1. Dr. Benjamín Castañeda
Castañeda
ANALGESICOS
ANALGESICOS
NO
NO
TRADICIONALE
TRADICIONALE
S EN EL
S EN EL
MANEJO DEL
MANEJO DEL
DOLOR
DOLOR
Profesor Principal de Farmacología de la UPSMP

2. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor
La Organización Mundial de la Salud, recomienda la administración de adyuvantes o co-analgésicos, también
llamados analgésicos adyuvantes, en el manejo farmacológico del dolor por cáncer, en los diferentes pasos de la escalera
analgésica, con el propósito de controlar los síntomas asociados al dolor, de controlar los efectos secundarios de los
opioides o potenciar el efecto analgésico de los analgésicos clásicos. En este rubro se incluyen una serie de fármacos cuyas
principales indicaciones no son el dolor, pero que en determinadas circunstancias actúan como analgésicos, y que en la
actualidad son ampliamente utilizados en el manejo de los diferentes síndromes dolorosos.
En los pacientes con dolor canceroso, los adyuvantes, pueden optimizar el tratamiento con opioides, cuando la
toxicidad limita el incremento de la dosis, obteniéndose una adecuada analgesia.

3. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor
CLASIFICACION DE LOS ANALGESICOS ADYUVANTES
Antidepresivos
Tricíclicos Nuevos antidepresivos
Amitriptilina Doxepina Trazodona Paroxetina
Desipramina Imipramina Maprotilina Venlafaxina (no TC)
Nortriptilina Fluoxetina
Anticonvulsivantes
Carbamazepina Felbamato Clonazepam Vigabatrin
Fenitoina Valproato Lamotrigina
Anestésicos locales orales
Mexiletina Tocainida
Neurolépticos
Pimozida Metotrimeprazina
Glucocorticoides
Dexametasona Prednisona
Metilprednisolona
Simpaticolíticos
Prazosin Fenoxibenzamina
Agentes Tópicos
Capsaicina Anestésicos locales
Misceláneos
Baclofen Bifosfonatos Calcitonina Estroncio-89
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Clonidina Dextrometorfano Escopolamina Octeotrida Ketamina Glicopirrolato
Galio nitrato

4. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor
Antidepresivos
La eficacia analgésica de los antidepresivos tricíclicos ha sido ampliamente probada en diferentes cuadros
dolorosos, incluyen tanto compuestos derivados de amina terciaria (amitriptilina) como los derivados de amina secundaria
(desipramina). Son útiles en el manejo del dolor en pacientes cancerosos con relativa poca respuesta a los opioides o en dolor
asociado con otras indicaciones de antidepresivos. La indicación más común es el dolor neuropático que no responde
satisfactoriamente a los opioides o dolor asociado a depresión o insomnio. La amitriptilina ha sido la mejor estudiada y existen
abundantes datos de su acción analgésica; sin embargo en casos de efectos secundarios o que no toleren este fármaco,
debería recurrirse a un derivado de amina secundaria como es el caso de la desipramina, asociada a un menor número de
efectos secundarios.
Farmacocinética.- La mayoría de los antidepresivos tricíclicos se absorben bien, aunque en forma incompleta,
administrados por vía oral, y sufren un importante metabolismo de primer paso hepático; se ligan en alto porcentaje a las
proteínas plasmáticas, poseen gran liposolubilidad y un gran volumen de distribución y el efecto antidepresivo se presenta
después de 2 ó 3 semanas. Los tricíclicos se metabolizan por dos vías metabólicas: hidroxilación del anillo tricíclico seguido de
glucoronoconjugación y la desmetilación primaria del nitrógeno; la segunda vía metabólica mencionada (monodesmetilación) de
las aminas terciarias lleva a la producción de metabolitos activos, como la desipramina y la nortriptilina (metabolitos activos de la
imipramina y la amitriptilina respectivamente). Su eliminación es lenta (7-10 días) y se presenta tolerancia a los efectos
autonómicos y la sedación; algunos pacientes pueden desarrollar dependencia física.

5. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor
La farmacocinética de los nuevos antidepresivos, o de segunda generación, es muy similar a los tricíclicos, aunque
tienden a presentar una biodisponibilidad variable, alta fijación proteíca y volumen de distribución grande y variable. La
trazadona posee la vida media plasmática más corta, por lo que es necesario administrarla con mayor frecuencia durante las 24
horas. La fluoxetina tiene una vida media plasmática prolongada e inhibe las enzimas metabolizadoras de fármacos por lo que
posee gran capacidad de interacción farmacológica. Mencionaremos algunos fármacos con los cuales los antidepresivos
tricíclicos pueden presentar interacciones de importancia clínica: fenitoina, fenilbutazona, aspirina (AINEs en general),
escopolamina, fenotiazinas, alcohol, tabaco; los inductores enzimáticos pueden reducir el efecto de los antidepresores
tricíclicos.
Farmacodinamia.- Los antidepresivos tricíclicos se caracterizan por poseer tres anillos en su estructura química,
de lo que deriva su denominación. Se caracterizan por ser activos en depresión mayor, elevar el ánimo en personas deprimidas
pero no en las normales, producen somnolencia y aturdimiento, disforia, efectos anticolinérgicos y disminución leve de la presión
arterial. Ejercen diversas acciones sobre las aminas cerebrales, habiéndose descrito una reducción inmediata de la activación
de las neuronas del Locus coeruleus, disminución de la síntesis y liberación de Norepinefrina(NE), inhibición de recaptación de
NE y Serotonina (5-HT) y en menor grado de la Dopamina ; también se producen cambios en el rafe medio, semejantes a los
descritos. Los efectos sobre las aminas biógenas son mediados por receptores presinápticos alfa-2, 5-HT y D1. El efecto
antinociceptivo de los antidepresivos tricíclicos depende de la actividad farmacológica en los nervios dañados y no guarda
relación con el efecto antidepresivo ya que se presenta con la mitad o un tercio de la dosis antidepresiva y en un período
equivalente a la mitad del necesario para su efecto antidepresivo. Parece ser que es necesaria la inhibición de recaptación tanto
de NE como 5-HT para el efecto analgésico ya que los inhibidores específicos de la recaptación de serotonina no son eficaces
en el manejo del dolor.
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6. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor
Anticonvulsivantes
El uso de los anticonvulsivantes en el manejo del dolor se basa más en la tradición que en estudios clínicos
controlados; la excepción quizá sea la neuralgia del trigémino, en la que se ha demostrado la efectividad de algunos de estos
fármacos, particularmente la Carbamazepina.
En casos de dolor neuropático, los pacientes a menudo experimentan dolor lancinante o paroxísmico que persiste
por un tiempo, generalmente 10 minutos, indicación de que cederá al tratamiento con antidepresivos tricíclicos ó anestésicos
locales sistémicos. Cuando los pacientes con dolor neuropático no refieren mejora con antidepresivos tricíclicos, a la dosis de 75
a 100 mg, después de dos semanas de tratamiento, debe adicionarse, al tratamiento, un anticonvulsivante, con lo que se
obtendrá una suma del efecto analgésico, cuando no una potenciación.
La base farmacológica del efecto analgésico de estos fármacos es la capacidad que tienen de suprimir las
descargas en neuronas patológicamente alteradas, estabilización de la membrana por inactivación de los canales de Na, como
sucede con la Fenitoina y la Carbamazepina; unión al receptor GABA-Cl (Clonazepam, Valproato, Vigabatrina, Gabapentin,
Felbamatos). En otros casos se trata de inhibición de la liberación de Glutamato y disminución de la activación NMDA
(lamotrigine).
Farmacocinética.- Los anticonvulsivantes, a pesar de su estructura química diversa, poseen muchas propiedades
farmacocinéticas similares; administrados por vía oral la absorción varía entre el 80 y el 100 % de la dosis administrada. La
excepción suele ser la fenitoina cuya velocidad y porcentaje de absorción depende de la formulación.
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7. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor
El grado de fijación a las proteinas plasmáticas no es alto, salvo para la fenitoina, las benzodiacepinas y el
valproato que pueden producir interacciones clínicas importantes con otros fármacos de alta fijación proteica. El valproato
de sodio es único en cuanto a que la fracción libre está en relación a su propia concentración como a la concentración de
ácidos grasos libres en plasma.
La depuración de los anticonvulsivantes es predominantemente hepática y algunos, como las
benzodiacepinas, tienen metabolitos activos. La mayoría es considerado como fármacos de acción media o prolongada y
se distribuyen en el agua corporal total. La carbamazepina y el fenobarbital son potentes inductores enzimáticos, por lo
que pueden disminuir el efecto de otros fármacos de metabolización hepática.
Farmacodinamia.- El principal efecto de todos estos fármacos es el anticonvulsivante, por lo que son
considerados como fármacos antiepilépticos; sin embargo existen una serie de experiencias clínicas en que se
demuestra su utilidad en el tratamiento del dolor neuropático, ya sea como tratamiento único o asociado a otros
analgésicos. El mecanismo de acción parece ser el mismo tanto como anticonvulsivante cuanto como analgésico y
parece deberse a la estabilización de la membrana por bloqueo de los canales de sodio. La carbamazepina inhibe,
además, la captación y liberación de NE a partir de los sinaptosomas cerebrales e interactúa con los receptores de la
Adenosina. La vigabatrina es un inhibidor irreversible de la GABA aminotransferasa, enzima que degrada al GABA,
potenciando, de esta manera, a este neurotransmisor inhibitorio. La lamotrigina inhibe la liberación del glutamato a nivel
medular, impidiendo la activación del receptor NMDA.
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8. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor
Efectos adversos.- Los efectos secundarios más frecuentes de la fenitoina son: ataxia, diplopia, nistagmo,
sedación (dosis altas), hiperplasia gingival, hirsutismo; en tratamientos crónicos se puede dar entoscamiento facial, pérdida
de reflejos tendinosos profundos, neuropatía periférica, osteomalacia por alteraciones del metabolismo de la vitamina D;
disminución de la absorción de ácido fólico y anemia megaloblástica.
Los efectos secundarios de la carbamazepina son: diplopia, ataxia, molestias gastrointestinales, inestabilidad y
somnolencia con dosis mayores. Se han descrito casos graves de muerte por aplasia medular y agranulocitosis. Con el
propósito de reducir los efectos adversos se recomienda iniciar el tratamiento del dolor con dosis equivalentes a la cuarta
parte de la dosis antivonvulsivante e incrementar gradualmente la dosis, según la respuesta del paciente, hasta alcanzar la
dosis completa en 1 a 2 semanas.
Interacciones.- La fenitoina por tener un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas puede interactuar con
otros fármacos que también se fijan en porcentaje alto a las proteínas tales como: AINEs, sulfonamidas, antidiabéticos
orales, anticoagulantes orales, interferencia de las pruebas de función tiroidea; el fenobarbital y la carbamazepina,
inductores enzimáticos, pueden disminuir la concentración activa de la fenitoina.
Indicaciones.- Están indicados en el manejo del dolor crónico, dolor neuropático periférico y central, neuralgia
del trigémino; asociados a los antidepresivos tricíclicos en casos de dolor neuropático no controlado por los últimos.
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9. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor
Anestésicos locales sistemáticos
Los anestésicos locales son fármacos estabilizadores de membrana y administrados tanto por vía sistémica
como oral han sido utilizados con éxito en el manejo del dolor neuropático no controlado por los antidepresivos o los
anticonvulsivantes, en dosis plenas, por un período de 2 semanas. Los anestésicos locales, para el manejo del dolor,
deben ser indicados por un período de 2 semanas para ver sus efectos. Por vía parenteral puede utilizarse la lidocaina ya
que ésta no tiene efecto sistémico administrada por vía oral, en razón de su alto metabolismo de primer paso hepático.
Entre los anestésicos locales para ser administrados por vía oral tenemos la mexiletina y la tocainida, análogos de la
lidocaina, siendo preferida la primera, en razón de su baja toxicidad y formas de presentación; entre los efectos adversos
más frecuentes de la mexiletina relacionados con la dosis se tiene el temblor y las náuseas. La dosis inicial de mexiletina
debe ser baja (150 mg/día) y aumentarla gradualmente hasta observar el efecto deseado; se recomienda no pasar de 900
mg y monitorizar el electrocardiograma cuando se use dosis altas.
Agentes tópicos
En pacientes con dolor neuropático debido a injuria nerviosa debe considerarse la posibilidad de terapia local
con anestésicos locales o capsaicina. La capsaicina es una enzima que se encuentra en el ají picante (rocoto), cuya
importancia estriba en la capacidad de depletar los péptidos en pequeñas neuronas aferentes primarias, incluyendo la
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sustancia P, mediador de la transmisión nociceptiva.

10. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor
Estudios abiertos en pacientes con neuropatía post-herpética y postmastectomía han demostrado que la
aplicación de cremas con una concentración de 0,025 % son efectivas en algunos tipos de dolor neuropático. A mayor
concentración (0.075 %) ha demostrado ser efectiva en neuropatía diabética.
La aplicación tópica de anestésicos locales puede producir anestesia cutánea, incluyendo EMLA (eutectic
mixture of local anesthetics) o lidocaina en alta concentración. Estos preparados han demostrado ser útiles en algunos
pacientes con neuralgia postherpética. Tambien se han utilizado antiinflamatorios no esteroideos tópicos en el manejo de
la neuralgia postherpética y dolores crónicos articulares.
Indicaciones.- Neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, quemaduras, artritis reumatoide, artropatías
degenerativas.
Precauciones.- Usar guantes y evitar el contacto de la capsaicina con los ojos o las mucosas.
Agentes del sistema nervioso autónomo
Transmisores del sistema nervioso autónomo estan involucrados en la transmisión del dolor fisiológico y
disfuncional, por lo que varios agonistas y antagonistas de los receptores del sistema autónomo se han propuesto como
co-analgésicos. Los agonistas α1 facilitan la transmisión del dolor en las neuronas primarias aferentes, en tanto que los
agonistas α2 disminuyen la transmisión del impulso doloroso.
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11. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor
Clonidina.- Es un agonista α2 adrenérgico que ha demostrado tener efecto analgésico tanto en experimentos de
laboratorio como clínicos controlados. El efecto analgésico ha sido investigado en administración oral, transdérmica e intratecal.
Dosis intratecal de 150 ug de clonidina produjo un efecto analgésico comparable a la morfina en dolor neuropático central.
Sequedad de la boca y sedación son los efectos secundarios más frecuentes de la clonidina, pudiéndose presentar, también,
hipotensión arterial.
Baclofen.- Tanto la clonidina como el baclofen aumentan el efecto del GABA, neurotransmisor inhibitorio
ampliamente distribuido en el sistema nervioso. El baclofen es un agonista de los receptores GABA-B pre y post-sinápticos,
primariamente encontrados en la médula espinal y el cerebro. Administrado por vía oral puede ser efectivo en la neuralgia del
trigémino, del glosofaríngeo y en la neuralgia oftálmica post-herpética; por vía intratecal puede ser efectiva en el dolor
neuropático central secundario a lesión medular o ACV; carece de efecto en casos de dolor neuropático periférico debido al
escaso número de receptores a este nivel.
ß-bloqueadores pueden ser utilizados como co-analgésicos en determinados tipos de dolor; asi por ejemplo el
Propranolol puede ser útil en la neuralgia del trigémino, en el dolor del miembro fantasma, en la neuropatía diabética y en la
cefalea.
Los agentes parasimpaticomiméticos han sido evaluados en el tratamiento del dolor central; estudios preliminares
de la fisitigmina y la piridostigmina sugieren posibilidades terapéuticas potenciales.
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12. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor
Antagonistas NMDA
Los aminoácidos excitatorios, glutamato y aspartato, juegan un rol importante en la transmisión del dolor y actúan
sobre los receptores NMDA, a nivel central; estos receptores tienen un rol importante en la patogénesis y el mantenimiento del
dolor neuropático, por lo que es de interés constante la búsqueda de fármacos antagonistas de tales receptores. En la
actualidad no disponemos de antagonistas específicos de los receptores NMDA, que son motivo de una activa investigación.
Contamos con dos antagonistas inespecíficos de estos receptores: la ketamina y el dextrometorfano cuyo
metabolito activo (dextrorfán) posee actividad inhibitoria del NMDA. Se requiere dosis altas de dextrorfan, lo que limita su uso en
razón de sus efectos secundarios.
Fármacos Anticolinérgicos
Los fármacos anticolinérgicos, la octreotida (análogo de la somatostatina) y los glucocorticoides pueden ser útiles
como adyuvantes en el manejo del dolor, como es el caso de dolor visceral por obstrcción intestinal, igualmente en el dolor
espástico de víscera hueca. Es importante mencionar que la escopolamina ha sido utilizada en preparación transdérmica para
pacientes que no podían utilizar la vía oral por tener cuadro de obstrucción intestinal por cáncer, no tributario de la cirugía.
La escopolamina (hioscina) es un antagonista de receptores muscarínicos de la ACh, igual que la atropina, pero
que a diferencia de ella ejerce mayor acción sobre el SNC; produce depresión del SNC. Al bloquear los receptores muscarínicos
de la ACh disminuye el espasmo de la fibra lisa muscular y rompe el círculo vicioso de dolor.
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13. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor
Entre los efectos secundarios de la escopolamina debemos mencionar: sequedad de la boca, midriasis,
disminución de secresiones, retención urinaria, sobre todo en varones mayores de 40 años.
Geneterapia
Con el desarrollo de la ingeniería genética se abre un enorme horizonte en el desarrollo de las ciencias biológicas
y probablemente la medicina será la más beneficiada. Creemos que el futuro de la terapéutica cambiará radicalmente y será
posible el desarrollo de fármacos de acción muy específica y se reducirá al máximo la incidencia de efectos secundarios
indeseables.
Por lo pronto podemos ver los avances en el campo del manejo del dolor, ha sido posible clonar diferentes tipos de
receptores tanto de los opioides como de los diferentes neurotransmisores del dolor. Al conocer con mayor precisión los
receptores es posible el desarrollo de ligandos específicos, con lo que se obtendrán agonistas o antagonistas específicos según
convenga para el control del dolor. Será posible, por ejemplo, disponer de antagonistas de los receptores de las neuroquininas y
de todas las sustancias activadores de los nociceptores y de esta manera controlar efectivamente el dolor.
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14. Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor
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