and possibly Autism prevalence? A closer look at a possible link Original
Research Article
Medical Hypotheses, Volume 71, Issue 3, September 2008, Pages 406-410
Eugene J. Rogers
3. Assuma que pair bonding (vinculo monogamico) é vantajoso para roedores que vivem em
    campos abertos, enquanto promiscuidade é adaptativa para roedores que vivem em
    florestas. Imagine que uma ilha com florestas e campos abertos é invadida por roedores
    promiscuos. Depois de milhões de anos de evolução há roedores promiscuos na floresta
    e monogamicos nos campos abertos desta ilha. Quais os passos evolutivos ocorridos
    neste processo de adaptação usando os termos mutação, fenótipo e competição?

The rodents initially disperse all over the island. At some point, a mutation
arises in the V1a gene. The phenotypic effect of this mutation is to cause
more arginine vasopressin receptors to develop throughout the brain,
which in turn means the males become bonded to the females after
mating. If such a mutant form arises in the forest, it will be disadvantaged
in competition with the resident population, since pair-bonding is not the
best strategy here. It will thus die out and promiscuity will remain
widespread. However, if such a mutant arises in the plains, it will be
advantaged in competition with its promiscuous cousins there, because
this is the best strategy in this habitat. This means it will leave more
offspring than its competitors. Over the generations, the proportion of the
plains population will rise and rise until it reaches 100% or nearly 100%,
thus bringing about the behavioural differentiation of the two populations in
the different habitats.
4. Se há um “gene para” comportamento agressivo, como no exemplo de MAOA, o ambiente
    não desempenha papel algum em causar este tipo de comportamento?

Finding ‘genes for’ a particular characteristic does not mean that the
environment plays no causal role. Remember, what the ‘genes for’
language really means is that the difference between two phenotypic
outcomes is associated with which allele is present other genetic and
environmental factors being equal. In the aggression example, aggression
is almost always immediately caused by some environmental trigger in the
person’s experience. What MAOA seems to affect is the propensity to
respond to those environmental triggers in one way rather than another.
Men with high-activity forms of MAOA seem to be protected from
becoming violent themselves even when they are mistreated as children.
Men with a low-activity form are more likely to become violent themselves
in response to being treated violently. The environment is the immediate
cause of aggressive behaviour; the genetic variant explains the difference
between individuals’ responses to the environment. It follows that the best
way to stop violence would be to stop young men being treated violently
(an environmental intervention), even though there is a ‘gene for’
aggressive behaviour.

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Mutações e suas consequências

  • 1. VARIAÇÃO De onde vem a variação? Fenótipo e Genótipo
  • 2. 2.1 FENÓTIPO osteoblasto Proteinas 12-18% peso corpóreo responsáveis por: adipócito Estrutura e forma neuronio Enzimas Anticoropos Hormonios Célula muscular Componentes iguais em todas as células Diferentes tipos celulares = diferentes funções
  • 3. FENÓTIPO Sequencia de proteina aminoacidos 20 aminoacidos O Fenótipo é determinado pelas propriedades das proteinas As propriedades das proteinas são determinadas pela sequencia de aminoacidos
  • 4. 2.2 GENÓTIPO Genética Classica: Mendel descobriu o que os genes fazem, mas não o que são Genética Molecular: Watson & Crick (1953) descobriram como genes codificam e transmitem informação Genômica: sequenciamentos de genomas inteiros de diferentes espécies 1977: alguns virus 1995: bactéria 1997: verme 2001: rascunho do genoma humano 2005: chimpanzé 2007: macaco Rhesus
  • 5. GENÉTICA CLASSICA Gene: particulas de herança Alelo: formas alternativas de genes (A/a ou a1, a2, a3) Maioria das especies com reprodução sexuada: diploidia (2n) Função dos genes: a- influenciam as características físicas (o genótipo produz o fenótipo) b- se replicam para produzir novas celulas ou individuos com o mesmo genótipo b Genótipo 1 Genótipo 2 Genótipo 1 Genótipo 1 a Fenótipo 1 Fenótipo 2 Fenótipo 1 Fenótipo 1 Tempo evolutivo
  • 6. GENÉTICA CLASSICA Fluxo de informação: unidirecional Características adquiridas não passam genéticamente para a próxima geração Células somáticas: mitose (reproduzem fenotipo) Celulas germinativas: meiose Produzem (novos) genótipos
  • 7. GENÉTICA MOLECULAR Código Genético: 4(bases) 3 (triplas) = 64 (possibilidades), mas só há 20 aa + 3 stop codons Universal: todos os seres vivos compartilham o mesmo código Específico: cada codon codifica para apenas um aa Redundante: CC+qq = Pro, CU+qq=Leu etc mutação sinonima proteção Codons que diferem pela 1ª base: propriedades semelhantes
  • 8. GENÔMICA 60% do Genoma Humano: genoma não 3.200 M pares de bases em 23 cromossomos diploides são genes 25.000 genes cada gene: ~ 27.000 pares de base ~1% do gene = exons (traduzidos) + introns (não codificadores) genoma porção codificadora de cada gene tem 1340 pares de base codifica p/ proteina
  • 9. GENÔMICA DNA não codificador: pseudogenes: restos de genes não mais utilizadosss = estr. vestigiais transposons: se copiam para diferentes partes do genoma, rearranjam material genético perfazem 43% do genoma sequencias Alu = 10% do genoma e existe só em primatas produzem variação microevolução associadas a cancer, hemofilia, diabetes.. micro e minisatélites: CCGCCGCCGCCG, c/ alta mutabilidade DNA não codificador tem função? é em parte conservado foi selecionado tem função regulatória DNA repetitivo: aumenta potencial evolutivo (gerando novos fenótipos) Que consequencias evolutivas isso poderia ter? Transposons levam a sementes rajadas
  • 10. GENÉTICA MOLECULAR Código Genético: 4(bases) 3 (triplas) = 64 (possibilidades), mas só há 20 aa + 3 stop codons Universal: todos os seres vivos compartilham o mesmo código Específico: cada codon codifica para apenas um aa Redundante: CC+qq = Pro, CU+qq=Leu etc mutação sinonima proteção Codons que diferem pela 3ª base: propriedades semelhantes
  • 11. GENÔMICA 10 Evolução do tamanho do Genoma: Genes Pq aves tem quase 2x+ cromossomos q HS? Polipoidia: mais de 2 copias do genoma (3n, 4n..) Chromosomes 10 O numero de genes e a proporção de DNA não- codificador tendem a aumentar com o 22-25.000 aumento de complexidade fenotípica 19.100 20.000 13.600 40- 10 8 78 46
  • 12. TTACTGTTGCCCTGGATGGAAAACCTTACCTGGCGGAAATCAGTGTATTGTCCCCATTTGCCGGCATTCCTGTGGGGATGGATTTTGTTCGAGGCCA AATATGTGCACTTGCCCATCTGGTCAGATAGCTCCTTCCTGTGGCTCCAGATCCATACAACACTGCAATATTCGCTGTATGAATGGAGGTAGCTGCA GTGACGATCACTGTCTATGCCAGAAAGGATACATAGGGACTCACTGTGGACAACCTGTTTGTGAAAGTGGCTGTCTCAATGGAGGAAGGTGTGTGGC CCCAAATCGATGTGCATGCACTTACGGATTTACTGGACCCCAGTGTGAAAGAGATTACAGGACAGGCCCATGTTTTACTGTGATCAGCAACCAGATG TGCCAGGGACAACTCAGCGGGATTGTCTGCACAAAACAGCTCTGCTGTGCCACAGTCGGCCGAGCCTGGGGCCACCCCTGTGAGATGTGTCCTGCCC AGCCTCACCCCTGCCGCCGTGGCTTCATTCCAAATATCCGCACGGGAGCTTGTCAAGATGTGGATGAATGCCAGGCCATCCCCGGGCTCTGTCAGGG AGGAAATTGCATTAATACTGTTGGGTCTTTTGAGTGCAAATGCCCTGCTGGACACAAACTTAATGAAGTGTCACAAAAATGTGAAGATATTGATGAA TGCAGCACCATTCCTGGAATCTGTGAAGGGGGTGAATGTACAAACACAGTCAGCAGTTACTTTTGCAAATGTCCCCCTGGTTTTTACACCTCTCCAG ATGGTACCAGATGCATAGATGTTCGCCCAGGATACTGTTAGAGCCCGGCCCGGGGGACGGGCGGCGGGATAGCGGGACCCCGGCGCGGCGGTGCGCT TCAGGGCGCAGCGGCGGCCGCAGACCGAGCCCCGGGCGCGGCAAGAGGCGGCGGGAGCCGGTGGCGGCTCGGCATCATGCGTCGAGGGCGTCTGCTG GAGATCGCCCTGGGATTTACCGTGCTTTTAGCGTCCTACACGAGCCATGGGGCGGACGCCAATTTGGAGGCTGGGAACGTGAAGGAAACCAGAGCCA GTCGGGCCAAGAGAAGAGGCGGTGGAGGACACGACGCGCTTAAAGGACCCAATGTCTGTGGATCACGTTATAATGCTTACTGTTGCCCTGGATGGAA AACCTTACCTGGCGGAAATCAGTGTATTGTCCCCATTTGCCGGCATTCCTGTGGGGATGGATTTTGTTCGAGGCCAAATATGTGCACTTGCCCATCT GGTCAGATAGCTCCTTCCTGTGGCTCCAGATCCATACAACACTGCAATATTCGCTGTATGAATGGAGGTAGCTGCAGTGACGATCACTGTCTATGCC AGAAAGGATACATAGGGACTCACTGTGGACAACCTGTTTGTGAAAGTGGCTGTCTCAATGGAGGAAGGTGTGTGGCCCCAAATCGATGTGCATGCAC TTACGGATTTACTGGACCCCAGTGTGAAAGAGATTACAGGACAGGCCCATGTTTTACTGTGATCAGCAACCAGATGTGCCAGGGACAACTCAGCGGG 3.200.000.000 ATTGTCTGCACAAAACAGCTCTGCTGTGCCACAGTCGGCCGAGCCTGGGGCCACCCCTGTGAGATGTGTCCTGCCCAGCCTCACCCCTGCCGCCGTG GCTTCATTCCAAATATCCGCACGGGAGCTTGTCAAGATGTGGATGAATGCCAGGCCATCCCCGGGCTCTGTCAGGGAGGAAATTGCATTAATACTGT TGGGTCTTTTGAGTGCAAATGCCCTGCTGGACACAAACTTAATGAAGTGTCACAAAAATGTGAAGATATTGATGAATGCAGCACCATTCCTGGAATC TGTGAAGGGGGTGAATGTACAAACACAGTCAGCAGTTACTTTTGCAAATGTCCCCCTGGTTTTTACACCTCTCCAGATGGTACCAGATGCATAGATG TTCGCCCAGGATACTGTTACACAGCTCTGACAAACGGGCGCTGCTCTAACCAGCTGCCACAGTCCATAACCAAAATGCAGTGCTGCTGTGATGCCGG CCGATGCTGGTCTCCAGGGGTCACTGTCGCCCCTGAGATGTGTCCCATCAGAGCAACCGAGGATTTCAACAAGCTGTGCTCTGTTCCTATGGTAATT CCTGGGAGACCAGAATATCCTCCCCCACCCCTTGGCCCCATTCCTCCAGTTCTCCCTGTTCCTCCTGGCTTTCCTCCTGGACCTCAAATTCCGGTCC CTCGACCACCAGTGGAATATCTGTATCCATCTCGGGAGCCACCAAGGGTGCTGCCAGTATTACTGTTGCCCTGGATGGAAAACCTTACCTGGCGGAA ATCAGTGTATTGTCCCCATTTGCCGGCATTCCTGTGGGGATGGATTTTGTTCGAGGCCAAATATGTGCACTTGCCCATCTGGTCAGATAGCTCCTTC CTGTGGCTCCAGATCCATACAACACTGCAATATTCGCTGTATGAATGGAGGTAGCTGCAGTGACGATCACTGTCTATGCCAGAAAGGATACATAGGG ACTCACTGTGGACAACCTGTTTGTGAAAGTGGCTGTCTCAATGGAGGAAGGTGTGTGGCCCCAAATCGATGTGCATGCACTTACGGATTTACTGGAC CCCAGTGTGAAAGAGATTACAGGACAGGCCCATGTTTTACTGTGATCAGCAACCAGATGTGCCAGGGACAACTCAGCGGGATTGTCTGCACAAAACA GCTCTGCTGTGCCACAGTCGGCCGAGCCTGGGGCCACCCCTGTGAGATGTGTCCTGCCCAGCCTCACCCCTGCCGCCGTGGCTTCATTCCAAATATC CGCACGGGAGCTTGTCAAGATGTGGATGAATGCCAGGCCATCCCCGGGCTCTGTCAGGGAGGAAATTGCATTAATACTGTTGGGTCTTTTGAGTGCA AATGCCCTGCTGGACACAAACTTAATGAAGTGTCACAAAAATGTGAAGATATTGATGAATGCAGCACCATTCCTGGAATCTGTGAAGGGGGTGAATG TACAAACACAGTCAGCAGTTACTTTTGCAAATGTCCCCCTGGTTTTTACACCTCTCCAGATGGTACCAGATGCATAGATGTTCGCCCAGGATACTGT TAAACGTTACTGATTACTGCCAGTTGGTCCGCTATCTCTGTCAAAATGGACGCTGCATTCCAACTCCTGGGAGTTACCGGTGTGAGTGCAACAAAGG GTTCCAGCTGGACCTCCGTGGGGAGTGTATTGATGTTGATGAATGTGAGAAAAACCCCTGTGCTGGTGGTGAGTGTATTAACAACCAGGGTTCGTAC ACCTGTCAGTGCCGAGCTGGATATCAGAGCACACTCACGCGGACAGAATGCCGAGACATTGATGAGTGTTTGAATGAATGTGAGACTCCTGGAATCT GTGGTCCAGGGACATGTTACAACACCGTTGGCAACTACACCTGTATCTGTCCTCCAGACTACATGCAAGTGAATGGGGGAAATAATTGCATGGATAT GAGAAGAAGTTTGTGCTACAGAAACTACTATGCTGACAACCAGACCTGTGATGGAGAATTGTTATTCAACATGACCAAGAAGATGTGCTGCTGTTCC
  • 13. 2.3 VARIAÇÃO GENÉTICA De onde vem a variação genética? Reprodução sexuada (rearranja variação existente) recombinação segregação independente e linkage Mutação (leva a novas variantes: sem expressão, deletérias, positivas) substituição de base única expansão ou contração de sequencias repetitivas transposons duplicações de genoma O quanto a variação genotípica afeta o fenótipo? maioria dos polimorfismos não tem efeito fenotipico onde as mutações tem efeito, ele em geral é deletério animation: mendelian and polygenic inheritance
  • 14. REPRODUÇÃO SEXUADA 2n: dois cromossomos de cada par, um da mãe , outro do pai Durante a meiose, a celula germinativa só recebe 23 dos 46 cromosomos, um de cada par. A distribuição de cromossomos maternos e paternos é aleatória. animation: random assortment Um homem pode produzir 8 M de tipos distintos de esperma Idem: mulher Um casal teoricamente poderia produzir 64 B de descendentes distintos Reprodução sexuada redistribui variação
  • 15. Recombinação: aumenta mais ainda a diversidade animation: crossover probabilidade de recombinação varia: ao longo de cada cromossomo entre diferentes cromossomos entre os sexos : 50 por espermatozoide 80 por ovócito Segregação independente e linkage: quanto mais proximos dois genes: maior a probabilidade de serem herdados em conjunto, e maior o linkage
  • 16. MUTAÇÃO gera variação genética Mutação de base unica: transições: C->T e G->A (>semelhança, mais frequente) transversões: C->G e C->A (distintos, mais raro) taxas de mutação mais frequentes onde C é seguido por G taxa média de mutação: 1 em 4 M/ locus/ geração Fibrose cistica Neurofibromatose Tay Sachs Color blindness Anemia falsiforme Expansão e contração de sequencias repetitivas: Fra X (CGG) Coreia de Huntington (CGG) Nl=<44, afetado=>200 Nl=<28, afetado=>40
  • 17. MUTAÇÃO Transposons: 1 a 10/100 nascimentos pode não ter efeito fenotipico Duplicação segmental: Se gene tem função, seleção natural tende a preservá-lo como é Duplicação pode fornecer cópias a mais de genes funcionais Cópia antiga preserva função, cópia nova muta e pode fornecer nova função Importante para aparecimento de novos genes e fenótipos (Ex: familias genicas, como os 48 genes Hox envolvidos em segmentação corporea) Duplicações de genoma inteiro: muito raro, mas importante (plantas com flor e anfíbios são poliploides) também contribuem com origem de familias genicas (2 eventos de duplicação de genoma inteiro na história dos vertebrados)
  • 18. MUTAÇÃO O efeito da diversidade genética e seu efeito sobre o fenótipo: Polimorfismo: variação entre os genomas de individuos 1:1000 bases variam de individuo para individuo (SNPs) cada indiviuo é único – fingerprinting 12% do genoma: duplicações segmentares com efeitos fenotipicos potenc. grandes 44% dos genes codificadores nos genes maternos e paternos são distintos Maioria do polimorfimso não tem efeito fenotipico Quando mutações tem efeito fenotipico, ele normalmente é deletério: mutações tem maior chance de ocorrer em certos loci, mas ocorrem ao acaso o efeito da mutação não está relacionado à necessidades fisiológicas sem seleção há deteriorização biológica (fitness cai 0.1%/ger: Vassilieva et al, 2000) cada humano: 3 mutações novas deletérias Caenorhabditis elegans: em condições ideais selvagens
  • 19. 2.4 DE GENÓTIPO A FENÓTIPO Alteração no DNA mudança no tipo de aminoácido mudança fenotípica Maioria dos genes: várias funções Maioria dos fenótipos: causados por vários genes Caracteristicas monogenicas: várias doenças + caracteristicas normais (Rh) Como descobrir genes associados a certas características? Estudos de ligação (linkage): familias grandes + marcadores de localização conhecida Estudos de associação: inds afetados + normais genotipagem de centenas de genes conhecidos procura por genes candidato ou genome wide
  • 20. Identificando alelos envolvidos em características poligenicas: Ex Estatura Suposição: 6 genes (a- f), MAIUSCULO: maior altura, minusculo: menor altura ABCDEF: estatura maior abcdef: estatura menor Maioria dos individuos: estatura média Individuos com a mesma estatura podem ter alelos totalmente diferentes: abcDEF e ABCdef Individuos com a não necessariamente são menores que aqueles com A (por conta dos outros genes) Detectar genes para caracteristicas poligenicas é muito complexo: amostras muito maiores para muitas doenças não mendelianas não há clareza de qual genes estão envolvidos (Ca mama, diabetes, SOP, obesidade...)
  • 21. Genes para caracteristicas físicas: Caracteristicas monogenicas: Coreia de Huntington: inicio >40ª, perda de coordenação e cognição mutação no gene da huntingtina (produz proteina que promove sobrevida e crescimento celular) sequencia repetitiva CAG: em individuos normais: 11 a 34 copias em afetados:> 40 copias (reatividade diferente: menor sobrevida de neuronios) Caracteristicas poligenicas: Tamanho em cães: muita variação ocorrida durante ~5000 anos (Sutter et al, 2007) gene IGF1 no cromossomo 15 associado a tamanho pequeno
  • 22. Genes para o comportamento: Todo comportamento precisa de um mecanismo fisico, neuronal ou hormonal Reação agressiva leva a alterações mensuráveis mediadas pelo cérebro Circuito cerebral consiste de proteinas Logo, mutação pode levar a mecanismo distinto que leva a comportamento distinto Assim: comportamento faz parte do fenótipo Microtus ochrogaster é monogamico após acasalamento e macho cuida de prole hormonio vasopressina arginina leva a este comportamento receptor: V1a gene V1a há na maioria de roedores Microtus tem variação do V1a ratos de lab com versão V1a do Microtus desenvolvem monogamia pós acasalam. Pair-bonding em Microtus é geneticamente determinado E o comportamento humano?
  • 23. Genes para o comportamento em humanos? Brunner et al (1993): grande familia com vários homens c/ RM leve + agressividade Linkage implicou envolvimento de cr X Já era conhecido: gene p/ MAOA está no cr X MAOA degrada serotonina serotonina bem estar e relaxamento serotonina ansiedade, Sudden death, etc Homens agressivos não apresentavam MAOA na urina Sequenciamento de MAOA nestes pacientes revelou CAG->TAG na base 936 (=glu-> stop) Comportamento agressivo nesta familia causado por mutação de ponto no gene da MAOA
  • 24. SUMÁRIO: 1. Variação fenotipica é causada por variação no material genético. 2. O genótipo leva ao fenótipo e também ao genótipo da próxima geração. Não há mecanismo em que o fenótipo altere permanentemente o genótipo e assim caracteristicas adquiridas não são normalmente passadas para a prole. 3. Genes são sequencias de bases de DNA que codificam para proteinas. 4. A maioria do genoma de organismos como os humanos não consiste de genes codificadores para proteina, mas sim de sequencias não codificadoras. 5. A reprodução sexuada cria novas combinações, mas a origem verdadeira de variação genética é a mutação. Diferentes tipos de mutação ocorrem durante mitose e meiose. Individuos da mesma espécie variam bastante por conta de mutações. 6. A maioria das mutações não tem efeito fenotipico, e as que tem são deletérias. 7. Um “gene para” significa que a variação de determinada caracteristica é resultado dos alelos presentes. 8. O comportamento é parte do fenótipo e assim há genes para comportamento.
  • 25. 1. Como pode ter ocorrido a seleção natural do código genético? Use os termos herança, variação e competição na sua resposta. We assume that earlier in evolutionary history there were systems with different and perhaps simpler or less specific mappings of codons to amino acids. Small biochemical changes (specifically in the structure of the tRNA molecules that the organism makes) would lead to variation in the mappings of the code. Some of these variant codes would be more prone than others to errors that meant that the phenotype did not develop properly. Because the phenotypes of such codes would be more likely to die, error-prone codes would fare badly in competition with other codes. Since genetic code type would be heritable, this would lead to non-random retention of the best (most robust) codings, leading ultimately to the nearoptimal code we see today. There is, by the way, some evidence that minor variation in the genetic code does arise.
  • 26. 2. Se cada um de nós humanos apresenta 3 mutações novas e estas são majoritariamente deletérias, por que humanos não apresentam uma deteriorização biológica, assim como ocorre nos vermes estudados por Vassilieva et al, 2000? Basically because of natural selection. Many deleterious mutations make their bearers more likely to be miscarried, less likely to survive into adulthood, or less likely to reproduce. Thus, natural selection is constantly working to eliminate the deleterious mutations that mutation introduces. The reason that Vassilieva, Hook & Lynch (2000) got the results they did was that they had eliminated natural selection, by making the environment as benign as possible and removing any competition. Has enhanced folate status during pregnancy altered natural selection and possibly Autism prevalence? A closer look at a possible link Original Research Article Medical Hypotheses, Volume 71, Issue 3, September 2008, Pages 406-410 Eugene J. Rogers
  • 27. 3. Assuma que pair bonding (vinculo monogamico) é vantajoso para roedores que vivem em campos abertos, enquanto promiscuidade é adaptativa para roedores que vivem em florestas. Imagine que uma ilha com florestas e campos abertos é invadida por roedores promiscuos. Depois de milhões de anos de evolução há roedores promiscuos na floresta e monogamicos nos campos abertos desta ilha. Quais os passos evolutivos ocorridos neste processo de adaptação usando os termos mutação, fenótipo e competição? The rodents initially disperse all over the island. At some point, a mutation arises in the V1a gene. The phenotypic effect of this mutation is to cause more arginine vasopressin receptors to develop throughout the brain, which in turn means the males become bonded to the females after mating. If such a mutant form arises in the forest, it will be disadvantaged in competition with the resident population, since pair-bonding is not the best strategy here. It will thus die out and promiscuity will remain widespread. However, if such a mutant arises in the plains, it will be advantaged in competition with its promiscuous cousins there, because this is the best strategy in this habitat. This means it will leave more offspring than its competitors. Over the generations, the proportion of the plains population will rise and rise until it reaches 100% or nearly 100%, thus bringing about the behavioural differentiation of the two populations in the different habitats.
  • 28. 4. Se há um “gene para” comportamento agressivo, como no exemplo de MAOA, o ambiente não desempenha papel algum em causar este tipo de comportamento? Finding ‘genes for’ a particular characteristic does not mean that the environment plays no causal role. Remember, what the ‘genes for’ language really means is that the difference between two phenotypic outcomes is associated with which allele is present other genetic and environmental factors being equal. In the aggression example, aggression is almost always immediately caused by some environmental trigger in the person’s experience. What MAOA seems to affect is the propensity to respond to those environmental triggers in one way rather than another. Men with high-activity forms of MAOA seem to be protected from becoming violent themselves even when they are mistreated as children. Men with a low-activity form are more likely to become violent themselves in response to being treated violently. The environment is the immediate cause of aggressive behaviour; the genetic variant explains the difference between individuals’ responses to the environment. It follows that the best way to stop violence would be to stop young men being treated violently (an environmental intervention), even though there is a ‘gene for’ aggressive behaviour.