SlideShare une entreprise Scribd logo
1  sur  65
Télécharger pour lire hors ligne
BIOLOGIA SYSTEMOWA
   I SYNTETYCZNA
OD WIEDZY SZCZEGÓŁOWEJ DO MODELU
        WIELO-SKALOWEGO

          DARIUSZ PLEWCZYŃSKI
            D.PLEWCZYNSKI@ICM.EDU.PL

      CENTRUM MODELOWANIA MATEMATYCZNEGO I
                 KOMPUTEROWEGO

             UNIWERSYTET WARSZAWSKI
Celem jest zrozumienie biologii

     Jak? Przez analizę komponentów,
     modułów, elementów z których
     zbudowany jest żywy organizm
             Biologia

             Organizm

             Genom

             Geny

             Białka


Informacja rośnie bardzo szybko!
Jest to interdyscyplinarne podejście, które traktuje system jako zestaw
                         oddziałujących elementów, stosowany często do biologi, cybernetyki i
                         innych dziedzin wiedzy.
                         Głównym celem jest badanie ogólnych zasad rządzących
            ALLGEMEINE SYSTEMTHEORIE
                         funkcjonowaniem dowolnego systemu, tak żeby móc zastosować je w
                         przypadku różnych typów układów złożonych.
                         Początki: General Systems Theory (GST) zaproponowana w książce
                         "General System theory: Foundations, Development, Applications" by
                         Bertalanffy, 1968


“...there exist models, principles,
and laws that apply to generalized
systems or their subclasses,
irrespective of their particular kind,
the nature of their component
elements, and the relationships or
"forces" between them. It seems
legitimate to ask for a theory, not of
systems of a more or less special
kind, but of universal principles
applying to systems in general”.
                                                                             Bertalanffy, 1968
CO ZNAJDZIEMY W KOMÓRCE?




Neidhardt and Umbarger chapter 3 in Neidhardt F.C. Escherichia coli and
Salmonella: Cellular and Molecular Biology. Vol 1. ASM Press 1996. table 1
TROCHĘ STATYSTYKI: E. COLI
Number of cell walls/cell 1
Number of membranes/cell 2
Number of chromosomes/cell 2.3 (at mid log phase) Number of genes 4606
Number of mRNA/cell 4000
Number of rRNA/cell 18,000                        RNA polymerase molecules per cell
Number of tRNA/cell 200,000                     1500-11400
Number of all RNA/cell 222,000
Number of polysaccharides/cell 39,000
                                                  Number of proteins/mRNA ~540 proteins/
Number of murein molecules/cell 240,000-700,000 mRNA
Number of lipopolysaccharide/cell 600,000
Number of lipids/cell 25,000,000                  Number of all proteins in average cell of
Number of all lipids/cell 25,000,000            E. coli B/r at 37° celsius in aerobic glucose
Number of phosphatidylethanolamine 18,500,000
Number of phosphatidylglycerol 5,000,000        with a 40 minute mass doubling time 2.35e
Number of cardiolipin 1,200,000
Number of phosphatidylserine 500,000            +6
Number of LPS (MW = 10kD) 600,000                 Number of metabolites per cell ~3e+8
Average SA of lipid molecule 25 Ang2
Fraction of lipid bilayer=lipid 40%             Copies/cell
Fraction of lipid bilayer=protein 60%
Number of outer membrane proteins 300,000
                                                  Number of water molecules per cell 2e+10
Number of porins (subset of OM) 60,000            Number of cells in human body (Human
Number of lipoproteins (OM) 240,000
Number of inner membrane proteins 200,000       Homo sapiens) ~1e+13
Number of nuclear proteins 100,000
Number of cytoplasmic proteins 1,000,000 (excluding ribo proteins)
Number of ribosomal proteins 900,000
Number of periplasmic proteins 80,000
Number of all proteins in cell 2,600,000
Number of external proteins (flag/pili) 1,000,000
Number of all proteins 3,600,000                                http://redpoll.pharmacy.ualberta.ca/CCDB
CZYM JEST BIOLOGIA SYSTEMÓW?




Dziedzina interdyscyplinarna która bada złożone
oddziaływania w systemach żywych.

Nowa perspektywa:
                 holizm zamiast redukcjonizmu

Celem: studiowanie oddziaływań między
biomolekułami, oraz tego jak oddziaływania te
prowadzą do zjawisk emergentnych, takich jak
funkcja i zachowanie systemu biologicznego.
DENIS NOBLE




              Oxford Press
DENIS NOBLE



“Systems Biology is an idea in search of a definition.

(...) It is an approach rather than a subject. Denis
Noble's work is one of the clearest examples of the
systems approach in practice since it reveals the
nature of some of the forms of downward
causation in multilevel analysis. The story will
delight readers who like to see how scientific
controversy is resolved, since many of the
developments described in each chapter were highly
controversial when they occurred.”

                                                   Oxford Press
CZYM JEST BIOLOGIA SYSTEMÓW?




“Integrate data from multiple levels of the
biological information hierarchy in an
environmental and evolutionary context
and pay particular attention to dynamic
processes that vary in time and space”




                                              NIGMS, 2007
INTEGRACJA DANYCH

 Biologia systemowa jest związana z możliwością zebrania i
 analizy złożonych danych masowych z wielu źródeł danych
 jednocześnie, przy użyciu narzędzi interdyscyplinarnych.
 Dodatkowo związana jest z identyfikacją i oceną każdego z
 typu biomolekuł, ich dynamiką i oddziaływaniami w
 komórce żywej.
                   Genomics               Transcriptomics
Interactomics
                         Epigenetics
        Interferomics                   Translatomics
                      Metabolomics
          Glycomics                             Proteomics
                      perturbation methods
 Biomics        Lipidomics       Phenomics       Fluxomics
         high-throughput techniques                  wikipedia
ZBLIŻAJĄC SIĘ DO PEŁNEGO OBRAZU


“A quantitative data set of RNA, proteins,
and metabolites provides an unprecedented
starting point to understand, at a systems
level, the effects of perturbations on a cell.”




                                    Sauer U. et al., Science, 2007
AGENCI (AKTORZY)




Metabolities           Proteins




               Genes



                             Sauer U. et al., Science, 2007
ORAZ ICH ODDZIAŁYWANIA




Do niektórych oddziaływań molekularnych
istotnych dla funkcjonowania komórki: białko-
DNA, białko-białko, białko-kompleksy,
metaboliczne i funkcjonalne interakcje między
genami. Wszystkie razem, oddziaływania te
tworzą Interaktom, analogicznie do genomu,
transktyptomu, proteomu oraz metabolomu. BioZoom nr. 2, 2007
ZATEM: OD SUMY PUNKTÓW DO SIECI




Reprezentacja sieciowa jednej z części ludzkiego
systemu metabolicznego. Metabolity są
pokazane jako żółte węzły, enzymy oznaczone są
na czerwono/zielono w zależności od tego czy
wzmacniają czy wyciszają odpowiednie geny.
                                            BioZoom nr. 2, 2007
Zaburzenia genetyczne skutkują małymi zmianami koncentracji mRNA oraz
                     białek.
                      Poziom metabolitów jest stabilny, co pokazuje możliwość przekierowywania
                     procesów w sieci metabolicznej.
                   ANALIZA WIELSKO-SKALOWA
                      E. coli aktywnie reguluje poziomy enzymów w celu podtrzymania stabilności stanu
                     metabolicznego w odpowiedzi na zmiany szybkości wzrostu.

                     Pałeczka okrężnicy wykorzystuje komplementarne strategie regulacyjne, dzięki
                     którym jej sieć metaboliczna jest odporna na dowolny typ zaburzeń.
  Pomiar części składowych
komórki jednocześnie w
wielu skalach przetwarzania
umożliwia wyciaganie
ciekawych       wniosków
biologicznych.

   Wi e l o k r o t n e m a s o w e
pomiar y reakcji komórek
Escherichia            coli     na
zaburzenia genetyczne i
środowiskowe.
                                                                                     Ishii et al., Science, 2007
Piramida złożoności życia jest zbudowana z wielu komponentów molekularnych, takich jak geny, RNA, białka i
           metabolity.
           Te podstawowe elementy budujące organizują się w małe, powtarzalne połączenia, nazywane ścieżkami w
           metaboliźmie, czy też motywami w sieciach regulacji genetycznej.
           Następnie, ścieżki i motywy są łączone w funkcjonalne moduły, tj. grupy węzłów (np. białka i metabolity),
         PIRAMIDA ZŁOŻONOŚCI ŻYCIA
           które są odpowiedzialne za dyskretne funkcje biologiczne. Moduły te są połączone hierarchicznie i definiują
           wielko-skalową funkcjonalną organizację komórki żywej.




W POSZUKIWANIU METAFORY DLA BIOLOGI SYSTEMÓW
                                                                                 Oltvai and Barabási, 2002
SYSTEMOWA ANALIZA UKŁADÓW ŻYWYCH

   Struktura systemu: obejmuje sieci oddziaływań między genami,
ścieżki biochemiczne, oraz mechanizmy które wykorzystują takie
sieci do zmiany fizycznych własności wewnątrz- i zewnątrz-
komórkowych struktur.
   Dynamika systemu: opisuje jak system zachowuje się w czasie ,
może być zrozumiana przez analizę metabolizmu, wrażliwości na
zaburzenia, analizy dynamiczne, przez wykorzystanie metod fizyki
(przestrzeń stanów, bifurkacje), oraz przez identyfikację
mechanizmów odpowiedziałnych za zaobserwowane zachowanie.
   Metody kontroli: systematycznie kontrolują stan komórki, tak
żeby zminimalizować nieprawidłowości, typowo wykorzystywane
w projektowaniu leków jako cele terapeutyczne.
   Metody projektowania: sposoby modyfikacji i budowy
systemów biologicznych o zadanych cechach, w celu opracowania
metodologii i zasad tworzenia syntetycznych procesów zamiast
metody prób i błędów.
                                                           Kitano, 2002
JĘZYK JAKO METAFORA BIOLOGII SYSTEMOWEJ
POZDRÓŻ OD POJEDYNCZYCH LITER DO CAŁYCH ZDAŃ

   A WIĘC OD SZCZEGÓŁU DO WIEDZY OGÓLNEJ!
LITERY: AMINOKWASY




C e c h y f i z y ko - c h e m i c z n e p o j e d y n c z y c h
aminokwasów wpływają na własności całego białka.
STRUKTURA DRUGORZĘDOWA
                                      Conf:
>1A02_PANTR, Eukaryota, signal        Pred:
peptides: 1-24                        Pred: CCCCCHHHHHHHHHHHHHCCCCCCCEEEEEEEEEEECCCC
                                        AA: MQVTAPRTVLLLLSAALALTETWAGSHSMKYFYTAVSRPG
MQVTAPRTVLLLLSAALALTETWAGSHSMKYFYTA                  10        20        30        40
VSRPGRGEPRFISVGYVDDTQFVWFDSDAASPREE
                                      Conf:
PRAPWIEQEGPEYWDRETQISKTNAQTYRESLRNL
                                      Pred:
RGYYNQSEAGSHIIQRMYGCDMGPDGRLLRGYEQY   Pred: CCCCEEEEEEEECCEEEEEECCCCCCCCCCCCCCCCCCCC
AYDGKDYIALNQDLSSWTAADTAAQITQRKWEA       AA: RGEPRFISVGYVDDTQFVWFDSDAASPREEPRAPWIEQEG
                                                     50        60        70        80
ARWAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRADP
PKTHVTHHPISDHEATLRCWALGFYPAEITLTWQR   Conf:
DGEDQTQDTELVETRPAGDRTFQKWAAVVVPSGEE   Pred:
                                      Pred: CCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCCCCCCCCEEEE
QRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEPSSQSTIPIVGIVA     AA: PEYWDRETQISKTNAQTYRESLRNLRGYYNQSEAGSHIIQ
GLAVLAVVVIGAVVAAVMCRRKSSGGKGGSYSQ                    90        100       110       120
AASSDSAQGSDVSLTA
                                      Conf:
                                      Pred:
                                      Pred: EEECEEECCCCCEEEEEEEEEECCCCCEECCCCCCCCCCC
                                        AA: RMYGCDMGPDGRLLRGYEQYAYDGKDYIALNQDLSSWTAA
                                                     130       140       150       160

                                      Conf:
                                      Pred:
                                      Pred: HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCCCCCHHHHHHHHHHHCCC

 Przewidywanie struktury drugorzędowej jest kluczowe w
                                        AA: DTAAQITQRKWEAARWAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGK
                                                     170       180       190       200

 zrozumieniu repertuaru struktur białek, oraz pełnionych przez
                                      Conf:
                                      Pred:

 nich funkcji biologicznych.          Pred: CCCCCCCCCCCEEECCCCCCCCEEEEEEECCCCCCCCEEE
                                        AA: ETLQRADPPKTHVTHHPISDHEATLRCWALGFYPAEITLT
                                                     210       220       230       240
 Przewidywanie struktury drugorzędowej dla nowych białek przy
                                      Conf:
 użyciu ich sekwencji aminokwasowej ma fundamentalne
                                      Pred:
                                      Pred: EEECCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCEEEEEEEECCCCCCC

 znaczenie w bioinformatyce.            AA: WQRDGEDQTQDTELVETRPAGDRTFQKWAAVVVPSGEEQR
                                                     250       260       270       280

 Lokalna regularność strukturalna okazała się być bardzo
 owocnym paradygmatem opisu całego białka.
                                                                                         wikipedia
KRÓTKIE CIĄGI LITER: LINIOWE MOTYWY
                        FUNKCJONALNE

Białka nabywają pewnych cech
molekularnych aby wykonywać procesy
biologiczne w komórce:

nieodwracalne modyfikacje
(eg. proteolityczne rozdzielanie)

odwracalne modyfikacje
(eg. fosforylacja, metylacja, acetylacja,...)
Fosforylacja: kluczowa dla regulacji
procesów biologicznych, takich jak
metabolizm, apoptoza, różnicowanie,
podział

Typowo modyfikowane są 3 aminokwasy w
kinazach białkowych: seryna, treonina,
tyrozyna

Mechanizm rozpoznania substratu dla
różnych kinaz może być podobny:
podobne domeny katalityczne,
7-12 fragmenty białek w miejscu
aktywnym kinazy                                     stressgen.com, 2005
#PP:              posterior probability. The degree of confidence in each individual aligned res
                                                                             HMM. Columns are coloured according to the posterior probability
                                                                                                        0%                   100%


                                   means 0-5%, 1 means 5-15% and so on; 9 means 85-95% and a '*' mean
                                                                You can bookmark this page and return to it later, but please use the URL that you can find in the
                                                                "Search options" section below. Please note that old results may be removed after one week.


                                   posterior probability
                                                                We found 4 Pfam-A matches to your search sequence (3 significant and 1 insignificant) but we did
                                                                not find any Pfam-B matches.



                 #SEQ:     query sequence. A '-' indicate deletions in the query sequence with respect
                                                                Show the search options and sequence that you submitted.


                      BIAŁKA WIELODOMENOWE:according to the posterior probability
                           HMM. Columns are coloured SŁOWA SĄ ZŁOŻONE
                                                                Return to the search form to look for Pfam domains on a new sequence.


                                             Significant Pfam-A Matches
                                                                 0%            100%
                                                                Show or hide all alignments.
                                                                                                                 Envelope Alignment    HMM                    Predicted
                                                                                               Entry                                          Bit   E-                  Show/hide
                                                                 Family      Description                  Clan                                                  active
                You can bookmark this page and return to it later, but please use the URL that you can
                                                                                               type              Start End Start End From To score value                alignment
                                                                                                                                                                sites
                                                          Class I
>1A02_PANTR, Eukaryota, signal
peptides: 1-24"Search options" section below. Please1 and 2          note that old203 25 203 1 may be removed after one w
                                                                                                    results 179 322.9 97 n/a
                                                          Histocompatibility                                                        2.9e-
                                                  MHC_I                       Domain CL0343 25
                                                          antigen, domains
                                                          alpha
MQVTAPRTVLLLLSAALALTETWAGSHSMKYFYTA                       Immunoglobulin                                                            2.3e-
              We found 4 Pfam-A matches to C1-set C1-set domain Domain CL0011 210 295 219 294 significant and 1 insignificant)
VSRPGRGEPRFISVGYVDDTQFVWFDSDAASPREE               your search sequence (3 7 82 72.0 3.6e- n/a
                                                          MHC_I C-
                                                                                                                                     20

PRAPWIEQEGPEYWDRETQISKTNAQTYRESLRNL              MHC_I_C                      Family   n/a   336 362 337 362         2     27 45.2            n/a
              not find any Pfam-B matches. Insignificant Pfam-A Matches
RGYYNQSEAGSHIIQRMYGCDMGPDGRLLRGYEQY
                                                          terminus                                                                   12


                                                 Show or hide all alignments.
AYDGKDYIALNQDLSSWTAADTAAQITQRKWEA
                                                                                       Envelope Alignment      HMM                  Predicted
ARWAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRADP                                        Entry                                         Bit     E-            Show/hide
                                                   Family    Description          Clan                                                active
                                                                            type       Start End Start End From To     score value             alignment
                                                                                                                                      sites
PKTHVTHHPISDHEATLRCWALGFYPAEITLTWQR
                                                             Neogenin C-
                                                 Neogenin_C                Family n/a 286 359 300 356 19 70 11.9 0.066                 n/a
DGEDQTQDTELVETRPAGDRTFQKWAAVVVPSGEE
QRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEPSSQSTIPIVGIVA options and sequenceComments or questions on the site? Send a mail to pfam-help@sanger.ac.uk
              Show the search                                           that you submitted.
                                                             terminus


                                                                                      The Wellcome Trust
GLAVLAVVVIGAVVAAVMCRRKSSGGKGGSYSQ
              Return to the search form to look for Pfam domains on a new sequence.
AASSDSAQGSDVSLTA

                      Anotacja biologiczna foldów białkowych dla sekwencjonowanych genomów
                                                               http://pfam.sanger.ac.uk/search/sequence                                                                               Page 1 of 1



               Significant Pfam-A Matches
                      jest celem quasi-automatycznych wielko-skalowych metod in silico
                      przewidywania struktury.
               Show or hide all alignments.
                                                                  Envelope Alignment
                        Jednak metody te w większości wypadków umożliwiają przewidywanie       HMM
                                                 Entry                                                  Bit
                 Family struktury trójwymiarowej dla białek jednodomenowych.
                             Description                  Clan
                                                 type             Start End Start End From To score
                        Metody te nie potrafią analizować bardziej złożonych struktur białkowych,
                          Class I
                        dlatego białka (np. ludzkie) powinny być najpierw podzielone na pojedyczne
                          Histocompatibility
                        domeny. Każda z tych domen jest następnie poddawana analizie
                 MHC_I                          Domain CL0343 25 203 25               203     1    179 322.9
                          antigen, domains
                        podobieństwa sekwencyjnego, jak również przewidywaniu struktury
                        trójwymiarowej. 2
                          alpha 1 and
                         Immunoglobulin
                 C1-set Dopiero później możliwa jest analiza strukturalna całości biomolekuły i 82
                                            Domain CL0011 210 295 219 294                 7                                                                                          72.0
                         C1-set domain
                            przyporządkowanie jej funkcji biologicznej.
                               MHC_I C-
               MHC_I_C                                      Family                 n/a                    336          362            337           362              2          27   45.2
                               terminus
A ZATEM PROBLEM Z KONTEKSTEM SŁÓW: STRUKTURA
                TRÓJWYMIAROWA



Struktura trójwymiarowa białek jest bardzo
konserwowana w trakcie ewolucji.

Analiza podobieństwa struktur pozwala na znalezienie
około dwa razy więcej odległych podobieństw niż w
przy padku wykorzystania wyłącznie informacji
sekwencyjnej.

Dalekie podobieństwo pozwala łączyć białka bardzo
zróżnicowane sekwencyjnie.

Dlatego też uliniowienie strukturalne pozwoliło na
lepsze zrozumienie relacji ewolucyjnych między
białkami. Dzięki wykorzystaniu str ukturalnej
klasyfikacji białek, pojęciu rodzin białkowych, możemy
lepiej zrozumieć funkcję biologiczną foldów, całych
białek.
ZNACZENIE SŁÓW: OD SEKWENCJI/STRUKTURY
           DO FUNKCJI BIOLOGICZNEJ



Sequence                        Structure   Function
>1PKN:A|PDBID|CHAIN|SEQUENCE
SKSHSEAGSAFIQTQQLHAAMADTFLE
HMCRLDIDSAPITARNTGIICTIGPASRS
VETLKEMIKSGMNVARMNFSHGTH
EYHAETIKNVRTATESFASDPILYRPVAV
ALDTKGPEIRTGLIKGSGTAEVELKKG
ATLKITLDNAYMAACDENILWLDY                    RABBIT MUSCLE
KNICKVVEVGSKVYVDDGLISLQVKQ
KGPDFLVTEVENGGFLGSKKGVNLPG                  PYRUVATE KINASE
AAVDLPAVSEKDIQDLKFGVDEDVDM
VFASFIRKAADVHEVRKILGEKGKNIKI
ISKIENHEGVRRFDEILEASDGIMVARG
DLGIEIPAEKVFLAQKMIIGRCNRAG
KPVICATQMLESMIKKPRPTRAEGSDV
ANAVLDGADCIMLSGETAKGDYPLEA
VRMQHLIAREAEAAMFHRKLFEELAR
SSSHSTDLMEAMAMGSVEASYKCLAA
ALIVLTESGRSAHQVARYRPRAPIIAVT
RNHQTARQAHLYRGIFPVVCKDPVQE
AWAEDVDLRVNLAMNVGKAAGFFKK
GDVVIVLTGWRPGSGFTNTMRVVPVP
CAŁE ZDANIA? KOMPLEKSY




Rozwój technik przewidywania struktury trójwymiarowej z sekwencji
aminokwasowej białek.
Użycie informacji strukturalnej do przewidywania:
              Funkcji biochemicznej
              Partnerów oddziaływania
              Ścieżek
OD POJEDYNCZYCH ZDAŃ DO CAŁEGO TEKSTU:

  BIOLOGIA SYSTEMOWA I SYNTETYCZNA
CENTRALNY DOGMAT BIOLOGII MOLEKULARNEJ




                                   EGF pathway, 2008
CENTRALNY DOGMAT BIOLOGII MOLEKULARNEJ




                                   EGF pathway, 2008
ZDANIA BUDUJĄ CAŁY INTERAKTOM




 Ścieżki                             Ścieżki
Sygnałowe                          Metaboliczne

Oddziaływania molekularne między białkami i
małymi cząsteczkami chemicznymi pełnią
kluczową rolę w wielu procesach biologicznych.
INTERAKTOM STATYCZNY

     Wyzwanie zbudowania kompletnego zestawu oddziaływań
                  obecnych w żywej komórce

Interakcje między białkami t worzą tylko jedną część interaktomu,
druga związana jest z oddziaływaniami z innymi biopolimerami
(DNA/RNA), dużymi cząsteczkami tłuszczów, oraz małymi
metabolitami - dopiero razem t worzą pełny, funkcjonalny model.

                      INTERAKTOM DYNAMICZNY
  Drugim wyzwaniem jest charakteryzacja efektów dynamicznych
                        dla interaktomu

Interaktom jest statyczną, dwu-wymiarową reprezentacją
ponieważ oddziaływania nigdy nie dzieją się równocześnie w tym
samym miejscu i w tym samym momencie.

Przestrzenne i czasowe dane doświadczalne są więc niezbędne to
zrozumienia GDZIE i KIEDY oddziaływania się realizują w żywej
komórce.                                      Lars Jensen and Peer Bork; Science 322, 56-57 (2008)
BIOLOGIA SYSTEMOWA W PRAKTYCE



1. Zdefiniuj wszystkie elementy budujące
system.
2 . S y s te m a t y c z n i e z a b u r z a j k a ż d y z
elementów i obserwuj reakcję systemu.
3 . S t a r a j s i ę p o g o d z i ć o b s e r wo w a n e
doświadczalnie zjawiska z tymi
przewidywanymi przez Twój model.
4. Zaprojektuj i przeprowadź nowe typy
doświadczeń analizy zaburzeń w celu
odróżnienia wielu wykluczających się
modeli i hipotez.
                                                       Ideker et al., 2001
WERYFIKACJA DOŚWIADCZALNA




                            Kitano, 2002
JEZYK JAKO NOŚNIK INFORMACJI
CENTRALNOŚĆ STEROWANIA?



“Systems biology is about putting together
rather than taking apart, integration rather
than reduction. It starts witch what we have
learned from the reductionist approach; and
then it goes further”

Wymagana jest inna droga myślenia o
integracji, podobnie rygorystyczna jak
podejście redukcjonistyczne, ale inna.
Oznacza to zmianę podejścia, filozofi opisu
systemu biologicznego.
                                               Noble D., 2006
WSZYSTKO TO JEST O NASZYCH BIO-AGENTACH
   KTÓRE NIE SĄ STEROWANE CENTRALNIE

“There are no privileged components telling
the rest what to do”

Ni e i s t n i e j e p r o g r a m , k t ó r y k i e r u j e
systemem biologicznym, zarówno jego
rozwojem jak i funkcjonowaniem.

Genom, nie jest programem, ale raczej
pasywną bazą danych, jednym z wielu
czynników określających rozwój i dynamikę
żywego organizmu. Dopiero oddziaływania
wielu czynników opisują zachowanie całości.
                                                           Noble D., 2006
STRATEGIE ROZWOJU




Genomy funkcjonują raczej jak strategie,
które ukierunkowują działanie agentów
biologicznych (biomolekuł) w miarę jak
system się rozwija.
Takie strategie, lub programy mogą również
wchodzić w interakcje z otoczeniem,
środowiskiem zewnętrznym (np. z agentami
innych komórek) na każdym etapie rozwoju.


                                        Werner, E., 2007
ROZPROSZONE PRZETWARZANIE DANYCH


Ko n c e p c j a v o n Ne u m a n n a s a m o -
reprodukujących się automatów, które
posiadają możliwość samo-konstrukcji
własnej kopii, przy użyciu zestawu instrukcji
(które także są kopiowane do potomka).

Inaczej jest w komórkach żywych, gdzie
genomy zachowują się raczej jak
rozproszeni agenci przetwarzający impulsy
informacyjne, nie zaś samo-reprodukujące
się automaty implementujące architekturę
von Neumanna.
                                             Werner, E., 2007
BIOLOGIA JAKO NAUKA O PRZETWARZANIU
     INFORMACJI W UKŁADACH ŻYWYCH




Systemy biologiczne są zbudowane z dwóch
ty pów informacji: genów kodujących
biomolekuły, które wykonują procesy
biologiczne, oraz sieci regulacyjne, które
określają jak i które geny są aktywne.




                                        Ideker at al., 2001
Informacja biologiczna jest hierarchiczna:

DNA → mRNA → protein → protein
interactions → informational pathways →
informational networks → cells → tissues or
networks of cel ls → an organism →
populations → ecologies
Informacja biologiczna jest hierarchiczna:

DNA → mRNA → protein → protein
interactions → informational pathways →
informational networks → cells → tissues or
networks of cel ls → an organism →
populations → ecologies

... i zmienia się w czasie.

DNA → mRNA → protein → protein
interactions → informational pathways →
informational networks → cells → tissues or
networks of cel ls → an organism →
populations → ecologies
INFORMACJA BIOLOGICZNA

Informacja w biologii ma kilka ważnych
cech:
■ Oper uje na wielu hierarchicznych
poziomach organizacji.
■ Jest przetwarzana w złożonych sieciach.
■ Sieci informacyjne są stabilne, odporne na
zaburzenia, wiele pojedynczych zaburzeń
nie wpływa na nie znacząco.
■ W tych sieciach są wyróżnione węzły,
których zaburzenie ma duży wpływ na
całość organizmu, właśnie te węzły stanowią
najciekawsze cele do zrozumienia i kontroli
całego systemu.                           Ideker at al., 2001
INFORMACJA ANALOGOWA


Komórka zawiera informację analogową,
podczas gdy genom zawiera informację
dyskretną.

Ponieważ analogowa informacja jest ciągła,
ż y w a ko m ó r k a z a w i e r a p o te n c j a l n i e
nieskończenie wiele informacji, znacznie
więcej niż skończona ilość informacji
dyskretnej zapisane w genomie.

Jednak należy rozważyć ważność, istotność
takiej informacji!
                                                        Noble D., 2006
BIOLOGIA SYSTEMOWA   BIOLOGIA SYNTETYCZNA
BIOLOGIA SYNTETYCZNA
BIOLOGIA SYNTETYCZNA



   Nowa dziedzina łącząca badania
biologiczne oraz nauki inżynieryjne.

  Łączy ona wiele różnych podejść,
metodologii oraz dyscy plin
naukowych.

   C e l e m j e s t p r o j e k to w a n i e i
tworzenie nowych biologicznych
funkcji i systemów nie istniejących w
naturze.
ZASADA: SZYBKO, TANIO I MNIEJ-WIĘCEJ
          KONTROLOWALNIE




                                  Arkin & Fletcher, 2006
ZASADA: SZYBKO, TANIO I MNIEJ-WIĘCEJ
                       KONTROLOWALNIE




Zasady inżynieri:
  hierarchia
  abstrakcja
  projekt

Cel:
kontrola organizmu żywego
Potrzebne:
  modularność
  standarty
  skalowanie                                   Arkin & Fletcher, 2006
PODSUMOWANIE
REDUKCJONIZM




System może być zrozumiany tylko przez jego
redukcję do najmniejszych elementów.

Najmniejsze elementy zachowują się indywidualnie
w sposób zgodny z przewidywaniami.
OSTRZEŻENIE




ale - samo wyliczenie tych elementów i ich
własności nie wystarcza do opisania procesu ich
współpracy i komunikacji niezbędnych do budowy
oraz funkcjonowania całej komórki.
WŁASNOŚCI EMERGENTNE




Podejście redukcjonistyczne z sukcesem pozwoliło
na identyfikację większości elementów składowych
i ich oddziaływań, jednak nie ofer uje ono
przekonującej koncepcji metodologicznej lub
metody umożliwiającej pokazanie w jaki sposób
pojawiają się własności emergentne całego systemu.



                                      Sauer U. et al., Science, 2007
INTEGRACJA



Aby zrozumieć jak i dlaczego komórki funkcjonują
w ten a nie inny sposób, potrzebujemy dokładnych
danych o koncentracjach biomolekuł, tak żeby
można było odpisać ich wzajemne oddziaływania.

Pluralizm przyczyny i skutku w sieciach
biologicznych jest lepiej opisywany przez
obser wacje ilościowe i równoczesne, wielu
czynników odpowiadających za funkcjonowanie
komórki, jak również ich rygorystyczna integracja
z modelami matematycznymi.
                                     Sauer U. et al., Science, 2007
MODELOWANIE/SYMULACJE




Niezbędne jest ponowne połączenie części w
całość, oraz budowa poszczególnych modułów
oprogramowania symulacyjnego, które same będą
się zachowywały jak dynamiczne częsci organizmu
żywego.
10 ZASAD BIOLOGII SYSTEMOWEJ




                               Noble D., 2006
10 ZASAD BIOLOGII SYSTEMOWEJ
  Funkcja biologiczna jest wielo-skalowa;
   Przekazywanie informacji nie zachodzi tylko
w jednym kierunku;
   DNA nie jest wyłącznym przekaźnikiem
dziedziczenia;
   Teoria biologicznej względności: nie ma
wyróżnionego poziomu kauzalnego;
  Ontologia genów nie powiedzie się bez opisu
wysoko-poziomowego (integrującego);
  Nie ma programu genetycznego;
  Nie ma programów na innych poziomach;
  Nie ma programów w mózgu;
  Istota nie jest obiektem;
   Jest wiele innych zasad, które zostaną
odkryte. Nie istnieje ostateczna “teoria biologii”Noble D., 2006
DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ
CZY ZOSTAŁO JESZCZE TROCHE CZASU?
JEŚLI TAK: CZY BIOLOG MOŻE NAPRAWIĆ RADIO?




Testowanie podejścia biologii systemowej w
przypadku kiedy znamy rozwiązanie
                                   Lazebnik, Cancer Cell, 2002
ŚCIEŻKA SYGNAŁOWA




Oba przekształcają sygnał z jednej formy do drugiej,
Oba mają porównywalną ilość elementów/węzłów.
                                  Molecular ce! biology Lodish H. et al.
Lazebnik, Cancer Cell, 2002
CO ODRÓŻNIA TE DWA SWIATY?




formalny język ilościowy jest niezbędny

analiza perturbacji i stanów stacjonarnych




                                      Lazebnik, Cancer Cell, 2002
Niels Bohr



                   Predicting is very
             difficult especially about
                          the future…
Przykład pierwszy: T. MARITIMA
                          • Analiza strukturalna pełnej
                            sieci metabolicznej

                          • 478 białek (358 modeli 3D)

                          • 503 metabolitów

                          • 182 foldów

                          • 562 wewnatrz-komórkowych
                            & 83 zewnątrz-komórkowych
                            reakcji

                          • lepsze zrozumienie ewolucji i
                            mechanizmów działania
                            ścieżek metabolicznych

                          • zastosowania w biotech




                                                             LBiBS

                          Godzik, Ginalski et al. Science 325, 1544-1549 (2009)
Przykład drugi: M.GENITALIUMA
                                                                                         External
                                                                                       environment                                       RNA
                                                                                                                                       modification
                                                                                                                                                                                                           Figure 1. M. genitalium Whole-Cell Model
                                                                                                                                                                                                           Integrates 28 Submodels of Diverse Cellular
                                                                                                                                                                                                           Processes
                                                                                                                      RNA                                          Ribosome            Terminal organelle
                                                                                                                      decay                                        assembly                                   (A) Diagram schematically depicts the 28 sub-
                                                                                                 Metabolism                                                                                assembly
A                                                                                                                                                Figure 1. M. genitalium Whole-Cell Model as colored words—grouped by category
                                                                                                                                                       tRNA                     Protein                       models

                                                                                                                                                                                • Modeł pełnej komórki z
                                                                                                                                                   aminoacylation            translocation
      External                                                                                                                RNA processing     Integrates 28 Protein
                                                                                                                                                                    Submodels of Diverse            Host Cellularmetabolic (orange), RNA (green), protein
                                                                                                                                                                                                              as
    environment                                      RNA                                                                                                          processing                     interaction  (blue), and DNA (red)—in the context of a single
                                                   modification                                                                                  Processes
                                                                                                                                                 (A) Diagram schematically depicts uwzględnieniem jej
                                                                                                                                                                                        Host epithelium
                                                                                                                                                                                           M. genitalium cell with its characteristic flask-
                              RNA                                                    Ribosome            Terminal organelle
                                                                                                         Transcription
                              decay                                                  assembly                                                                                      the 28 sub- shape. Submodels are connected through
                                                                                                                                                                                           like
              Metabolism                                                                                      assembly                                Translation
                                                                      tRNA
                                                                  aminoacylation
                                                                                                Protein
                                                                                                 DNA
                                                                                            translocation
                                                                                              supercoiling
                                                                                                           Transcriptional Macromolecular
                                                                                                             regulation     complexation
                                                                                                                          Host
                                                                                                                                          Protein
                                                                                                                                         modification
                                                                                                                                                                                   charakterystycznego as and the
                                                                                                                                                                                           chromosome, which are depicted kształtu
                                                                                                                                                                                           common metabolites, RNA, protein,
                                                                                                                                                 models as colored words—grouped by category
                                                                                                                                                 as metabolic (orange), RNA (green), protein                                        orange,
                                        RNA processing                             Protein                     Protein                                 Protein                       green, blue, and red arrows, respectively.
                                                                                 processing                            interaction
                                                                                                              activation                               folding
                                                                                                                                        (blue), and DNA (red)—in the context of a single
                                                                                                                                                                                     (B) The model integrates cellular function sub-
                                                                                             DNA
                                                                                                     DNA Host epithelium
                                                                                                                                                                                              • Zróżnicowane procesy
                                                                                            repair                                      M. genitalium cell with its characteristic flask- through 16 cell variables. First, simulations
                                                                                                                                                                                     models
                                                                                                                 damage
                            Transcription
                                                                                                                                     like shape. Submodels areMetabolites
                                                                                                                                                          Protein
                                                                                                                                                          decay
                                                                                                                                                                                          are randomly initialized to the beginning of the cell
                                                                                                                                                                          connected through

                DNA
                          Transcriptional Macromolecular
                            regulation      complexation
                                                           Protein
                                                                       Translation                                                                                      RNA
                                                                                                                                                                        Protein                 komórkowe: metaboliczne
                                                                                                                                     common metabolites, RNA, protein, and cycle (left gray arrow). Next, for each 1 s time step
                                                                                                                                                                                           the
                                                                                                                                                                                          (dark black arrows), the submodels retrieve the
             supercoiling                                 modification                                                               chromosome, which are depicted as orange, values of the cellular variables, calculate
                              Protein
                             activation
                                                                        Protein
                                                                        folding
                                                                                                                                           Chromosome
                                                                                                                                           condensation                 DNA
                                                                                                                                     green, blue, and red arrows, respectively.
                                                                                                                                        Replication
                                                                                                                                                                                                (pomarańczowy), RNA
                                                                                                                                                                                          current
                                                                                                                                                                                          their contributions to the temporal evolution of the

            DNA
           repair    DNA
                                                                                                                   DNA
                                                                                                                replication
                                                                                                                                         initiation model integrates cellular function sub-
                                                                                                                                     (B) The
                                                                                                                                                 FtsZ
                                                                                                                                     models through 16 cell variables. First, simulations
                                                                                                                                                                                                (zielony), białkowe (niebieski),
                                                                                                                                                                                          cell variables, and update the values of the cellular
                                                                                                                                                                                          variables. This is repeated thousands of times
                    damage                                                                                                                 polymerization
                                                                              Protein
                                                                              decay
                                                                                                       Metabolites
                                                                                                            Chromosome
                                                                                                             segregation
                                                                                                                            Cytokinesis                                                   cell  oraz DNA (czerwony)
                                                                                                                                                                                          during the course of each simulation. For clarity,
                                                                                                                                     are randomly initialized to the beginning of the cell functions and variables are grouped into five
                                                                                                       RNA                           cycle (left gray arrow). Next, for each 1 s time stepphysiologic categories: DNA (red), RNA (green),
                                                                                                       Protein                       (dark black arrows), the submodels retrieve protein (blue), metabolite (orange), and other
                                                                                                                                                                                           the
                                                              Chromosome
                                                              condensation                             DNA                                                                                    • Integracja 28 podmodeli
                                                                                                                                     current values of the cellular variables, calculate Colored lines between the variables and
                                                                                                                                                                                          (black).
                                                                                                                                                                                          submodels indicate the cell variables predicted by
                                                                               B                                          Update time & contributions to the temporal evolution of each submodel. The number of genes associated
                                                                                                                                     their                                                 the
                                                           Replication                                                    cell variables
                                       DNA                  initiation                                                               cell variables, and update the values of the cellular each submodel is indicated in parentheses.
                                                                                                                                                                                          with
                                    replication                                            Chromosome
                                                                                                                                     variables. This(3) repeated thousands of times simulations are terminated upon cell divi-
                                                                                                                                           Condensation
                                                                                              RNA DNA



                                                                    FtsZ
                                                              polymerization
                                                                                                Transcript
                                                                                                                                           Segregation (7)
                                                                                                                                     during the (0)
                                                                                                                                                              is
                                                                                                                                           Damage course of each simulation. For clarity,
                                                                                                                                                                                              • Podmodele są połączone
                                                                                                                                                                                          Finally,
                                                                                                                                                                                          sion when the septum diameter equals zero (right
 The model integrates cellular function
                               Chromosome
                                                Cytokinesis sub- models through 16 cell
                                                                                                                                     cellRepair (18) and variables are grouped into five
                                                                                                                                             functions                                          przez wspólne metabolity,
                                                                                                                                                                                          gray arrow).




                                                                                                                                                                              DNA
                                segregation                                                          RNA
 variables. First, simulations are randomly initialized to the beginning                                                                   Supercoiling (5)
                                                                                                                                     physiologic categories: DNA (red), RNA (green),
 of the cell cycle (left gray arrow). Next, for each 1 s time Polypeptide                     step (dark
                                                                                                                                           Replication (10)
                                                                                                                                     protein (blue), metabolite (orange), and other
                                                                                                                                           Replication initiation (1)
                                                                                                                                                                                                RNA, białka, oraz chromosom,
 black arrows), the submodels retrieve the current values of the cellular                   Protein mon.                                   Transcriptional reg. (5)
                                                                                                                                     (black). Colored lines between the variables and
                                                                                                                                           Transcription (8)                                    co jest pokazane w
                                                                                                                                     submodels indicate the cell variables predicted by and protein degradation were
 variables, calculate their contributions to the temporal evolution of                           Complex                                   Processing (6)                                 RNA
                                                                                                                                                                                                odpowiadających im kolorach
                                                                                              Protein




B                                             Update time &




                                                                                                                                                                              RNA
                                                                                                                                     each submodel. The number of genes associated
                                                                                                                                           Modification (14)
 the cell variables, and updatecell variables of the cellular variables. This is
                                                the values                                       RNA pol                                   Aminoacylation (25)
                                                                                                                                                                                          modeled as Poisson processes.
                                                                                                                                     with each submodel is indicated in parentheses. key challenge of the project was to
                                                                                                                                                                         No:                 A
 repeated Chromosome of times during the course of (3) simulation. ForSend cell Finally, simulations are terminated upon cell divi-
              thousands                                       Condensation each                                                            Decay (2)
            RNA DNA




                                                                                                                                                                       repeat
                                                                                               Ribosome                                                                                   integrate the 28 submodels into a unified
                                                                               Initialize                          variables               Translation (103)
 clarity, cell Transcript and variables are grouped (7) five physiologic
                  functions                                   Segregation into
                                                                                                 FtsZ ring                           sion when the(2)
                                                                                                                                                                        Cell      Yes:
                                                                                                                                           Processing I septum diameter equals zero (right
                                                                                                                                                                      divided? terminate  model. Although we and others had
                                                              Damage (0)
 categories: DNA (red), RNA (green), protein (blue), metabolite (orange),                                                            gray arrow). (9)
                                                                                                                                           Translocation                                  previously developed methods to inte-
                                                                                              Metabolite




                                                              Repair (18)                  Metabolic rxn                                   Processing II (2)
                                                                                                           DNA




                        RNA                                                                                                                                                               grate ODEs with Boolean, probabilistic,
 and other (black). Colored lines bet ween the variables andMetabolite
                                                              Supercoiling (5)                  submodels                                  Folding (6)



                                                                                                                                                                              Protein
                                                                                                                                           Modification (3)                               and constraint-based submodels (Covert
 indicate the cell variables predicted by each submodel. The number of
               Polypeptide                                    Replication (10)                                                             Complexation (0)                               et al., 2001, 2004, 2008; Chandrasekaran
                                                              Replication initiation (1)        Geometry                                   Ribosome assembly (6)
 genes associated with each submodel isTranscriptionalin parentheses. Finally,
                                                                indicated reg. (5)                                                         Term. org. assembly (8)
                                                                                                                                                                                          and Price, 2010), the current effort
              Protein mon.                                                                           Host
 simulations are terminated upon cell divi- sion when the septum
                                                              Transcription (8)                                                            Activation (0)                                 involved so many different cellular func-
                                                                                                                                                                                          tions and mathematical representations
                                                                                                                                           Decay (9)
                                                                                              Other




                   Complex                                    Processing (6)                        Mass                             RNA polymerization (1)
                                                                                                                                           FtsZ and protein degradation were a more general approach was
            Protein




                                                                                                                                                                                          that
                                                                                                           RNA




                                                              Modification (14)                  Stimulus                                  Metabolism (140)
                                                                                                                                     modeled as Poisson processes.
                    RNA pol                                                                                                                                                               needed. We began with the assumption
                                                                                                                                                                              Other




                                                              Aminoacylation (25)                                                          Cytokinesis (1)
                                                              Decay (2)
                                                                                                        No:
                                                                                                     Time                                 A key challenge of the project wasthat the submodels are approximately
                                                                                                                                           Host interaction (16)                            to
                  Ribosome              Send cell                                                     repeat                                                                  Karr, Covertindependent 150, 389-401 (2012)
                                                                                                                                                                                            et al. Cell on short timescales (less
                                                                                          Cell variables                                     Cell process submodels
                                                                                                                                     integrate the 28 submodels into a unified
Initialize                              variables             Translation (103)                                    Yes:
                                                                                                       Cell                                                                               than 1 s). Simulations are then performed
                   FtsZ ring                                  Processing I (2)                      divided? terminate               model. Although we and others hadrunning through a loop in which the
                                                                                                                                                                                          by

Contenu connexe

Similaire à Wyklad habilitacyjny biologia systemowa

Enzymyy.
Enzymyy.Enzymyy.
Enzymyy.ZS 1
 
Scalone dokumenty (15)
Scalone dokumenty (15)Scalone dokumenty (15)
Scalone dokumenty (15)gemix gemix
 
Wyklad 2
Wyklad 2Wyklad 2
Wyklad 2marwron
 
Wyklad 2
Wyklad 2Wyklad 2
Wyklad 2marwron
 
Wyklad 2
Wyklad 2Wyklad 2
Wyklad 2marwron
 
Wyklad 2
Wyklad 2Wyklad 2
Wyklad 2marwron
 
Wyklad 2
Wyklad 2Wyklad 2
Wyklad 2marwron
 
Dietetyk 321[11] z1.01_u
Dietetyk 321[11] z1.01_uDietetyk 321[11] z1.01_u
Dietetyk 321[11] z1.01_ugemix gemix
 
Udział w badaniach w celu walki z miaŝdŝycą
Udział w badaniach w celu walki z miaŝdŝycąUdział w badaniach w celu walki z miaŝdŝycą
Udział w badaniach w celu walki z miaŝdŝycąXplore Health
 
Tomasz Makarewicz - stypendium z wyboru
Tomasz Makarewicz - stypendium z wyboruTomasz Makarewicz - stypendium z wyboru
Tomasz Makarewicz - stypendium z wyborutomaszm
 
10. Analizowanie działania leków na organizm człowieka
10. Analizowanie działania leków na organizm człowieka 10. Analizowanie działania leków na organizm człowieka
10. Analizowanie działania leków na organizm człowieka Jakub Duda
 
Inżynieria genetyczna - Poszukiwanie miejsca docelowego dla leku na miażdżycę
Inżynieria genetyczna - Poszukiwanie miejsca docelowego dla leku na miażdżycęInżynieria genetyczna - Poszukiwanie miejsca docelowego dla leku na miażdżycę
Inżynieria genetyczna - Poszukiwanie miejsca docelowego dla leku na miażdżycęXplore Health
 
Tlenowy czy beztlenowy jaki jest metabolizm plemników
Tlenowy czy beztlenowy jaki jest metabolizm plemników Tlenowy czy beztlenowy jaki jest metabolizm plemników
Tlenowy czy beztlenowy jaki jest metabolizm plemników Paulina Paluch
 

Similaire à Wyklad habilitacyjny biologia systemowa (18)

Enzymyy.
Enzymyy.Enzymyy.
Enzymyy.
 
Scalone dokumenty (15)
Scalone dokumenty (15)Scalone dokumenty (15)
Scalone dokumenty (15)
 
Wyklad 2
Wyklad 2Wyklad 2
Wyklad 2
 
Wyklad 2
Wyklad 2Wyklad 2
Wyklad 2
 
Wyklad 2
Wyklad 2Wyklad 2
Wyklad 2
 
Wyklad 2
Wyklad 2Wyklad 2
Wyklad 2
 
Wyklad 2
Wyklad 2Wyklad 2
Wyklad 2
 
Dietetyk 321[11] z1.01_u
Dietetyk 321[11] z1.01_uDietetyk 321[11] z1.01_u
Dietetyk 321[11] z1.01_u
 
Udział w badaniach w celu walki z miaŝdŝycą
Udział w badaniach w celu walki z miaŝdŝycąUdział w badaniach w celu walki z miaŝdŝycą
Udział w badaniach w celu walki z miaŝdŝycą
 
Biologia
BiologiaBiologia
Biologia
 
MS
MSMS
MS
 
Tomasz Makarewicz - stypendium z wyboru
Tomasz Makarewicz - stypendium z wyboruTomasz Makarewicz - stypendium z wyboru
Tomasz Makarewicz - stypendium z wyboru
 
Komórka.ppsx
Komórka.ppsxKomórka.ppsx
Komórka.ppsx
 
10. Analizowanie działania leków na organizm człowieka
10. Analizowanie działania leków na organizm człowieka 10. Analizowanie działania leków na organizm człowieka
10. Analizowanie działania leków na organizm człowieka
 
Inżynieria genetyczna - Poszukiwanie miejsca docelowego dla leku na miażdżycę
Inżynieria genetyczna - Poszukiwanie miejsca docelowego dla leku na miażdżycęInżynieria genetyczna - Poszukiwanie miejsca docelowego dla leku na miażdżycę
Inżynieria genetyczna - Poszukiwanie miejsca docelowego dla leku na miażdżycę
 
Technik.weterynarii 3
Technik.weterynarii 3Technik.weterynarii 3
Technik.weterynarii 3
 
Tlenowy czy beztlenowy jaki jest metabolizm plemników
Tlenowy czy beztlenowy jaki jest metabolizm plemników Tlenowy czy beztlenowy jaki jest metabolizm plemników
Tlenowy czy beztlenowy jaki jest metabolizm plemników
 
Budowa komórki
Budowa komórkiBudowa komórki
Budowa komórki
 

Wyklad habilitacyjny biologia systemowa

  • 1. BIOLOGIA SYSTEMOWA I SYNTETYCZNA OD WIEDZY SZCZEGÓŁOWEJ DO MODELU WIELO-SKALOWEGO DARIUSZ PLEWCZYŃSKI D.PLEWCZYNSKI@ICM.EDU.PL CENTRUM MODELOWANIA MATEMATYCZNEGO I KOMPUTEROWEGO UNIWERSYTET WARSZAWSKI
  • 2. Celem jest zrozumienie biologii Jak? Przez analizę komponentów, modułów, elementów z których zbudowany jest żywy organizm Biologia Organizm Genom Geny Białka Informacja rośnie bardzo szybko!
  • 3. Jest to interdyscyplinarne podejście, które traktuje system jako zestaw oddziałujących elementów, stosowany często do biologi, cybernetyki i innych dziedzin wiedzy. Głównym celem jest badanie ogólnych zasad rządzących ALLGEMEINE SYSTEMTHEORIE funkcjonowaniem dowolnego systemu, tak żeby móc zastosować je w przypadku różnych typów układów złożonych. Początki: General Systems Theory (GST) zaproponowana w książce "General System theory: Foundations, Development, Applications" by Bertalanffy, 1968 “...there exist models, principles, and laws that apply to generalized systems or their subclasses, irrespective of their particular kind, the nature of their component elements, and the relationships or "forces" between them. It seems legitimate to ask for a theory, not of systems of a more or less special kind, but of universal principles applying to systems in general”. Bertalanffy, 1968
  • 4. CO ZNAJDZIEMY W KOMÓRCE? Neidhardt and Umbarger chapter 3 in Neidhardt F.C. Escherichia coli and Salmonella: Cellular and Molecular Biology. Vol 1. ASM Press 1996. table 1
  • 5. TROCHĘ STATYSTYKI: E. COLI Number of cell walls/cell 1 Number of membranes/cell 2 Number of chromosomes/cell 2.3 (at mid log phase) Number of genes 4606 Number of mRNA/cell 4000 Number of rRNA/cell 18,000 RNA polymerase molecules per cell Number of tRNA/cell 200,000 1500-11400 Number of all RNA/cell 222,000 Number of polysaccharides/cell 39,000 Number of proteins/mRNA ~540 proteins/ Number of murein molecules/cell 240,000-700,000 mRNA Number of lipopolysaccharide/cell 600,000 Number of lipids/cell 25,000,000 Number of all proteins in average cell of Number of all lipids/cell 25,000,000 E. coli B/r at 37° celsius in aerobic glucose Number of phosphatidylethanolamine 18,500,000 Number of phosphatidylglycerol 5,000,000 with a 40 minute mass doubling time 2.35e Number of cardiolipin 1,200,000 Number of phosphatidylserine 500,000 +6 Number of LPS (MW = 10kD) 600,000 Number of metabolites per cell ~3e+8 Average SA of lipid molecule 25 Ang2 Fraction of lipid bilayer=lipid 40% Copies/cell Fraction of lipid bilayer=protein 60% Number of outer membrane proteins 300,000 Number of water molecules per cell 2e+10 Number of porins (subset of OM) 60,000 Number of cells in human body (Human Number of lipoproteins (OM) 240,000 Number of inner membrane proteins 200,000 Homo sapiens) ~1e+13 Number of nuclear proteins 100,000 Number of cytoplasmic proteins 1,000,000 (excluding ribo proteins) Number of ribosomal proteins 900,000 Number of periplasmic proteins 80,000 Number of all proteins in cell 2,600,000 Number of external proteins (flag/pili) 1,000,000 Number of all proteins 3,600,000 http://redpoll.pharmacy.ualberta.ca/CCDB
  • 6. CZYM JEST BIOLOGIA SYSTEMÓW? Dziedzina interdyscyplinarna która bada złożone oddziaływania w systemach żywych. Nowa perspektywa: holizm zamiast redukcjonizmu Celem: studiowanie oddziaływań między biomolekułami, oraz tego jak oddziaływania te prowadzą do zjawisk emergentnych, takich jak funkcja i zachowanie systemu biologicznego.
  • 7. DENIS NOBLE Oxford Press
  • 8. DENIS NOBLE “Systems Biology is an idea in search of a definition. (...) It is an approach rather than a subject. Denis Noble's work is one of the clearest examples of the systems approach in practice since it reveals the nature of some of the forms of downward causation in multilevel analysis. The story will delight readers who like to see how scientific controversy is resolved, since many of the developments described in each chapter were highly controversial when they occurred.” Oxford Press
  • 9. CZYM JEST BIOLOGIA SYSTEMÓW? “Integrate data from multiple levels of the biological information hierarchy in an environmental and evolutionary context and pay particular attention to dynamic processes that vary in time and space” NIGMS, 2007
  • 10. INTEGRACJA DANYCH Biologia systemowa jest związana z możliwością zebrania i analizy złożonych danych masowych z wielu źródeł danych jednocześnie, przy użyciu narzędzi interdyscyplinarnych. Dodatkowo związana jest z identyfikacją i oceną każdego z typu biomolekuł, ich dynamiką i oddziaływaniami w komórce żywej. Genomics Transcriptomics Interactomics Epigenetics Interferomics Translatomics Metabolomics Glycomics Proteomics perturbation methods Biomics Lipidomics Phenomics Fluxomics high-throughput techniques wikipedia
  • 11. ZBLIŻAJĄC SIĘ DO PEŁNEGO OBRAZU “A quantitative data set of RNA, proteins, and metabolites provides an unprecedented starting point to understand, at a systems level, the effects of perturbations on a cell.” Sauer U. et al., Science, 2007
  • 12. AGENCI (AKTORZY) Metabolities Proteins Genes Sauer U. et al., Science, 2007
  • 13. ORAZ ICH ODDZIAŁYWANIA Do niektórych oddziaływań molekularnych istotnych dla funkcjonowania komórki: białko- DNA, białko-białko, białko-kompleksy, metaboliczne i funkcjonalne interakcje między genami. Wszystkie razem, oddziaływania te tworzą Interaktom, analogicznie do genomu, transktyptomu, proteomu oraz metabolomu. BioZoom nr. 2, 2007
  • 14. ZATEM: OD SUMY PUNKTÓW DO SIECI Reprezentacja sieciowa jednej z części ludzkiego systemu metabolicznego. Metabolity są pokazane jako żółte węzły, enzymy oznaczone są na czerwono/zielono w zależności od tego czy wzmacniają czy wyciszają odpowiednie geny. BioZoom nr. 2, 2007
  • 15. Zaburzenia genetyczne skutkują małymi zmianami koncentracji mRNA oraz białek. Poziom metabolitów jest stabilny, co pokazuje możliwość przekierowywania procesów w sieci metabolicznej. ANALIZA WIELSKO-SKALOWA E. coli aktywnie reguluje poziomy enzymów w celu podtrzymania stabilności stanu metabolicznego w odpowiedzi na zmiany szybkości wzrostu. Pałeczka okrężnicy wykorzystuje komplementarne strategie regulacyjne, dzięki którym jej sieć metaboliczna jest odporna na dowolny typ zaburzeń. Pomiar części składowych komórki jednocześnie w wielu skalach przetwarzania umożliwia wyciaganie ciekawych wniosków biologicznych. Wi e l o k r o t n e m a s o w e pomiar y reakcji komórek Escherichia coli na zaburzenia genetyczne i środowiskowe. Ishii et al., Science, 2007
  • 16. Piramida złożoności życia jest zbudowana z wielu komponentów molekularnych, takich jak geny, RNA, białka i metabolity. Te podstawowe elementy budujące organizują się w małe, powtarzalne połączenia, nazywane ścieżkami w metaboliźmie, czy też motywami w sieciach regulacji genetycznej. Następnie, ścieżki i motywy są łączone w funkcjonalne moduły, tj. grupy węzłów (np. białka i metabolity), PIRAMIDA ZŁOŻONOŚCI ŻYCIA które są odpowiedzialne za dyskretne funkcje biologiczne. Moduły te są połączone hierarchicznie i definiują wielko-skalową funkcjonalną organizację komórki żywej. W POSZUKIWANIU METAFORY DLA BIOLOGI SYSTEMÓW Oltvai and Barabási, 2002
  • 17. SYSTEMOWA ANALIZA UKŁADÓW ŻYWYCH Struktura systemu: obejmuje sieci oddziaływań między genami, ścieżki biochemiczne, oraz mechanizmy które wykorzystują takie sieci do zmiany fizycznych własności wewnątrz- i zewnątrz- komórkowych struktur. Dynamika systemu: opisuje jak system zachowuje się w czasie , może być zrozumiana przez analizę metabolizmu, wrażliwości na zaburzenia, analizy dynamiczne, przez wykorzystanie metod fizyki (przestrzeń stanów, bifurkacje), oraz przez identyfikację mechanizmów odpowiedziałnych za zaobserwowane zachowanie. Metody kontroli: systematycznie kontrolują stan komórki, tak żeby zminimalizować nieprawidłowości, typowo wykorzystywane w projektowaniu leków jako cele terapeutyczne. Metody projektowania: sposoby modyfikacji i budowy systemów biologicznych o zadanych cechach, w celu opracowania metodologii i zasad tworzenia syntetycznych procesów zamiast metody prób i błędów. Kitano, 2002
  • 18. JĘZYK JAKO METAFORA BIOLOGII SYSTEMOWEJ
  • 19. POZDRÓŻ OD POJEDYNCZYCH LITER DO CAŁYCH ZDAŃ A WIĘC OD SZCZEGÓŁU DO WIEDZY OGÓLNEJ!
  • 20. LITERY: AMINOKWASY C e c h y f i z y ko - c h e m i c z n e p o j e d y n c z y c h aminokwasów wpływają na własności całego białka.
  • 21. STRUKTURA DRUGORZĘDOWA Conf: >1A02_PANTR, Eukaryota, signal Pred: peptides: 1-24 Pred: CCCCCHHHHHHHHHHHHHCCCCCCCEEEEEEEEEEECCCC AA: MQVTAPRTVLLLLSAALALTETWAGSHSMKYFYTAVSRPG MQVTAPRTVLLLLSAALALTETWAGSHSMKYFYTA 10 20 30 40 VSRPGRGEPRFISVGYVDDTQFVWFDSDAASPREE Conf: PRAPWIEQEGPEYWDRETQISKTNAQTYRESLRNL Pred: RGYYNQSEAGSHIIQRMYGCDMGPDGRLLRGYEQY Pred: CCCCEEEEEEEECCEEEEEECCCCCCCCCCCCCCCCCCCC AYDGKDYIALNQDLSSWTAADTAAQITQRKWEA AA: RGEPRFISVGYVDDTQFVWFDSDAASPREEPRAPWIEQEG 50 60 70 80 ARWAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRADP PKTHVTHHPISDHEATLRCWALGFYPAEITLTWQR Conf: DGEDQTQDTELVETRPAGDRTFQKWAAVVVPSGEE Pred: Pred: CCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCCCCCCCCEEEE QRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEPSSQSTIPIVGIVA AA: PEYWDRETQISKTNAQTYRESLRNLRGYYNQSEAGSHIIQ GLAVLAVVVIGAVVAAVMCRRKSSGGKGGSYSQ 90 100 110 120 AASSDSAQGSDVSLTA Conf: Pred: Pred: EEECEEECCCCCEEEEEEEEEECCCCCEECCCCCCCCCCC AA: RMYGCDMGPDGRLLRGYEQYAYDGKDYIALNQDLSSWTAA 130 140 150 160 Conf: Pred: Pred: HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCCCCCHHHHHHHHHHHCCC Przewidywanie struktury drugorzędowej jest kluczowe w AA: DTAAQITQRKWEAARWAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGK 170 180 190 200 zrozumieniu repertuaru struktur białek, oraz pełnionych przez Conf: Pred: nich funkcji biologicznych. Pred: CCCCCCCCCCCEEECCCCCCCCEEEEEEECCCCCCCCEEE AA: ETLQRADPPKTHVTHHPISDHEATLRCWALGFYPAEITLT 210 220 230 240 Przewidywanie struktury drugorzędowej dla nowych białek przy Conf: użyciu ich sekwencji aminokwasowej ma fundamentalne Pred: Pred: EEECCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCEEEEEEEECCCCCCC znaczenie w bioinformatyce. AA: WQRDGEDQTQDTELVETRPAGDRTFQKWAAVVVPSGEEQR 250 260 270 280 Lokalna regularność strukturalna okazała się być bardzo owocnym paradygmatem opisu całego białka. wikipedia
  • 22. KRÓTKIE CIĄGI LITER: LINIOWE MOTYWY FUNKCJONALNE Białka nabywają pewnych cech molekularnych aby wykonywać procesy biologiczne w komórce: nieodwracalne modyfikacje (eg. proteolityczne rozdzielanie) odwracalne modyfikacje (eg. fosforylacja, metylacja, acetylacja,...) Fosforylacja: kluczowa dla regulacji procesów biologicznych, takich jak metabolizm, apoptoza, różnicowanie, podział Typowo modyfikowane są 3 aminokwasy w kinazach białkowych: seryna, treonina, tyrozyna Mechanizm rozpoznania substratu dla różnych kinaz może być podobny: podobne domeny katalityczne, 7-12 fragmenty białek w miejscu aktywnym kinazy stressgen.com, 2005
  • 23. #PP: posterior probability. The degree of confidence in each individual aligned res HMM. Columns are coloured according to the posterior probability 0% 100% means 0-5%, 1 means 5-15% and so on; 9 means 85-95% and a '*' mean You can bookmark this page and return to it later, but please use the URL that you can find in the "Search options" section below. Please note that old results may be removed after one week. posterior probability We found 4 Pfam-A matches to your search sequence (3 significant and 1 insignificant) but we did not find any Pfam-B matches. #SEQ: query sequence. A '-' indicate deletions in the query sequence with respect Show the search options and sequence that you submitted. BIAŁKA WIELODOMENOWE:according to the posterior probability HMM. Columns are coloured SŁOWA SĄ ZŁOŻONE Return to the search form to look for Pfam domains on a new sequence. Significant Pfam-A Matches 0% 100% Show or hide all alignments. Envelope Alignment HMM Predicted Entry Bit E- Show/hide Family Description Clan active You can bookmark this page and return to it later, but please use the URL that you can type Start End Start End From To score value alignment sites Class I >1A02_PANTR, Eukaryota, signal peptides: 1-24"Search options" section below. Please1 and 2 note that old203 25 203 1 may be removed after one w results 179 322.9 97 n/a Histocompatibility 2.9e- MHC_I Domain CL0343 25 antigen, domains alpha MQVTAPRTVLLLLSAALALTETWAGSHSMKYFYTA Immunoglobulin 2.3e- We found 4 Pfam-A matches to C1-set C1-set domain Domain CL0011 210 295 219 294 significant and 1 insignificant) VSRPGRGEPRFISVGYVDDTQFVWFDSDAASPREE your search sequence (3 7 82 72.0 3.6e- n/a MHC_I C- 20 PRAPWIEQEGPEYWDRETQISKTNAQTYRESLRNL MHC_I_C Family n/a 336 362 337 362 2 27 45.2 n/a not find any Pfam-B matches. Insignificant Pfam-A Matches RGYYNQSEAGSHIIQRMYGCDMGPDGRLLRGYEQY terminus 12 Show or hide all alignments. AYDGKDYIALNQDLSSWTAADTAAQITQRKWEA Envelope Alignment HMM Predicted ARWAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRADP Entry Bit E- Show/hide Family Description Clan active type Start End Start End From To score value alignment sites PKTHVTHHPISDHEATLRCWALGFYPAEITLTWQR Neogenin C- Neogenin_C Family n/a 286 359 300 356 19 70 11.9 0.066 n/a DGEDQTQDTELVETRPAGDRTFQKWAAVVVPSGEE QRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEPSSQSTIPIVGIVA options and sequenceComments or questions on the site? Send a mail to pfam-help@sanger.ac.uk Show the search that you submitted. terminus The Wellcome Trust GLAVLAVVVIGAVVAAVMCRRKSSGGKGGSYSQ Return to the search form to look for Pfam domains on a new sequence. AASSDSAQGSDVSLTA Anotacja biologiczna foldów białkowych dla sekwencjonowanych genomów http://pfam.sanger.ac.uk/search/sequence Page 1 of 1 Significant Pfam-A Matches jest celem quasi-automatycznych wielko-skalowych metod in silico przewidywania struktury. Show or hide all alignments. Envelope Alignment Jednak metody te w większości wypadków umożliwiają przewidywanie HMM Entry Bit Family struktury trójwymiarowej dla białek jednodomenowych. Description Clan type Start End Start End From To score Metody te nie potrafią analizować bardziej złożonych struktur białkowych, Class I dlatego białka (np. ludzkie) powinny być najpierw podzielone na pojedyczne Histocompatibility domeny. Każda z tych domen jest następnie poddawana analizie MHC_I Domain CL0343 25 203 25 203 1 179 322.9 antigen, domains podobieństwa sekwencyjnego, jak również przewidywaniu struktury trójwymiarowej. 2 alpha 1 and Immunoglobulin C1-set Dopiero później możliwa jest analiza strukturalna całości biomolekuły i 82 Domain CL0011 210 295 219 294 7 72.0 C1-set domain przyporządkowanie jej funkcji biologicznej. MHC_I C- MHC_I_C Family n/a 336 362 337 362 2 27 45.2 terminus
  • 24. A ZATEM PROBLEM Z KONTEKSTEM SŁÓW: STRUKTURA TRÓJWYMIAROWA Struktura trójwymiarowa białek jest bardzo konserwowana w trakcie ewolucji. Analiza podobieństwa struktur pozwala na znalezienie około dwa razy więcej odległych podobieństw niż w przy padku wykorzystania wyłącznie informacji sekwencyjnej. Dalekie podobieństwo pozwala łączyć białka bardzo zróżnicowane sekwencyjnie. Dlatego też uliniowienie strukturalne pozwoliło na lepsze zrozumienie relacji ewolucyjnych między białkami. Dzięki wykorzystaniu str ukturalnej klasyfikacji białek, pojęciu rodzin białkowych, możemy lepiej zrozumieć funkcję biologiczną foldów, całych białek.
  • 25. ZNACZENIE SŁÓW: OD SEKWENCJI/STRUKTURY DO FUNKCJI BIOLOGICZNEJ Sequence Structure Function >1PKN:A|PDBID|CHAIN|SEQUENCE SKSHSEAGSAFIQTQQLHAAMADTFLE HMCRLDIDSAPITARNTGIICTIGPASRS VETLKEMIKSGMNVARMNFSHGTH EYHAETIKNVRTATESFASDPILYRPVAV ALDTKGPEIRTGLIKGSGTAEVELKKG ATLKITLDNAYMAACDENILWLDY RABBIT MUSCLE KNICKVVEVGSKVYVDDGLISLQVKQ KGPDFLVTEVENGGFLGSKKGVNLPG PYRUVATE KINASE AAVDLPAVSEKDIQDLKFGVDEDVDM VFASFIRKAADVHEVRKILGEKGKNIKI ISKIENHEGVRRFDEILEASDGIMVARG DLGIEIPAEKVFLAQKMIIGRCNRAG KPVICATQMLESMIKKPRPTRAEGSDV ANAVLDGADCIMLSGETAKGDYPLEA VRMQHLIAREAEAAMFHRKLFEELAR SSSHSTDLMEAMAMGSVEASYKCLAA ALIVLTESGRSAHQVARYRPRAPIIAVT RNHQTARQAHLYRGIFPVVCKDPVQE AWAEDVDLRVNLAMNVGKAAGFFKK GDVVIVLTGWRPGSGFTNTMRVVPVP
  • 26. CAŁE ZDANIA? KOMPLEKSY Rozwój technik przewidywania struktury trójwymiarowej z sekwencji aminokwasowej białek. Użycie informacji strukturalnej do przewidywania: Funkcji biochemicznej Partnerów oddziaływania Ścieżek
  • 27. OD POJEDYNCZYCH ZDAŃ DO CAŁEGO TEKSTU: BIOLOGIA SYSTEMOWA I SYNTETYCZNA
  • 28. CENTRALNY DOGMAT BIOLOGII MOLEKULARNEJ EGF pathway, 2008
  • 29. CENTRALNY DOGMAT BIOLOGII MOLEKULARNEJ EGF pathway, 2008
  • 30. ZDANIA BUDUJĄ CAŁY INTERAKTOM Ścieżki Ścieżki Sygnałowe Metaboliczne Oddziaływania molekularne między białkami i małymi cząsteczkami chemicznymi pełnią kluczową rolę w wielu procesach biologicznych.
  • 31. INTERAKTOM STATYCZNY Wyzwanie zbudowania kompletnego zestawu oddziaływań obecnych w żywej komórce Interakcje między białkami t worzą tylko jedną część interaktomu, druga związana jest z oddziaływaniami z innymi biopolimerami (DNA/RNA), dużymi cząsteczkami tłuszczów, oraz małymi metabolitami - dopiero razem t worzą pełny, funkcjonalny model. INTERAKTOM DYNAMICZNY Drugim wyzwaniem jest charakteryzacja efektów dynamicznych dla interaktomu Interaktom jest statyczną, dwu-wymiarową reprezentacją ponieważ oddziaływania nigdy nie dzieją się równocześnie w tym samym miejscu i w tym samym momencie. Przestrzenne i czasowe dane doświadczalne są więc niezbędne to zrozumienia GDZIE i KIEDY oddziaływania się realizują w żywej komórce. Lars Jensen and Peer Bork; Science 322, 56-57 (2008)
  • 32. BIOLOGIA SYSTEMOWA W PRAKTYCE 1. Zdefiniuj wszystkie elementy budujące system. 2 . S y s te m a t y c z n i e z a b u r z a j k a ż d y z elementów i obserwuj reakcję systemu. 3 . S t a r a j s i ę p o g o d z i ć o b s e r wo w a n e doświadczalnie zjawiska z tymi przewidywanymi przez Twój model. 4. Zaprojektuj i przeprowadź nowe typy doświadczeń analizy zaburzeń w celu odróżnienia wielu wykluczających się modeli i hipotez. Ideker et al., 2001
  • 34. JEZYK JAKO NOŚNIK INFORMACJI
  • 35. CENTRALNOŚĆ STEROWANIA? “Systems biology is about putting together rather than taking apart, integration rather than reduction. It starts witch what we have learned from the reductionist approach; and then it goes further” Wymagana jest inna droga myślenia o integracji, podobnie rygorystyczna jak podejście redukcjonistyczne, ale inna. Oznacza to zmianę podejścia, filozofi opisu systemu biologicznego. Noble D., 2006
  • 36. WSZYSTKO TO JEST O NASZYCH BIO-AGENTACH KTÓRE NIE SĄ STEROWANE CENTRALNIE “There are no privileged components telling the rest what to do” Ni e i s t n i e j e p r o g r a m , k t ó r y k i e r u j e systemem biologicznym, zarówno jego rozwojem jak i funkcjonowaniem. Genom, nie jest programem, ale raczej pasywną bazą danych, jednym z wielu czynników określających rozwój i dynamikę żywego organizmu. Dopiero oddziaływania wielu czynników opisują zachowanie całości. Noble D., 2006
  • 37. STRATEGIE ROZWOJU Genomy funkcjonują raczej jak strategie, które ukierunkowują działanie agentów biologicznych (biomolekuł) w miarę jak system się rozwija. Takie strategie, lub programy mogą również wchodzić w interakcje z otoczeniem, środowiskiem zewnętrznym (np. z agentami innych komórek) na każdym etapie rozwoju. Werner, E., 2007
  • 38. ROZPROSZONE PRZETWARZANIE DANYCH Ko n c e p c j a v o n Ne u m a n n a s a m o - reprodukujących się automatów, które posiadają możliwość samo-konstrukcji własnej kopii, przy użyciu zestawu instrukcji (które także są kopiowane do potomka). Inaczej jest w komórkach żywych, gdzie genomy zachowują się raczej jak rozproszeni agenci przetwarzający impulsy informacyjne, nie zaś samo-reprodukujące się automaty implementujące architekturę von Neumanna. Werner, E., 2007
  • 39. BIOLOGIA JAKO NAUKA O PRZETWARZANIU INFORMACJI W UKŁADACH ŻYWYCH Systemy biologiczne są zbudowane z dwóch ty pów informacji: genów kodujących biomolekuły, które wykonują procesy biologiczne, oraz sieci regulacyjne, które określają jak i które geny są aktywne. Ideker at al., 2001
  • 40. Informacja biologiczna jest hierarchiczna: DNA → mRNA → protein → protein interactions → informational pathways → informational networks → cells → tissues or networks of cel ls → an organism → populations → ecologies
  • 41. Informacja biologiczna jest hierarchiczna: DNA → mRNA → protein → protein interactions → informational pathways → informational networks → cells → tissues or networks of cel ls → an organism → populations → ecologies ... i zmienia się w czasie. DNA → mRNA → protein → protein interactions → informational pathways → informational networks → cells → tissues or networks of cel ls → an organism → populations → ecologies
  • 42. INFORMACJA BIOLOGICZNA Informacja w biologii ma kilka ważnych cech: ■ Oper uje na wielu hierarchicznych poziomach organizacji. ■ Jest przetwarzana w złożonych sieciach. ■ Sieci informacyjne są stabilne, odporne na zaburzenia, wiele pojedynczych zaburzeń nie wpływa na nie znacząco. ■ W tych sieciach są wyróżnione węzły, których zaburzenie ma duży wpływ na całość organizmu, właśnie te węzły stanowią najciekawsze cele do zrozumienia i kontroli całego systemu. Ideker at al., 2001
  • 43. INFORMACJA ANALOGOWA Komórka zawiera informację analogową, podczas gdy genom zawiera informację dyskretną. Ponieważ analogowa informacja jest ciągła, ż y w a ko m ó r k a z a w i e r a p o te n c j a l n i e nieskończenie wiele informacji, znacznie więcej niż skończona ilość informacji dyskretnej zapisane w genomie. Jednak należy rozważyć ważność, istotność takiej informacji! Noble D., 2006
  • 44. BIOLOGIA SYSTEMOWA BIOLOGIA SYNTETYCZNA
  • 46. BIOLOGIA SYNTETYCZNA Nowa dziedzina łącząca badania biologiczne oraz nauki inżynieryjne. Łączy ona wiele różnych podejść, metodologii oraz dyscy plin naukowych. C e l e m j e s t p r o j e k to w a n i e i tworzenie nowych biologicznych funkcji i systemów nie istniejących w naturze.
  • 47. ZASADA: SZYBKO, TANIO I MNIEJ-WIĘCEJ KONTROLOWALNIE Arkin & Fletcher, 2006
  • 48. ZASADA: SZYBKO, TANIO I MNIEJ-WIĘCEJ KONTROLOWALNIE Zasady inżynieri: hierarchia abstrakcja projekt Cel: kontrola organizmu żywego Potrzebne: modularność standarty skalowanie Arkin & Fletcher, 2006
  • 50. REDUKCJONIZM System może być zrozumiany tylko przez jego redukcję do najmniejszych elementów. Najmniejsze elementy zachowują się indywidualnie w sposób zgodny z przewidywaniami.
  • 51. OSTRZEŻENIE ale - samo wyliczenie tych elementów i ich własności nie wystarcza do opisania procesu ich współpracy i komunikacji niezbędnych do budowy oraz funkcjonowania całej komórki.
  • 52. WŁASNOŚCI EMERGENTNE Podejście redukcjonistyczne z sukcesem pozwoliło na identyfikację większości elementów składowych i ich oddziaływań, jednak nie ofer uje ono przekonującej koncepcji metodologicznej lub metody umożliwiającej pokazanie w jaki sposób pojawiają się własności emergentne całego systemu. Sauer U. et al., Science, 2007
  • 53. INTEGRACJA Aby zrozumieć jak i dlaczego komórki funkcjonują w ten a nie inny sposób, potrzebujemy dokładnych danych o koncentracjach biomolekuł, tak żeby można było odpisać ich wzajemne oddziaływania. Pluralizm przyczyny i skutku w sieciach biologicznych jest lepiej opisywany przez obser wacje ilościowe i równoczesne, wielu czynników odpowiadających za funkcjonowanie komórki, jak również ich rygorystyczna integracja z modelami matematycznymi. Sauer U. et al., Science, 2007
  • 54. MODELOWANIE/SYMULACJE Niezbędne jest ponowne połączenie części w całość, oraz budowa poszczególnych modułów oprogramowania symulacyjnego, które same będą się zachowywały jak dynamiczne częsci organizmu żywego.
  • 55. 10 ZASAD BIOLOGII SYSTEMOWEJ Noble D., 2006
  • 56. 10 ZASAD BIOLOGII SYSTEMOWEJ Funkcja biologiczna jest wielo-skalowa; Przekazywanie informacji nie zachodzi tylko w jednym kierunku; DNA nie jest wyłącznym przekaźnikiem dziedziczenia; Teoria biologicznej względności: nie ma wyróżnionego poziomu kauzalnego; Ontologia genów nie powiedzie się bez opisu wysoko-poziomowego (integrującego); Nie ma programu genetycznego; Nie ma programów na innych poziomach; Nie ma programów w mózgu; Istota nie jest obiektem; Jest wiele innych zasad, które zostaną odkryte. Nie istnieje ostateczna “teoria biologii”Noble D., 2006
  • 58. CZY ZOSTAŁO JESZCZE TROCHE CZASU?
  • 59. JEŚLI TAK: CZY BIOLOG MOŻE NAPRAWIĆ RADIO? Testowanie podejścia biologii systemowej w przypadku kiedy znamy rozwiązanie Lazebnik, Cancer Cell, 2002
  • 60. ŚCIEŻKA SYGNAŁOWA Oba przekształcają sygnał z jednej formy do drugiej, Oba mają porównywalną ilość elementów/węzłów. Molecular ce! biology Lodish H. et al.
  • 62. CO ODRÓŻNIA TE DWA SWIATY? formalny język ilościowy jest niezbędny analiza perturbacji i stanów stacjonarnych Lazebnik, Cancer Cell, 2002
  • 63. Niels Bohr Predicting is very difficult especially about the future…
  • 64. Przykład pierwszy: T. MARITIMA • Analiza strukturalna pełnej sieci metabolicznej • 478 białek (358 modeli 3D) • 503 metabolitów • 182 foldów • 562 wewnatrz-komórkowych & 83 zewnątrz-komórkowych reakcji • lepsze zrozumienie ewolucji i mechanizmów działania ścieżek metabolicznych • zastosowania w biotech LBiBS Godzik, Ginalski et al. Science 325, 1544-1549 (2009)
  • 65. Przykład drugi: M.GENITALIUMA External environment RNA modification Figure 1. M. genitalium Whole-Cell Model Integrates 28 Submodels of Diverse Cellular Processes RNA Ribosome Terminal organelle decay assembly (A) Diagram schematically depicts the 28 sub- Metabolism assembly A Figure 1. M. genitalium Whole-Cell Model as colored words—grouped by category tRNA Protein models • Modeł pełnej komórki z aminoacylation translocation External RNA processing Integrates 28 Protein Submodels of Diverse Host Cellularmetabolic (orange), RNA (green), protein as environment RNA processing interaction (blue), and DNA (red)—in the context of a single modification Processes (A) Diagram schematically depicts uwzględnieniem jej Host epithelium M. genitalium cell with its characteristic flask- RNA Ribosome Terminal organelle Transcription decay assembly the 28 sub- shape. Submodels are connected through like Metabolism assembly Translation tRNA aminoacylation Protein DNA translocation supercoiling Transcriptional Macromolecular regulation complexation Host Protein modification charakterystycznego as and the chromosome, which are depicted kształtu common metabolites, RNA, protein, models as colored words—grouped by category as metabolic (orange), RNA (green), protein orange, RNA processing Protein Protein Protein green, blue, and red arrows, respectively. processing interaction activation folding (blue), and DNA (red)—in the context of a single (B) The model integrates cellular function sub- DNA DNA Host epithelium • Zróżnicowane procesy repair M. genitalium cell with its characteristic flask- through 16 cell variables. First, simulations models damage Transcription like shape. Submodels areMetabolites Protein decay are randomly initialized to the beginning of the cell connected through DNA Transcriptional Macromolecular regulation complexation Protein Translation RNA Protein komórkowe: metaboliczne common metabolites, RNA, protein, and cycle (left gray arrow). Next, for each 1 s time step the (dark black arrows), the submodels retrieve the supercoiling modification chromosome, which are depicted as orange, values of the cellular variables, calculate Protein activation Protein folding Chromosome condensation DNA green, blue, and red arrows, respectively. Replication (pomarańczowy), RNA current their contributions to the temporal evolution of the DNA repair DNA DNA replication initiation model integrates cellular function sub- (B) The FtsZ models through 16 cell variables. First, simulations (zielony), białkowe (niebieski), cell variables, and update the values of the cellular variables. This is repeated thousands of times damage polymerization Protein decay Metabolites Chromosome segregation Cytokinesis cell oraz DNA (czerwony) during the course of each simulation. For clarity, are randomly initialized to the beginning of the cell functions and variables are grouped into five RNA cycle (left gray arrow). Next, for each 1 s time stepphysiologic categories: DNA (red), RNA (green), Protein (dark black arrows), the submodels retrieve protein (blue), metabolite (orange), and other the Chromosome condensation DNA • Integracja 28 podmodeli current values of the cellular variables, calculate Colored lines between the variables and (black). submodels indicate the cell variables predicted by B Update time & contributions to the temporal evolution of each submodel. The number of genes associated their the Replication cell variables DNA initiation cell variables, and update the values of the cellular each submodel is indicated in parentheses. with replication Chromosome variables. This(3) repeated thousands of times simulations are terminated upon cell divi- Condensation RNA DNA FtsZ polymerization Transcript Segregation (7) during the (0) is Damage course of each simulation. For clarity, • Podmodele są połączone Finally, sion when the septum diameter equals zero (right The model integrates cellular function Chromosome Cytokinesis sub- models through 16 cell cellRepair (18) and variables are grouped into five functions przez wspólne metabolity, gray arrow). DNA segregation RNA variables. First, simulations are randomly initialized to the beginning Supercoiling (5) physiologic categories: DNA (red), RNA (green), of the cell cycle (left gray arrow). Next, for each 1 s time Polypeptide step (dark Replication (10) protein (blue), metabolite (orange), and other Replication initiation (1) RNA, białka, oraz chromosom, black arrows), the submodels retrieve the current values of the cellular Protein mon. Transcriptional reg. (5) (black). Colored lines between the variables and Transcription (8) co jest pokazane w submodels indicate the cell variables predicted by and protein degradation were variables, calculate their contributions to the temporal evolution of Complex Processing (6) RNA odpowiadających im kolorach Protein B Update time & RNA each submodel. The number of genes associated Modification (14) the cell variables, and updatecell variables of the cellular variables. This is the values RNA pol Aminoacylation (25) modeled as Poisson processes. with each submodel is indicated in parentheses. key challenge of the project was to No: A repeated Chromosome of times during the course of (3) simulation. ForSend cell Finally, simulations are terminated upon cell divi- thousands Condensation each Decay (2) RNA DNA repeat Ribosome integrate the 28 submodels into a unified Initialize variables Translation (103) clarity, cell Transcript and variables are grouped (7) five physiologic functions Segregation into FtsZ ring sion when the(2) Cell Yes: Processing I septum diameter equals zero (right divided? terminate model. Although we and others had Damage (0) categories: DNA (red), RNA (green), protein (blue), metabolite (orange), gray arrow). (9) Translocation previously developed methods to inte- Metabolite Repair (18) Metabolic rxn Processing II (2) DNA RNA grate ODEs with Boolean, probabilistic, and other (black). Colored lines bet ween the variables andMetabolite Supercoiling (5) submodels Folding (6) Protein Modification (3) and constraint-based submodels (Covert indicate the cell variables predicted by each submodel. The number of Polypeptide Replication (10) Complexation (0) et al., 2001, 2004, 2008; Chandrasekaran Replication initiation (1) Geometry Ribosome assembly (6) genes associated with each submodel isTranscriptionalin parentheses. Finally, indicated reg. (5) Term. org. assembly (8) and Price, 2010), the current effort Protein mon. Host simulations are terminated upon cell divi- sion when the septum Transcription (8) Activation (0) involved so many different cellular func- tions and mathematical representations Decay (9) Other Complex Processing (6) Mass RNA polymerization (1) FtsZ and protein degradation were a more general approach was Protein that RNA Modification (14) Stimulus Metabolism (140) modeled as Poisson processes. RNA pol needed. We began with the assumption Other Aminoacylation (25) Cytokinesis (1) Decay (2) No: Time A key challenge of the project wasthat the submodels are approximately Host interaction (16) to Ribosome Send cell repeat Karr, Covertindependent 150, 389-401 (2012) et al. Cell on short timescales (less Cell variables Cell process submodels integrate the 28 submodels into a unified Initialize variables Translation (103) Yes: Cell than 1 s). Simulations are then performed FtsZ ring Processing I (2) divided? terminate model. Although we and others hadrunning through a loop in which the by

Notes de l'éditeur

  1. \n
  2. \n
  3. \n
  4. \n
  5. \n
  6. \n
  7. \n
  8. \n
  9. \n
  10. \n
  11. \n
  12. \n
  13. \n
  14. \n
  15. \n
  16. \n
  17. \n
  18. \n
  19. \n
  20. \n
  21. \n
  22. \n
  23. \n
  24. \n
  25. \n
  26. \n
  27. \n
  28. \n
  29. \n
  30. \n
  31. \n
  32. \n
  33. \n
  34. \n
  35. \n
  36. \n
  37. \n
  38. \n
  39. \n
  40. \n
  41. \n
  42. \n
  43. \n
  44. \n
  45. \n
  46. \n
  47. \n
  48. \n
  49. \n
  50. \n
  51. \n
  52. \n
  53. \n
  54. \n
  55. \n
  56. \n
  57. \n
  58. What is the goal of the DARPA SyNAPSE project?\nThe goal of the DARPA SyNAPSE program is to create new electronics hardware and architecture that can understand, adapt and respond to an informative environment in ways that extend traditional computation to include fundamentally different capabilities found in biological brains. \nWho is on your SyNAPSE team?\nStanford University: Brian A. Wandell, H.-S. Philip Wong\nCornell University: Rajit Manohar\nColumbia University Medical Center: Stefano Fusi\nUniversity of Wisconsin-Madison: Giulio Tononi\nUniversity of California-Merced: Christopher Kello\nIBM Research: Rajagopal Ananthanarayanan, Leland Chang, Daniel Friedman, Christoph Hagleitner, Bulent Kurdi, Chung Lam, Paul Maglio, Stuart Parkin, Bipin Rajendran, Raghavendra Singh \n
  59. \n
  60. \n